Nörodejenerasyonda Metabolik Bozukluğun Yeniden Değerlendirilmesi: Mitokondriyal Fonksiyona ve Kalsiyum Sinyallemesine Odaklanmak Bölüm 5

Oksidatif stres

NDD'lerdeki bozulmuş metabolizma, RNS ve ROS üretimiyle bağlantılıdır. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, yanlış katlanmış proteinler ve inflamasyon dahil olmak üzere NDD'lerin birçok özelliği, yüksek RNS/ROS üretiminin bilinen sonuçlarıdır [274].

Metabolizma insan vücudunda birçok yaşam fonksiyonunun dengesini kontrol eden kimyasal bir süreçtir. Metabolizmanın bozulması kişinin sağlığını ve fiziksel işlevini etkileyebilir. Ancak konu hafızaya gelince, bozulmuş metabolizma yalnızca ciddi vakalarda ona zarar verebilir.

Çoğu durumda, bozulmuş metabolizmanın hafıza üzerindeki etkisi açık değildir. Bu ilişkiyi ancak metabolizmada önemli bir değişiklik olduğunda görebiliriz. Örneğin, metabolik bozukluklar sıklıkla nöron hasarına neden olur ve bu da kişinin hafızasını ve bilişsel yeteneğini etkileyebilir.

Ancak bu konuyu olumsuz düşünmek istemiyoruz. Bozulmuş metabolizma ve hafızayla karşılaştırıldığında, metabolizmayı ve hafızayı nasıl geliştirebileceğimiz hakkında daha fazla düşünmeliyiz. İşte bazı etkili öneriler:

Öncelikle beslenmenizde daha fazla sebze, meyve ve tahıl tüketmek gibi sağlıklı besinler seçmeye dikkat edin. Bu, vücudun daha fazla besin emmesine ve metabolizmanın normal işleyişini desteklemesine yardımcı olabilir.

İkincisi, yeterince uyuyun. Uyku eksikliği metabolizmayı etkileyebilir ve ayrıca hafızayı ve bilişsel yeteneği azaltabilir.

Üçüncüsü, uygun egzersiz yapın. Orta düzeyde egzersiz, metabolik hızı artırabilir, kardiyopulmoner sağlığı geliştirebilir ve ayrıca fiziksel ve beyin fonksiyonlarını iyileştirebilir.

Son olarak hafıza plastik bir yetenektir. Sürekli öğrenme ve eğitim yoluyla hafızamızı ve bilişsel yeteneğimizi geliştirebiliriz. Bozulmuş metabolizma bize zarar verse de, onu doğru şekilde iyileştirdiğimiz sürece yine de sağlıklı, mutlu ve tatmin edici bir hayat yaşayabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca Cistanche kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmek için hemen tıklayın

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, anormal ROS sinyali ve nörodejenerasyon arasındaki ilişki başka bir yerde incelenmiştir [275]. NDD'lerde artan RNS üretiminin, nöronal nitrik oksit sentezi tarafından nitrik oksit (NO) üretimini artıran yüksek ICa2+ konsantrasyonunun bir sonucu olarak meydana geldiği düşünülmektedir. (nNOS) ve endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS).

Aşırı NO, biyoenerjetik uzlaşmayı şiddetlendirebilen ve nörodejenerasyonu hızlandırabilen mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu teşvik eder [276].

Bu, Parkin ve Drp1 gibi mitokondriyal homeostazis için önemli olan proteinlerin yanı sıra uygun protein katlanmasını sağlamaya yardımcı olan Protein disülfit izomeraz (PDI) gibi proteinler üzerindeki sistein kalıntılarının geri dönüşümlü S-nitrosilasyonu yoluyla gerçekleşebilir ([276]'da gözden geçirilmiştir).

Nitrik oksit ayrıca, tirozin nitrasyonu yoluyla tirozin kalıntılarını geri döndürülemez şekilde değiştiren peroksinitriti oluşturmak için süperoksit ile reaksiyona girebilir [277]. Nitrik oksit, metabolizmada yer alan çok sayıda proteini inhibe ederek, yüksek ICa2+ seviyeleri ile NDD'lerdeki değişen metabolizma arasında mekanik bir bağlantı sağlar.

NO, GAPDH gibi bu yollardaki anahtar enzimlerin inhibitör S-nitrosilasyonu yoluyla glikolizi ve yağ asidi oksidasyonunu azaltır [274, 276]. Bu tür etkiler, TCA döngüsüne karbon girişini sınırlandırarak metabolizmayı engelleyecektir.

Ayrıca, TCA döngüsü enzimleri sitrat sentaz, akonitaz, izositrat dehidrojenaz, alfa-ketoglutarat dehidrojenaz, süksinil-CoA sentetaz, süksinat dehidrojenaz ve malat dehidrojenazın S-nitrosilasyonu gözlemlenmiştir [278, 279] ve sıklıkla inhibitördür[280, 281] .

Özellikle izositrat dehidrojenaz, TCA döngüsü içinde arat sınırlayıcı adımdır [282] ve bu enzimin inhibitör S-nitrosilasyonu, TCA döngüsü akışını ve genel mitokondriyal metabolizmayı sınırlayabilir. TCA döngüsünün aşağısında, S-nitrosilasyon ETC kompleksleri I [283–285], IV [286] ve V'yi (ATP sentaz)[287] inhibe edebilir. Tirozin nitrasyonu aynı zamanda tüm ETC komplekslerini de inhibe eder[288, 289].

Bu nedenle, NDD'lerde aşırı RNS üretimi, birden fazla hedef ve yola doğrudan etki ederek mitokondriyal metabolizmayı bozabilir. NDD'lerin ilerlemesinde mitokondriyal RNS stresinin spesifik rolüne ilişkin henüz belirlenecek çok şey vardır.

Bazı yeni çalışmalar artan NO üretimi ile değişen mitokondriyal aktivite arasındaki bağlantıyı desteklemektedir. Ailesel Parkinson hastalığına neden olan -sinükleindeki A53T mutasyonunu eksprese eden indüklenmiş pluripotent kök hücreler, bozulmuş PGC1 ekspresyonuna yol açan MEF2C transkripsiyon faktörünün anormal S-nitrosilasyonuna atfedilen azalmış mitokondriyal solunum sergiler[290].

Anormal MEF2 S-nitrosilasyonunun benzer bir etkisi AD'deki nörodejenerasyonla ilişkilidir [291]. Mitokondriyal solunum aktivitesinin başlangıçtaki herhangi bir bozulması, aşırı ROS ve RNS üretimini tetikleyebilir, bu da mitokondriyal metabolizmayı bozmak için geri beslenen daha fazla oksidatif veya nitrosatif strese [112, 292, 293] yol açabilir.

Bu düşünceye uygun olarak, ETC tarafından artan ROS üretimi gerçekten de nörodejenerasyonda gözlenmektedir [274, 294]. NDD'lerde artan ROS üretimi, artan mCa2+ konsantrasyonunun dolaylı bir sonucu olabilirken, hücresel NO üretiminin arttığını tahmin etmek caziptir. ETC fonksiyon bozukluğunu başlatarak da bu etkiye katkıda bulunabilir.

Son olarak, bazı NDD'lerde nitrik oksidin nöro-koruyucu rolünü destekleyen verilerin de mevcut olduğunu belirtmekte fayda var.

Calabrese ve arkadaşları tarafından incelendiği üzere, normal fizyoloji bağlamında NO, hayatta kalma yanlısı Akt ve siklik-AMP-duyarlı element bağlayıcı protein (CREB) sinyal yollarının uyarılması, NMDA reseptörünün S-nitrosilasyonu dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla nöroprotektif etkiler gösterebilir. hücresel Ca2+ alımını ve eksitotoksisiteyi sınırlamak, kaspazların S-nitrosilasyonunu inhibe etmek ve hücresel antioksidan üretimini uyarmak için hem oksijenaz 1'in yukarı regülasyonunu sağlamak için kullanılır [295].

Transkripsiyonel düzenleme

Çeşitli gözlemler, transkripsiyonel programlardaki değişikliklerin NDH'lerde değişen metabolizmaya katkıda bulunduğunu göstermektedir. ETC bileşenleri gibi temel enerji ve metabolizma genlerinin ekspresyonu, otopsi yapılmış AD'li beyinlerde hem mRNA hem de protein seviyelerinde azalır [262].

Ayrıca, mitokondriyal biyogenezde merkezi bir role sahip bir transkripsiyon ortak aktifleştiricisi olan PGC-1'nin transkripsiyonel baskılanması, HD fare modellerinde gözlenir [270]. Bu örnekler, NDD'lerde ortak olan, mitokondriyal ve oksidatif metabolizmada yer alan genlerin transkripsiyonunun azalmasına ilişkin genel bir olguyu göstermektedir [296].

Sorumlu mekanizmaları belirlemek için daha çok çalışma var, ancak bazı kanıtlar NDD'lerde transkripsiyonun restorasyonunun faydalı olduğu fikrini destekliyor. Spesifik olarak, CREB, NF-κB ve NRF2 dahil olmak üzere transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu, bu hastalıkların koruyucu inmurin modelleridir ([174, 297]'de gözden geçirilmiştir).

Egzersiz ve aerobik aktivitenin bu nöroprotektif transkripsiyon faktörlerinden bazılarını aktive edebildiğini belirtmek ilginçtir [174]. Bu nedenle ilginç bir soru, bazı NDD'lerdeki bozulmuş hareket ve azalan fiziksel aktivitenin yararlı transkripsiyonel programların aktivasyonunu azaltıp azaltmadığı ve dolayısıyla daha fazla transkripsiyonel ve metabolik kusurlara yol açıp açmadığıdır.

NDD'lerde metabolik gen transkripsiyonunun nasıl bozulabileceğine dair bir örnek, Peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör (PPAR)-ko-aktivatör 1'in (PGC-1) bozulmasıdır.

Başka bir yerde incelendiği gibi [298], PGC-1, metabolik stres zamanlarında AMPK tarafından aktive edilir ve transkripsiyon faktörü NRF-1 ile uyum içinde, mitokondriyal biyogenezde yer alan nükleer genlerin ekspresyonunu arttırır [299, 300] .

PGC-1 aynı zamanda mitofajik genleri de yukarı regüle eder [301, 302] ve dolayısıyla mitokondriyal kalite kontrolü, dönüşüm ve net mitokondriyal içeriği etkileyebilir. NDD'ler genel olarak PGC-1'nin azalmış ekspresyonuyla ilişkilidir ve bu muhtemelen bu hastalıklarda metabolik bozulmaya yönelik ortak bir mekanizmayı temsil eder.

Alzheimer hastalarında ve AD'nin TG2576 fare modelinde PGC-1'nin azalmış ekspresyonu gözlenir (APP İsveç mutasyonunun transgenik ekspresyonu)[303].

Ailesel AD ile ilişkili presenilinin mutant formları, PGC-1 ekspresyonunun azalmasıyla ilişkilidir[304], AD hücre hatlarında PGC-1'nin in vitro restorasyonu ise genel işlevi iyileştirir [303, 305].

Bu, PGC-1 fonksiyonunun azalmasının ve muhtemelen bunu takip eden mitokondriyal bozukluğun AD patogenezine katkıda bulunduğunu göstermektedir. PGC-1 aktivitesinin azaldığına dair benzer kanıtlar Parkinson hastalığında da rapor edilmiştir.

Parkinson hastaları, ETC bileşenleri gibi PGC-1 hedef genlerinin azalmış ekspresyonunu sergilerler [306]. Hücre ve hayvan modellerinde, PGC-1 kaybı PD'ye duyarlılığı arttırır [307,308], PGC-1'nin aşırı ekspresyonu ise nöron ölümüne karşı koruma sağlar [306, 309]. Son çalışmalar, normalde Parkin tarafından her yerde bulunan PARIS proteininin (ZFN746 geni) PGC-1 ifadesini baskılayabildiğini göstermektedir [310].

Dolayısıyla PD'de Parkin kaybı, PARIS birikimine ve PGC-1'nin aşağı regülasyonuna yol açabilir. Bu düşünceyi desteklemek üzere, rekombinant PARIS'in farelerin substantia nigra'sına stereotaktik enjeksiyonu nöronal ölüme neden olur, ancak bu, eksojen rekombinant PGC-1'nin eşzamanlı enjeksiyonu ile önlenir [310]. Bu veriler bir arada, PGC-1'nin aşağı regülasyonunun nedensel NDD gen mutasyonlarına ikincil olduğu, ancak mitokondri içeriğini azalttığı ve kalite kontrolünü bozarak nöronal işlev bozukluğunu ve hastalığın ilerlemesini daha da artırdığı fikrini desteklemektedir.

Huntington hastalığı PGC-1 sinyallemesindeki kusurlarla diğer NDD'lere göre daha yakından bağlantılıdır. Farelerde PGC-1'nin silinmesi, nörodejenerasyona neden olur ve HD semptomlarını özetler [311, 312] ve PGC-1'nin uyarılması, farelerde HD semptomlarını kurtarabilir[313].

Tahmin edilebileceği gibi, HD hastaları ve fare modelleri azalmış PGC-1 ifadesi ve azalmış mitokondriyal gen ifadesi sergiler [314]. Bu özellikler, mutant avcılık kalay proteininin, PGC-1 transkripsiyonunu baskılayan PGC-1 promoterine bağlanmasıyla açıklanabilir [270].

HD fare modellerinde PGC-1'nin silinmesi nörodejenerasyonu şiddetlendirirken, PGC-1'nin striatal aşırı ekspresyonu nöronal atrofiye karşı koruma sağlamak için yeterlidir [270]. Genel olarak, PGC-1 muhtemelen NDD'lerin ilerlemesinde merkezi bir rol oynar ve aynı şekilde ilgi çekici bir terapötik hedeftir.

İnsülin sinyali

Birçok çalışma, değiştirilmiş insülin sinyali ile NDD'ler arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Değişen glukoz metabolizması hem Alzheimer hem de PH'de yaygındır [174, 315] ve bu hastalıkların her ikisi de tip 2 diyabetle bağlantılıdır [316-318].

Aslında, obezite veya diyabet gelişimi için aynı risk faktörlerinin çoğu (fiziksel aktivite eksikliği, aşırı kalori tüketimi, vb.), NDH'lerin, özellikle de Alzheimer ve Parkinson hastalığının gelişmesine zemin hazırlamaktadır [319].

AKT [320] ve GSK3 [321] gibi insülin sinyal yolu genlerindeki varyantlar PH riskini artırır. Bu nedenle, azalan insülin duyarlılığı ve bozulmuş glukoz kullanımı, bazı NDD hastalarında bozulmuş nöronal metabolizmaya katkıda bulunabilir. Bu, metabolik sağlıktaki bir düşüşün NDD gelişimini başlatabileceğine dair başka bir kanıtı temsil etmektedir.

Glukoz taşıyıcıları GLUT1 (insüline duyarsız) ve GLUT3 (insüline duyarlı) AD'li beyinlerde azalır [322, 323]. Bu değişiklikler beyin glikoz alımını sınırlayabilir ve AD'deki bilişsel bozukluklara katkıda bulunabilir[324].

AD fare modellerinde GLUT1 ekspresyonunu azaltan ve amiloid yükünü, nörodejenerasyonu ve bilişsel işlevi kötüleştiren bir rapor [325] bu fikri desteklemektedir. Buna ek olarak insülin eksikliği, tau'nun fosforilasyonunu ve nörofibriler patolojinin gelişimini destekleyerek[326] insülin sinyalini bozduğu fikrini güçlendirmektedir. AD ilerlemesini teşvik eder.

Aynı fikirde olarak, bozulmuş glukoz metabolizması PH'lı beyinlerin iyi belgelenmiş bir özelliğidir [174] ve PH fibroblastlarında daha düşük seviyelerde piruvat oksidasyonu gözlenir[111]. Bu etkiler PH'nin hayvan modellerinde özetlenmiştir [327-329] ve bozulmuş insülin sinyalini yansıtabilir.

İnsülin sinyallemesinin klasik bir aşağı yönlü hedefi olan AKT'nin aktivasyonu, PD beyinlerinin substantia nigra'sında ve PD'nin in vitro hücresel modellerinde azalır [330-333].

DJ-1 ve PINK1 dahil olmak üzere PD'ye bağlı proteinlerdeki genetik mutasyonlar da azalmış AKT sinyallemesi ile ilişkilidir [334] ve bu hastalıkta değişen insülin duyarlılığına ilişkin daha fazla kanıt sağlar. Değişen insülin/AKT sinyalinin nöronlar içindeki karbon (yani glikoz) metabolizmasını sınırladığı ölçüde, TCA döngüsüne yakıt girdisini sınırlayacak ve mitokondriyal ATP üretimini azaltacaktır [335].

Sınırlı mitokondriyal enerji, PH'de azalmış glikoz alımının veya kullanımının sadece bir sonucu olabilir. Dopaminerjik nöronlar glukoz açlığını tolere etmezler [336] ve in vitro glukoz yoksunluğu -sinüklein agregasyonuna ve dopaminerjik nöronların ölümüne neden olmak için yeterlidir [337].

Bu veriler, bozulmuş glikoz kullanımının Parkinson hastalığı patolojisinin erken bir etkeni olduğu ve yalnızca mitokondriyal metabolizmanın bozulmasına değil aynı zamanda amiloidoz ve nöron ölümüne de yol açabileceği fikrini desteklemektedir.

Hastalığın başlangıç ​​evrelerinde glukoz taşıyıcılarının ekspresyonu normal olsa da, değişen glukoz metabolizması HD'nin erken bir özelliğidir [153, 338, 339].

Bu kusur, glikoz taşıyıcılarının nöronal plazma zarındaki lokalizasyonunun azalmasıyla açıklanmaktadır[340]. İlginç bir şekilde, metabolizmadaki kusurlar striatal atrofiden önce gözlenir ve azalmış glukoz metabolizması, HD ilerlemesi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir [341-343].

GLUT3 ekspresyonunu veya glukoz metabolizmasında yer alan enzimleri artıran fonlama, HD'nin ilerlemesine karşı koruma sağlayabilir [344, 345] bu görüşü güçlendirmektedir.

For more information:1950477648nn@gmail.com