İyonlaştırıcı Radyasyona Bağlı Hücresel Hasarı Önlemek için Radyoprotektif Ajanlar

Temas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tyler A. Smith1, Daniel R. Kirkpatrick2, Sean Smith2, Trevor K. Smith3, Tate Pearson4, Aparna Kailasam2, Kortney Z. Herrmann4, Johanna Schubertv2 ve Devendra K. Agrawal2*

Tıbbi görüntüleme, modern tıbbi tanının merkezi bir bileşeni haline gelmiştir. Son 10 yılda, X-ışını muayenelerinin ve bilgisayarlı tomografinin (BT) artan kullanımı, hastanın maruz kaldığı maruziyette buna karşılık gelen artışlara yol açmıştır.iyonlaştırıcı radyasyonzararlı etkileri konusunda kamuoyunu bilinçlendirmek. Bireysel taramalarla ilişkili radyasyon dozunda kayda değer düşüşlere rağmen, tıbbi görüntülemenin artan kullanımı, radyasyona maruz kalma ve radyasyonla ilişkili patolojiye önemli bir katkıda bulunmaktadır [1, 2]. Japonya'da İkinci Dünya Savaşı'ndan kurtulanların atom bombasından kurtulanların uzun vadeli çalışmaları; yani, önemli radyasyona maruz kalanlarda, hem lösemi hem de solid kanser insidansının arttığı bulunmuştur [1]. Doğrusal eşiksiz modele dayanarak, görüntüleme ile ilgili radyasyon, atomik bir patlamadan kesinlikle daha az dramatik olsa da, radyasyonla ilgili önemli riskler oluşturabilir. Radyasyona maruz kalma ile ilişkili risklerin genç hastalarda daha belirgin olduğu bilinmektedir. Bu gerçek, pediatrik atom bombasından kurtulanlar arasında lösemi ve solid tümörlerin prevalansının artmasıyla, daha büyük yaşta aynı radyasyona maruz kalanlara kıyasla gösterilmiştir [1]. [2] radyasyona maruz kalma ile lösemi, meme kanseri, tiroid kanseri ve diğer solid tümörler arasında doza bağımlı bir ilişki göstermiştir. İyonlaştırıcı radyasyon, artan reaktif oksijen türleri (ROS), tek sarmallı DNA kırılmalarının (SSB'ler) ve çift sarmallı DNA kırılmalarının (DSB'ler) üretilmesi dahil olmak üzere hücreler üzerinde anında, ölçülebilir zararlı etkilere sahiptir.

cistanchekuturadyasyon önleyici

Birkaç yazar, ilişkili hücresel hasarı modüle etmek için çeşitli ajanların kullanılmasını önermiştir.radyasyona maruz kalma. Örneğin, antioksidanların veya glutatyon yükseltici bileşiklerin DNA hasarını azaltabileceği, teorik olarak radyasyon sonrası karsinogenezi azaltabileceği varsayılmıştır [4, 5]. Birçok çalışma, çeşitli ajan radyoprotektif bileşikler için potansiyel faydalar göstermiş olsa da, tıbbi görüntülemeden önce veya sonra hastalara rutin olarak uygulanmamaktadır [6]. Bu derlemenin amacı, radyasyona bağlı hücre hasarını önlemek için radyoprotektif ajanların kullanımını araştıran literatürde son zamanlarda yayınlanan bulguları özetlemek ve eleştirel olarak değerlendirmektir.

İyonlaştırıcı radyasyontıbbi teşhiste, kanserle ilişkili tedavide yaygın olarak kullanılır ve ek endüstriyel uygulamalara sahiptir [7]. İnsanların iyonlaştırıcı radyasyona maruz kalmasıyla ilişkili bilinen tehlikeler, hücresel ölümün indüklenmesini, genetik mutasyonları ve karsinogenezi içerir [7]. Doğrudan hücresel etkilere ek olarak, radyasyona maruz kalma, reaktif oksijen türlerinin (yani hidrojen peroksit, lipit hidroperoksitler, süperoksit, hidroksit, hidrit ve peroksinitrit) üretilmesi yoluyla hücrelere de zarar verebilir. Reaktif oksijen türleri (ROS), iyonlaştırıcı radyasyon, hücresel biyo-makromolekülleri çevreleyen küçük moleküller, özellikle de su tarafından emildiğinde oluşur. Bu ROS, DNA ve proteinler de dahil olmak üzere hücresel içeriklerle reaksiyona girer [7].

Hücre, hücresel yapılara serbest radikal kaynaklı hasarı en aza indirgeyebilen veya ortadan kaldırabilen doğal antioksidanlar (süperoksit dismutaz, glutatyon, katalaz dahil) üreterek artan serbest radikal konsantrasyonlarına yanıt verir. Glutatyon peroksidaz öncelikle hidroksit iyonlarının suya dönüşümünü katalize eder. Süperoksit dismutaz, süperoksitleri hidrojen peroksite dönüştürür, daha sonra katalaz tarafından oksijene ve suya dönüştürülür. Süperoksit dismutaz, her biri hücrenin belirli alanlarına özelleşmiş birkaç farklı izoformda bulunur [8]. Artan iyonlaştırıcı radyasyon seviyelerine maruz kaldığında, hücre antioksidan enzimlerin ekspresyonunu arttırır [8]. Bununla birlikte, ROS seviyesi bu hücresel savunmaları bastırdığında, hücre karsinogenez, teratogenez, nekroz veya apoptoza yol açabilecek hasarı (doza bağımlı bir şekilde) sürdürecektir.

Radyoprotektif ajanların uygulanması, azaltmanın bir yolu olarak önerilmiştir.radyasyona bağlı hücreler üzerindeki zararlı etkiler. Antioksidanlar serbest radikal temizleyicileri olarak hareket etme potansiyeline sahiptir ve böylece iyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu bazı DNA hasarlarını azaltır [4, 7, 9, 10]. Teorik olarak, bu müdahale hücresel savunmaların radyasyona maruz kalma ile üretilen serbest radikallere ayak uydurmasına izin verecektir (radyasyona maruz kalma sırasında hücre içi anti-oksidan seviyesinin yeterli olduğu varsayılarak). Radyoprotektif bileşikler serbest radikal oluşumunu baskılayabilir, serbest radikalleri uzaklaştırabilir, doğal radyoprotektör üretimini indükleyebilir (süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve katalaz gibi), DNA onarımını artırabilir, radyasyon sonrası enflamatuar yanıtı azaltabilir ve hatta hücrelerin apoptozu onarması veya geçirmesi için daha fazla zaman tanıyan hücresel bölünmeyi geciktirebilir [10] (Tablo 1). Radyoprotektif maddelerin radyoterapinin yan etkilerini azaltmada etkili olduğu gösterilmiş olmasına rağmen, günümüzde tanısal radyolojide kullanılan radyoprotektanlar bulunmamaktadır.

Klinik radyoprotektörler için mevcut adayları özetlemek için, "tıbbi görüntülemede antioksidanlar", "radyoterapide antioksidanlar", " gibi anahtar ifadelerle bir Pubmed / MEDLINE araştırması kullanarak bir literatür taraması yaptık.antioksidanradyasyon", "radyoprotektif ajanlar", "radyoprotektif radyoterapi", "radyoprotektif tıbbi görüntüleme" ve "radyoproteksiyon". Dahil edilmek için, makalelerin son 10 yılda yayınlanmış ve potansiyel radyoprotektif ajanlar olarak bir veya daha fazla maddeyi araştıran hakemli birincil araştırma makaleleri olması gerekiyordu. Bu makale, radyoproteksiyonu araştıran seçilmiş makalelerin özet ve eleştirel bir analizini temsil etmektedir. Ayrıca, bu makale aşağıdaki klinik soruyla ilgili temel bulguları özetlemektedir: DNA hasarını azaltmak için radyoprotektanlar tanısal görüntülemede kullanılabilir mi?

İn vitro çalışmalardan elde edilen bulgular - In vitro: insan lenfositleri

Radyoprotektif ajanlarla ilgili literatürün üstünlüğü, insan lenfositlerinin maruz kalmadan önce ve sonra in vitro olarak incelenmesinden kaynaklanmaktadır.ışınım. Bazen, bu, klinik görüntülemeye tabi tutulduktan sonra hastalardan kan örnekleri almayı içerir. Genellikle, bu çalışmalar radyasyona bağlı çift sarmallı DNA kırılmalarını (DSB'ler) γ-H2AX odakları (γH2AX) aracılığıyla ölçer. Örneğin, Brand ve ark. [9], insan kanını radyasyona maruz bırakmadan önce uygulandığında, birkaç antioksidanın, lenfositlerde DSB insidansını azaltabileceğini göstermiştir. Önemli olarak, N-asetil sistein (NAC) ve C vitamini, DSB'leri sırasıyla% 43 ve% 25 oranında düşürdü, bu da incelenen diğer ajanların herhangi birinden önemli ölçüde daha fazlaydı [9]. İlginçtir ki, bireysel ajanların radyoprotektanlar olarak umut vaat etmesine rağmen, yazarlar tarafından test edilen kombinasyonların hiçbiri, çoklu ajanlar birlikte kullanıldığında katkı maddesi etkisi göstermemiştir [9]. Bu çalışma, radyasyonla ilişkili DNA hasarını önlemek için antioksidanların, özellikle NAC ve C vitamini analoglarının kullanılmasını desteklemektedir. Brand ve ark. [9] gibi, Kuefner ve ark. [11] antioksidanların (kalsiyum askorbat, d-alfa-tokofeil süksinat, karotenoidler, NAC, R-α-lipoik asit, l-selenometiyonin) in vitro insan lenfositleri üzerindeki etkilerini araştıran bir çalışma yürütmüştür. Kuefner ve ark. [11] bunu iki şekilde yaptılar: ilk olarak, in vitro lenfositler antioksidanlarla tedavi edildi, sonra ışınlandı. İkincisi, çalışma antioksidanlarını içeren bir hapın yutulmasından 15, 30, 60 dakika, 2, 3, 5 saat sonra kan örnekleri alındı, daha sonra lenfositler ışınlandı. Işınlamadan sonra antioksidanların uygulanması DSB'lerde bir azalmaya yol açmazken, antioksidanlarla yapılan ön işlem, DSB'lerde önemli azalmalara neden olmuş, 15 dakika sonra% 23'lük bir azalma ve% 58'lik bir azalma ile ışınlamadan 60 dakika önce uygulanırsa [11]. Bu çalışmanın klinik değeri vardı, çünkü deneysel radyasyona maruz kalma, BT taraması sırasında alınanla karşılaştırılabilirdi. Başka bir çalışmada, NAC ve C vitamini, hastalar X-ışınlarına maruz kalmadan hemen önce ve sonra uygulandı. Daha sonra hastanın kanı alındı ve DSB'ler lenfositlerde ölçüldü. Hem C vitamini hem de NAC'ın, kontrollere kıyasla γH2AX tarafından ölçülen DSB'leri azalttığı bulunmuştur [12]. Bu çalışmaların her birinde, NAC insan lenfositlerinde radyasyona bağlı DNA hasarını önemli ölçüde azaltmıştır.

Reliene ve ark. [13] tarafından yapılan önemli bir çalışma, NAC'ın insan, murin ve maya modellerindeki etkilerine baktı. Bu çalışma, NAC'ın γH2AX odaklarını (DSB'ler için bir vekil) azalttığını bulurken, aynı zamanda hücre kolonisi sağkalımının maya ve insan lenfositlerinde değişmediğini de belirtmiştir Başka bir deyişle, NAC DNA hasarını azaltırken, mutlaka apoptozu veya nekrozu önlemez. Bu bulgunun önemli potansiyel etkileri olabilir: NAC, kanserli veya kanser öncesi hücrelerin kasıtlı ölümüne müdahale etmeden DNA hasarı insidansını azaltabilir [13]. NAC'lerin hücreleri apoptozdan korumadan DNA hasarını azaltma veya önleme yeteneği, klinik değerini artırabilir (diğer antioksidanlara göre).

Diğer çalışmalar özellikle C vitamini ve türevlerine odaklanmıştır. 2014 yılında yapılan bir çalışmada, Xiao ve ark. [3], iki C vitamini türevinden birinin farklı konsantrasyonlarıyla 3 saat boyunca kaplandıktan sonra insan lenfositlerini radyasyona maruz bıraktı: 6-O-palmitoil askorbat (PlmtVC) veya l-askorbik asit (l-AA). Radyoprotektif bir ajan olarak PlmtVC, l-AA'dan daha iyi performans gösterdi ve tüm C vitamini türevlerinin antioksidanlar kadar etkili olmadığını gösterdi [3]. PlmtVC, kontrollere kıyasla lipid peroksidasyonunu ve protein karbonilasyonunu önemli ölçüde azaltırken, endojen glutatyonu da yükseltti [3]. PlmtVC ayrıca kontrollere veya l-AA'ya kıyasla toplam DSB sayısını önemli ölçüde azaltmıştır [3]. Bazı çalışmalar C vitamininin radyo-koruyucu aktiviteye sahip olduğunu gösterirken, diğer çalışmalar C vitamininin güçlendirdiğini göstermiştir.radyasyona bağlı hasar[14–16]. Bu ikilem, C vitaminini radyoprotektan olarak klinik kullanım için tartışmalı bir ajan haline getirir. C vitamini ve NAC umut verici sonuçlar göstermesine rağmen, in vitro insan lenfositleri kullanılarak çok sayıda başka ajan incelenmiştir. Alcaraz ve ark. [17] 10 farklı antioksidan bileşiği (karnozik asit, yeşil çay ekstresi, apigenin, diosmin, rosmarinik asit, l-askorbik asit, δ-tokoferol, rutin, amifostin, dimetilsülfoksit) iyonlaştırıcı radyasyonun neden olduğu kromozomal hasara karşı radyoprotektanlara aday olarak değerlendirmek için bir çalışma yürütmüştür (kontrol ve araç olarak DSMO ile). Işınlanmış kontrollerle karşılaştırıldığında, tüm bileşikler DNA hasarında bir azalma gösterdi, en büyük etkiler rosmarinik asit, karnozik asit, δ-tokoferol (E vitamini) ve apigeninde görüldü [17]. Daha az etkili ajanlar arasında l-askorbik asit, amifostin, yeşil çay ekstresi, rutin ve diosmin [17] bulunmaktadır. Aynı model, bu ajanlar tarafından sağlanan radyoproteksiyonun büyüklüğü açısından da görülmüştür [17].

[18] Karvakrolü (CVC) tüketim güvenliği (yaygın bir gıda katkı maddesidir), anti-enflamatuar ve antioksidan özellikleri nedeniyle potansiyel bir radyoprotektif ajan olarak araştırmıştır. Bu çalışmada, lenfositler sağlıklı bireylerden toplandı ve daha sonra radyasyondan önce DMSO veya CVC ile tedavi edildi. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde,ışınımdoz artmış hücre sağkalımı azalmış ve kontrol gruplarında DNA hasarı artmıştır [18]. CVC ile önceden tedavi edilen lenfositler, kontrollere kıyasla tolere edebilecekleri ölümcül radyasyon dozunda istatistiksel olarak anlamlı bir artış yaşadı. CVC ile tedavi edilen lenfositler ayrıca DNA hasarında önemli bir azalmanın yanı sıra lipid peroksidasyonu ve apoptozu azalttığını göstermiştir [18]. CVC'nin serbest radikal hasarını iki şekilde azalttığı görülmektedir: bir antioksidan olarak ve bir serbest radikal temizleyici olarak [18]. CVC, az sayıda yan etkisi veya toksisitesi olan radyoprotektif bir ajan olarak umut vaat etmektedir.

Bitkilerde doğal olarak bulunan fenolik glikozitlerin de antioksidan özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir [19]. Materska ve ark. [19] birkaç fenolik glikoziti araştırmıştır: sinapoyl-E-glukozit (sEg), quercetin-3-O-rhamnoside-7-O-glucoside (q3Or7Og), quercetin-3-O-rhamnoside (q3Or) ve luteolin-7-O-(2- apiosyl)-glukozid (l7O2ag). Yazarlar, sağlıklı insan donörlerinden elde edilen insan lenfositlerini kullandılar ve daha sonra X-ışınlarıyla ışınlamadan önce fenolik glikozitlerden birine maruz bıraktılar. Araştırmacılar, q3Or'un kontrollere kıyasla DNA hasarında% 50'lik bir azalma ile en yüksek radyoprotektif etkiyi gösterdiğini bulmuşlardır. Önemli olarak, bu çalışmada, bu maddeler insan lenfositlerine karşı herhangi bir toksik etki göstermemiştir [19]. Fenolik glikozitlerin de mükemmel antiradikal aktivitelere sahip olduğu belirtildi [19]. Bu çalışmada, daha büyük süperoksit radikal süpürme kabiliyetine sahip bileşikler de daha iyi radyoprotektif etkiler göstermiştir [19]. Kinik ve klorojenik asit de dahil olmak üzere diğer fenolik glikozitlerin radyoprotektif etkileri de in vitro olarak insan lenfositleri üzerinde incelenmiştir. Bir çalışmada, lenfositler farklı dozlarda lenfositlere maruz bırakılmıştır.X-ışını radyasyonuve farklı konsantrasyonlarda kinik asit, klorojenik asit veya sahte kontrol ile muamele edilir. Bu çalışma, ışınlamadan önce hem kinik asit hem de klorojenik asit ile önceden muamele edilmiş lenfositlerin, genetik hasar indeksi [20] ile ölçüldüğü gibi DNA hasarında önemli düşüşlere sahip olduğunu bulmuştur. Bununla birlikte, klorojenik asit durumunda, düşük X-ışını radyasyon dozu aralığında genetik hasar indeksinde önemli bir değişiklik olmamıştır [20]. Kinik asit ayrıca radyasyondan zarar gören hücrelerin yüzdesini de azaltmıştır [20]. Kantitatif olarak, korumanın büyüklüğü (genetik hasar indeksine dayanarak) kinik asit için% 5.99-53.57 ve klorojenik asit için% 4.49-48.15 olarak hesaplanmıştır [20]. Kinik asit ve klorojenik asidin radyoprotektif etkinliği, kurkumin, kafeik asit, hesperidin, vanilya ve resveratrol gibi diğer fenolik fitokimyasallarla karşılaştırılabilir görünmektedir [20]. Hem kinik asit hem de klorojenik asidin gözlenen etkileri, in vitro anti-mutajenik, anti-kanserojen ve antioksidan etkilere sahip olabilen aromatik bir kalıntı üzerindeki vicinal hidroksil gruplarıyla ilişkili olabilir [20].

Sinnamik asit, tarçın yağından elde edilen fenolik bir maddedir ve antioksidan özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. [21] cinkilic ve ark. insan lenfositlerinde sinnamik asidin X-ışını kaynaklı genomik instabiliteye karşı radyoprotektif etkilerini araştırmışlardır. Sinnamik asitle muamele edilen lenfositlerin, kontrollere kıyasla DNA DSB'lerinde (% 16 ila% 55 azalma arasında) önemli bir azalmaya sahip olduğunu bulmuşlardır [21]. Sinnamik asit ile ön işlem de toplam genetik hasarı azaltmıştır [21]. Sinnamik asit tek başına DSB'leri veya diğer DNA hasarlarını arttırmadı, bu da genotoksik olmadığını düşündürüyor [21]. Yazarlar, sinnamik asidin, serbest radikal süpürme özellikleri [21] aracılığıyla hücre içi ROS seviyesini azaltarak X-ışınları ile ışınlamanın neden olduğu DNA hasarını azalttığını bulmuşlardır. Bir grup olarak, fenolik glikozitler, azalma potansiyeli gösteren birçok ajan içerir.radyasyonla ilişkili DNA hasarı.