Punisik Asit ve Nörolojik Bozuklukların Önlenmesindeki Rolü: Bir İnceleme Bölüm 3

3.2. Punicic Asitin Nörodejeneratif Hastalık Üzerindeki Etkileri

Punisik asit, (1) peroksizom proliferatörle aktifleştirilen reseptör (PPAR)'ler ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile ilişkili paraoksonaz 1 (PON1) yoluyla oksidatif hasarla ilgili hücre içi mekanizmalar dahil olmak üzere birkaç farklı yol yoluyla nörodejenerasyonun önlenmesiyle ilişkili olabilir; (2) kalpainler yoluyla sinaptik fonksiyon gibi lokal doku ortamı ve (3) PPAR'lar yoluyla inflamasyon ve lipid metabolizması ve glukoz taşıyıcı tip 4 (GLUT4) ile glukoz metabolizması gibi sistemik ortam (Tablo 1).

Eksozomlar, hücrelerin normal fizyolojik fonksiyonlarının korunmasında önemli rol oynayan, hücre içindeki maddelerdir. Son yıllarda yapılan araştırmalar, peroksizomların insan hafızasıyla yakından ilişkili olduğunu ve insanın bilişsel yeteneklerinin geliştirilmesinde önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur.

Birincisi, eksozomlar hücrelerde enerji metabolizmasını teşvik edebilir ve vücudun enerji seviyesini artırabilir. Bu özellikle insan beyninde belirgindir çünkü beyin, insan vücudundaki en karmaşık organlardan biridir ve insanların düşünme, hafıza ve diğer işlevlerini desteklemek için büyük miktarda enerjiye ihtiyaç duyar. Vücuttaki peroksizomların düzeyi etkili bir şekilde korunabilirse insanların hafızası daha istikrarlı ve uzun ömürlü olacaktır.

İkincisi, eksozomlar vücuttaki serbest radikallerin uzaklaştırılmasını destekleyebilir ve hücrelerin serbest radikal saldırılarından zarar görmesini önleyebilir. Serbest radikaller hücre metabolizmasının ürünleridir. İnsan vücudunda büyük miktarlarda bulunurlar ve hücre içindeki moleküllerin yapısına ve işlevine zarar verebilirler. Vücuttaki peroksizomlar bu serbest radikalleri etkili bir şekilde ortadan kaldırabilirse hücrelerin sağlığı ve stabilitesi korunabilir, böylece insanların hafızası ve bilişsel yetenekleri geliştirilebilir.

Son olarak oksizomlar aynı zamanda insanların antioksidan kapasitesini de geliştirerek vücudu hastalıklardan koruyabilir. İnsanların sağlık durumu hafızayla yakından ilgilidir. Eğer vücut sağlıklı bir durumda ise kişinin hafızası ve bilişsel yetenekleri de daha güçlü olacaktır. Oksozomlar vücudu serbest radikallerden koruyan ve hastalık nedeniyle vücudun zayıflamasını önleyen iyi antioksidanlardır.

Kısacası eksozomların insan hafızası ve bilişsel yetenekleri üzerinde çok önemli bir etkisi vardır. Hücrelerin normal metabolizmasını koruyabilir, hücreleri serbest radikallerden koruyabilir ve insanın antioksidan kapasitesini geliştirebilirler. Bu nedenle hafızamızı ve bilişsel yeteneklerimizi daha da geliştirmek için vücuttaki peroksizom seviyelerini aktif olarak korumalıyız. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Punicicacid, PPAR-, PPAR-, PPAR- ve PPAR-'nin mRNA ekspresyonunu artırarak PPAR'ın bir agonisti olarak görev yapabilir ve hem PPAR- hem de PPAR-'ye bağlanabilir [83,84]. GLUT4protein ekspresyonunu arttırır [85] ve HDL ile PON1 aktivitesinin anti-oksidatif özelliklerini arttırır [86,87].

Son olarak, punisik asit, ROS üretiminde anahtar rol oynayan kalpain inhibitörü olarak görev yapabilir ve kalpain, mitokondriyal ROS üretiminde ve HDL yıkımında rol oynayabilir [88].

3.2.1. Punisik Asit, Peroksizom Proliferatörleriyle Aktive Edilen Reseptörlerin (PPAR'lar) İfadesini Artırır
PPAR-, PPAR-/δ ve PPAR- gibi PPAR'ların rolü ile nörodejeneratif hastalıklar, özellikle Alzheimer hastalığı arasında bir ilişki vardır. Beyin içinde PPAR'a atfedilen aktiviteler arasında oksidatif stresin azaltılması, nöroenflamasyon, tauhiperfosforilasyon, daha az A oluşumu ve toplanması, glukoz metabolizması, otofaji, nörotransmisyon ve yağ asil-CoA oksidasyonu ve PUFA biyosentezi gibi lipid metabolizmasının yönleri yer alır.

Benzer şekilde, PPAR-/δ merkezi sinir sistemi miyelinizasyon sürecini düzenlerken, PPAR- nöron biyogenezi, nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonda rol oynar [89,90]. Nörolojik hastalıkları olan hastalarda PPAR'lar aşağı regüle edilir [91].

Punik asidin PPAR'lar üzerindeki etkileri zaman içinde incelenmiştir. Kanıtlar, punisik asidin, 3T3-L1 pre-adipositleri üzerinde proinflamatuar sitokinler Tümör Nekroz Faktörü Alfa (TNF-) ve İnterlökin 6 (IL-6) tarafından indüklenen iltihabı azalttığını göstermektedir.

Benzer şekilde, PPAR-'ın punisik asitle güçlendirilmiş protein ekspresyonu, Nükleer Faktör Kappa B (NFκB) p65 alt ünitesinin transkripsiyonel aktivitesini azaltır, sitokin sinyalleme 3'ün (SOCS3) baskılayıcısının mRNA ekspresyonunu azaltır ve TNF- tarafından indüklenen protein tirozin fosfataz 1B'yi (PTP1B) zayıflatır. [83,84].

PSO nanoemülsiyonları ile desteklenen yüksek yağlı bir diyetle beslenen farelerin karaciğerinde yapılan daha yeni bir çalışma, punisik asidin, lipit metabolizması ile ilişkili PPAR-, PPAR- ve PPAR- genlerinin, yağ asidi sentazının (Fasn) ve sterol düzenleyici element bağlamanın ekspresyonunu arttırdığını buldu. transkripsiyon faktörü (Srbp1), antioksidan genlerle birlikte (aldehit oksidaz 1 (Aox1), glutatyon S-transferaz A4 (Gst4), NAD(P)H kinon dehidrojenaz 1 (Nqo1), Nrf2 ve peroksiredoksin 1 (Prdx1) ve azaldı IL-6 ve TNF- [12] seviyeleri.

PPAR'lar üzerindeki Punisik asit etkisi aynı zamanda HDL metabolizması ile de ilgilidir. Mikrokapsüllenmiş narla desteklenen tavşanlarda, HDL parçacıklarının değiştirilmiş bir lipit bileşimi görüldü. PPAR ve PPAR, HDL metabolizmasıyla ilgili genlerin ifadesinin düzenlenmesi yoluyla HDL yapısını yeniden şekillendirebilir [86].

3.2.2. Kalpain Hiperaktivasyon İnhibisyonunda Pönik Asit Katılımı

Kalpainler, Alzheimer ve Huntington Hastalığı gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda rol oynayan kalsiyuma bağımlı sistein proteazlardır. Kalpainler, baz ekspresyonunda nöroprotektif bir etki gösterdikleri için sinaptik fonksiyon ve nöroplastisite açısından önemlidir, aşırı aktivasyonu ise nörotoksisiteye yol açar. Kalpain-1 ve kalpain-2beyinde bol miktarda bulunur ve bunların hiperaktivasyonu, nörodejeneratif hastalıkların geç evrelerinde rol oynar [92].

Kalpain-1, Alzheimer hastalığının geç evrelerinde aşırı eksprese edilir ve A agregat tedavisine yanıt olarak toksik tau parçaları üretir. Öte yandan Kalpain-2'in, bir fare modelinde Alzheimer patogenezinde erken aktivitede artış gösterdiği ve Alzheimer hastalarından alınan neokortikal doku örneklerinde azalmış bilişsel fonksiyon ve artan A ile ilişkili olduğu bulunmuştur [92,93].

İndüklenmiş Machado-Joseph Hastalığı (MJD) fenolojisine sahip fareler, aşırı aktif kalpain sistemi temel çizgisi sergiledi ve beyincikte hücre ölümünün artmasına yol açtı. MJD fenolojisinin indüklendiği farelerde kalpain-2'in ortadan kaldırılması, farelerde nörotoksisitenin azalmasına ve hayatta kalma oranının artmasına neden oldu [94].

Kalpain inhibitörlerinin nöroprotektif etkileri olduğu bilinmektedir; bu nedenle ilaç şirketleri, diğer ND'lerin yanı sıra Alzheimer için potansiyel terapötik ilaçlar olarak kalpain inhibitörlerini geliştirdi [95].

Kalpain inhibisyon etkileri, GranaGard® ürünü olarak ticarileştirilen PSO-nanoformülasyonunun sergilediği nöroprotektif etkilere katkıda bulunmuştur. Formülasyon yüksek düzeyde punisik asit içermekte ve Creutzfeldt-Jakob hastalığının (CJD) 60-80 gün süreyle durdurulmasına ve ardından hastalığın ilerlemesinin yavaşlamasına neden olmuştur [88]. Aynı formülasyonun, transgenik farelerde A oluşumunu, sikline bağımlı kinaz 5 (cdk5) birikimini ve anahtar mitokondriyal enzim Sitokrom c oksidazı azalttığı bulunmuştur [43].

Ek olarak, ördek çalışmaları punisik asit metaboliti CLA'nın μ-kalpainin aktif bölgesini inhibe ettiğini, H2O2'ye karşı nöroprotektif etkiler gösterdiğini ve insan nöroblastoma hücre dizilerinde A bozunmasını indüklediğini doğruladı [96].

3.2.3. Pönik Asit, GLUT4'ün Daha Yüksek İfadesine Neden Oldu

Çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda sık görülen diğer bir durum, glikoz metabolizmasında ve glikoz taşıyıcılarının işlevinde ve ifadesinde meydana gelen bir bozukluktur. Örneğin Alzheimer hastalığında beyindeki glikoz taşıyıcılarının ekspresyonundaki azalmaya bağlı olarak glikoz hipometabolizması meydana gelir [97].

Benzer şekilde enerji ve glikoz metabolizması bozukluklarının da Huntington hastalığı patolojisinin gelişiminde rol oynadığı ileri sürülmektedir [98]. İnsan beyni, sodyuma bağımlı glikoz ortak taşıyıcıları (SGLT'ler) ve tek taşıyıcılı SWEET proteini ile birlikte glikoz alımından sorumlu olan on farklı sodyumdan bağımsız glikoz taşıyıcısını (GLUT'lar) eksprese eder.

GLUT4, hipotalamus, sensörimotor korteks, beyincik, hipokampus ve hipofizde ifade edilen insüline duyarlı bir glikoz taşıyıcısıdır. Fizyolojik rolü bilinmemektedir, ancak önerilen işlevlerinden bazıları, glikozun algılanması, farklı beyin bölgelerinde glikoz taşınmasının insülin modülasyonu ve yüksek talep durumunda glikozun motor nöronlara taşınmasıdır [97,98].

Alzheimer'da, beynin korteks, hipokampus ve serebral mikrodamarlar gibi oldukça aktif bölgelerinde glikoz alımının azalmasıyla birlikte glikoz taşıyıcıları (GLUT) da azalır [98,99]. Hipokampal nöronlarda GLUT-4'nin bozulmuş ekspresyonu, Alzheimer hastalarında kısa süreli hafıza kaybı ve yönelim bozukluğu ile ilişkili olabilir [100].

Tip 2 diyabetli 52 obez hastada günde üç kapsül PSO takviyesi, GLUT-4 geninin ekspresyonunda bir artış ve açlık kan şekerinde bir azalma gösterdi [85]. Benzer şekilde, punik asitle tedavi edilen 3T3-L1 adipositlerinde mRNA ve GLUT4'ün protein ekspresyonunda bir artış gözlendi [83].

3.2.4. Pönik Asitin HDL ve PON1 Üzerindeki Etkisi

Oksidatif strese bağlı hastalıklarla ilgili bir diğer mekanizma dolaşım plazmasındaki paraoksonaz 1'in (PON1) değişmesidir. Paraoksonaz (PON) enzim ailesi, güçlü antioksidan, anti-inflamatuar ve anti-apoptotik özelliklere sahip, geniş substrat spesifikliğine sahip bir grup polimorfik laktonazdır.

HDL'lerde yüksek oranda bulunurlar ve HDL ile ilişkili PON1, LDL oksidasyonunu önlemeye yardımcı olur [101,102]. Düşük PON1 ve HDL kolesterol seviyeleri, lipitlerin, proteinlerin ve DNA'nın oksidatif hasarına karşı yüksek hassasiyet ve yüksek immün-inflamatuar yanıt ile ilişkilidir.

Azalan PON1 içeriği aynı zamanda majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk ve şizofreni gibi nöroprogresif bozukluklardan muzdarip kişilerde immün-inflamatuar ve nitro-oksidatif yolların nörotoksik etkileriyle de ilişkilidir [103]. ND'lerde dolaşımdaki plazma PON1'de değişiklikler rapor edilmiştir [101]. Ek olarak, sağlıklı insanlarla karşılaştırıldığında Parkinson hastalarında PON1 düzeylerinde azalma yaygındır [104].

Nar, yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin (HDL) lipit bileşimi ve işlevselliğinde değişikliklere neden olur. Tavşanlara 30 gün boyunca mikrokapsüllenmiş nar ilave edildi; bu, HDL kolesterol ve HDL fosfolipitlerinde bir artışa neden oldu, HDL olmayan sfingomiyelin seviyelerini düşürdü ve trigliserit-fosfolipit oranının içeriğini düşürdü. Büyük olasılıkla HDL'nin trigliserit seviyelerinin azalması ve PON1 aktivitesindeki artışın bir sonucu olarak, HDL işlevselliğinde bir artış ve oksidasyon direncinde iyileşme vardı [86].

Benzer bir çalışmada, akut koroner sendromlu kadınlara 30 gün boyunca mikrokapsüllenmiş nar takviyesi verilmiş, bu durum dağılımın büyük HDL'den orta ve küçük boyutlu parçacıklara doğru kaymasına, trigliserit değerlerinde azalma ve PON1 aktivitesinde artış gözlenmiştir. HDL'nin yeniden yapılanması, lipoproteinin PON1'e olan afinitesini değiştirmedi çünkü PON1 aktivitesi, takviyeden önce veya sonra sabit kaldı.

Bu, nar takviyesinden sonra daha yüksek PON1 aktivitesinin, daha yüksek sentezinden kaynaklandığı anlamına gelir [87]. Ek olarak, CLA izomerleri, özellikle c9 ve t11, bir PON1 molekülü üzerindeki spesifik bir bağlanma bölgesine bağlanarak PON1'in oksidatif oksidasyondan ve konsantrasyona bağlı bir şekilde stabilizasyondan korunmasına yardımcı olur [102].

Mikrokapsüllenmiş nar, punisik asit de dahil olmak üzere birçok faydalı nutrasötik bileşenden oluştuğundan, punisik asidin PON1 ve HDL üzerindeki doğrudan etkisini araştırmak için yeni çalışmaların yapılması gerekmektedir. Özetle, punisik asit (PuA), (1) bir PPAR agonisti olarak hareket edebilir. Nöroinflamasyonu ve tau hiperfosforilasyonunu azaltır ve daha az A oluşumu ve agregasyonu gerçekleştirir.

Punisik asit, (2) kalpain ve sikline bağımlı kinaz 5'in (cdk5) aktivasyonunu inhibe ederek, tau proteininin hiperfosforilasyonunu sınırlandırarak A oluşumunu azaltır. Benzer şekilde, (3) PuA, glikoz beyin metabolizmasını düzenleyen, insülin direncini azaltan ve tau proteinlerinin hiperfosforilasyonunu azaltan GLUT4 protein ekspresyonunu arttırır. Güçlü antioksidan etkilerinin bir parçası olarak (4) PuA, HDL ve PON1 aktivitesinin anti-oksidatif özelliklerini arttırdı, ROS oluşumunu ve lipid peroksidasyonunu azalttı (Şekil 6).

4. Son Açıklamalar ve Gelecek Perspektifleri

Punisik asit, Alzheimer, Parkinson ve Huntington hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde önemli bir nutrasötik bileşiktir.

Punisik asit, peroksizom proliferatörüyle aktive olan reseptörlerin ekspresyonunu artırarak oksidatif hasarı ve inflamasyonu azaltabilir. Ayrıca GLUT4 proteininin ekspresyonunu artırarak ve kalpain hiperaktivasyonunun inhibisyonunu artırarak beta-amiloid birikinti oluşumunu ve tau hiperfosforilasyonunu azaltabilir. Yüksek düzeyde punisik asit içeren mikrokapsüllenmiş nar, HDL'deki PON1 antioksidan aktivitesini arttırır.

Benzer şekilde, yüksek düzeyde punisik asit içeren kapsüllenmiş nar formülasyonları, HDL'deki PON1 antioksidan aktivitesinde bir artış göstermiştir. Bununla birlikte, punisik asit, kan-beyin bariyerini çok düşük geçirgenlik göstererek nörolojik bozukluklar üzerinde çok sınırlı etkilere neden olur.

Bu zorluğun üstesinden gelmek için, BBB'yi atlayan beyin hedefli formülasyonlar, amiloid öncü protein gen ekspresyonunda azalma, oksidatif stres ve nöroinflamasyon gibi ND semptomlarını azaltmada daha iyi sonuçlara sahiptir. Punisik asidin nörodejenerasyon üzerindeki etkisine odaklanan gelecekteki çalışmaların, BBB'nin biyoaktif molekülün beyin biyoyararlanımı üzerindeki etkisine dikkat etmesi ve lokalize etkilerin uygulanmasına izin veren spesifik dağıtım mekanizmaları geliştirmeye çalışması gerekir.

Yazar Katkıları: Kavramsallaştırma, MA-R. ve DG-F.; soruşturma, CMG-V.; yazı-orijinal taslak hazırlama, CMG-V.; yazma-inceleme ve düzenleme, MA-R., MM-Á., DG-F. ve C.MG-V.; görselleştirme, MA-R., DG-F. ve MM-Á. Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu çalışma Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez bursu ve Tecnológico de Monterrey Mühendislik ve Bilim Okulu tarafından desteklenmiştir.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Geçerli değil.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Geçerli değil.

Teşekkür: Yazarlar, Claudia Melissa Guerra Vázquez bursu [CVU 1078786] için Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología'ya (CONACYT), Tecnológico de Monterrey'in Nutriomics ve EmergingTechnologies ve Biyoproses Araştırma Başkanlarına teşekkür eder. Şekiller BioRender.com ile oluşturulmuştur.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Wyss-Coray, T. Yaşlanma, Nörodejenerasyon ve Beyin Gençleştirme. Doğa 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Nörodejeneratif Hastalıklar. IARC Bilim. Yayın 2011, 163, 407–419.

3. Prens, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP Demansın Küresel Yaygınlığı: Sistematik Bir İnceleme ve Meta Analiz. Alzheimer Demansı. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Ekber, M.; Song, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Nar: İnsan Sağlığı İçin İdeal Bir Meyve. Uluslararası J. Nutr. Eczane. Nörol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Nar ve İnsan Sağlığıyla İlgili Birçok Fonksiyonel Bileşeni: Bir İnceleme. Kompr. Rev. Gıda Sci. Gıda Saf. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Celal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Nar Kabuğu ve Çekirdeği Tozu Ekstraktlarının Antioksidan Aktivitesi. J. Pharmacogn. Fitokim. 2018, 7, 992–997.

7. Kıralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Türkiye'de Yetiştirilen Önemli Nar Çeşitlerinden (Punica Granatum L.) Tohumların Yağı ve Konjuge Linolenik Asit İçerikleri. J. Am. Yağ Kimyası Sos. 2009, 86, 985–990. [Çapraz Referans]

8. Peng, Y. Farklı Çeşitlere Ait Nar Çekirdeğinin Biyolojik Bileşenlerinin Karşılaştırmalı Analizi. Uluslararası J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [Çapraz Referans]

9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Tohumların Enzimatik Ön İşleminin Nar Çekirdeği Yağının Fizikokimyasal Özellikleri, Biyoaktif Bileşikleri ve Antioksidan Aktivitesi Üzerine Etkileri. Moleküller 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Şaban, Yeni Zelanda; Talat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Punica Granatum (Nar) Çekirdeği Yağı Ekstraktının Yumurtalıkları Alınmış Sıçanlarda Kemik Dönüşümü ve Rezorpsiyon Üzerindeki Terapötik Rolü. J. Nutr. Sağlıkta Yaşlanma 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com