Yaşlanma Karşıtı Terapötikler Olarak Rapaloglar ve MTOR İnhibitörleri

Rapamisinin mekanik hedefinin (mTOR) bir inhibitörü olan rapamisin, bugüne kadarki en güçlü deneysel desteğe sahiptir.potansiyel yaşlanma karşıtı terapötikmemelilerde Uzun ömürlülüğü etkilediği iddia edilen diğer birçok bileşiğin aksine rapamisin, hem ortalama hem de maksimum yaşam sürelerini uzattığı uzun ömürlü, genetik olarak heterojen farelerde defalarca test edilmiştir. Bununla birlikte, bu etkileri açıklayan mekanizma net olmaktan uzaktır ve artan yan etki listesi, rapamisinin insanlarda nihai olarak yararlı olacağı konusunda şüphe uyandırmaktadır. Bu İnceleme, daha yeni, daha güvenli geliştirme olasılıklarını tartışıyoryaşlanma karşıtı terapilerrapamisin analoglarına (rapaloglar olarak adlandırılır) veya mTOR sinyalini hedefleyen diğer yaklaşımlara dayalı.

Yaşlanma Karşıtı Tedavi İçin Cistanche Hakkında Daha Fazla Bilgi Almak İçin Tıklayın

Rapamisinin kısa tarihi ve rapamisinin mekanik hedefi Paskalya Adası topraklarında Streptomyces hygroscopicus tarafından üretilen ve Candida albicans mayasının çoğalmasını engelleyebilen ancak bakteri üremesini etkilemeyen bir bileşik olarak Rapamisin keşfedildi (1). Memelilerde, rapamisinin bağışıklık tepkisini inhibe ettiği bulundu ve daha sonra, nakil alıcılarında aşı reddini önlemek ve otoimmün bozuklukları tedavi etmek için standart bir tedavi olarak benimsendi (2, 3). Rapamisin aynı zamanda memeli hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını büyük ölçüde inhibe ederek, bir kanser tedavisi olarak kullanımına daha yakın zamanda ilgi uyandırdı (4). Rapamisin mekanik olarak prolil izomeraz aktivitesine sahip bir immünofilin olan FKBP12'yi bağlar. Mayadaki etkileri için gerekli olan iki ek protein, 1991'de bir genetik taramada tanımlandı ve rapamisin 1 (TOR1) ve TOR2 (5) hedefleri olarak adlandırıldı. 1994 ve 1995 yıllarında, üç ayrı grup, memeli hücrelerinde rapamisin-FKBP12 kompleksi tarafından bağlanan ve inhibe edilen bir 289-kDa kinazı izole etti (6-8). Bu kinaz artık rapamisinin mekanik hedefi (mTOR) olarak biliniyor ve Saccharomyces cerevisiae TOR proteinlerine yaklaşık yüzde 40 homolog ve ökaryotlar arasında yüksek oranda korunuyor. mTOR, farklı işlevlere ve rapamisinin etkisine karşı farklı hassasiyetlere sahip iki kompleks halinde bulunur. mTOR kompleksi 1 (mTORC1; mTOR, raptor, mLST8/GL, PRAS40, DEPTOR'dan oluşur), S6 kinaz (S6K) ve ökaryotik başlatma faktörü eIF4E bağlayıcı proteini içeren substratların fosforilasyonu yoluyla translasyon ve hücre büyümesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar (4E-BP) ve güçlü bir şekilde rapamisin tarafından inhibe edilir. Buna karşılık, mTORC2 (mTOR, Rictor, mLST8/GL, mSIN1, pro tor, DEPTOR'dan oluşur), AKT S473, serum/glukokortikoid tarafından düzenlenen kinaz ve PKC- dahil olmak üzere çeşitli substratları düzenler ve rapamisine akut olarak dirençlidir. kronik maruz kalma sırasında fiziksel olarak bozulabilmesine rağmen. mTORC'ler, çok çeşitli sinyal mekanizmaları yoluyla girdiler alır ve fizyolojinin derinlemesine gözden geçirilmiş birçok yönünde rol oynar (9). Kısaca mTORC1, amino asitler, glikoz, WNT ligandları, oksijen, cAMP ve insülin/IGF-1 içeren sinyallere yanıt verir. mTORC2 aktivitesinin düzenlenmesi daha az nettir ancak ribozomlarla etkileşimi içerebilir (10). mTORC1'e insülin/IGF-1 sinyali, kısmen AKT fosforilasyonu yoluyla mTORC2 tarafından aracılık edilir. Buna karşılık mTORC1 aktivasyonu, S6K1 ve GRB10 aracılığıyla insülin/IGF-1 sinyalini azaltmak için geri beslenir (Şekil 1 ve ref. 11).

mTOR sinyalini yaşa bağlama Yaşlanmada TOR sinyalinin rolü ilk olarak 2003 yılında Vellai ve meslektaşlarının let-363/ CeTor'a karşı RNAi'nin Caenorhabditis elegans'ın ömrünü önemli ölçüde uzattığını ve daf{{2}'den bağımsız olarak işlev gördüğünü göstermesiyle ortaya çıktı. }, daha önce yaşam süresini etkilediği gösterilmiş bir FOXO homo logu (12). Bunu hızla, TOR sinyalinin genetik inhibisyonunun Drosophila melanogaster ve tomurcuklanan maya S. cerevisiae'de (13, 14) yaşam süresini uzattığının gösterilmesi izledi. Memelilerde mTOR sinyalinin genetik inhibisyonu hassas bir konudur çünkü mTOR protein kinaz, raptor, rictor ve mLST8'in tümü gelişim için gereklidir (15). Son zamanlarda, dişi Mtor plus /–Mlst8 plus /– farelerin, mTORC1'in ana substratlarından biri olan S6K1'den yoksun fareler için Sel man ve meslektaşları tarafından bildirilen fenotipe benzer şekilde, mTORC1 aktivitesini azalttığını ve uzun ömürlülüğü artırdığını gösterdik (16, 17). ). Bu nedenle, mTOR sinyali ile uzun ömür arasındaki bağlantı, mayadan memelilere kadar korunmuş gibi görünmektedir (Tablo 1).

Rapamisinin Uzun Ömür Üzerindeki Etkileri

Rapamisin maya, solucan ve sineklerde yaşam süresini uzatır (Tablo 2 ve ref. 18–21). 2009'da, rapamisinin genetik olarak heterojen erkek ve dişi farelerin (uzun ömürlü, kendi içinde yetiştirilmiş suşlar arasındaki dört yönlü çaprazlamanın yavruları) hem ortalama hem de maksimum yaşam sürelerini uzattığı gösterildi (22). Dikkat çekici bir şekilde, fareler ileri bir yaşa (20 ay) ulaşana kadar, kabaca 60 yaşındaki bir insan yaşına eşdeğer olana kadar tedavi başlatılmadı. 9 aylıkken başlayan bir takip çalışmasında rapamisin, erkeklerde ve kadınlarda medyan yaşam süresini sırasıyla yüzde 10 ve yüzde 18 ve maksimum yaşam süresini yüzde 16 ve yüzde 13 artırdı (23). Rapamisin, bu çalışmalar sırasında gıdaya verilmesini sağlayan enterik bir kaplama içinde mikrokapsüllendi ve ulaşılan kan seviyesi, insanlarda immünsüpresyon için tipik terapötik aralıktan yaklaşık üç kat daha yüksekti (24).

Şekil 1 mTOR sinyali. mTOR, mTORC1 ve mTORC2 olmak üzere iki kompleks halinde bulunur. mTORC1 kısmen, normalde Rheb'in mTORC1 sinyalini baskılaması için GTPaz aktive edici bir protein görevi gören TSC kompleksi aracılığıyla düzenlenir. mTORC1 ayrıca, küçük GTPazların Ras ile ilişkili GTP bağlayıcı (Rag) ailesi aracılığıyla amino asitler tarafından da düzenlenir. Rag proteinleri, regülatör kompleksi (110) ile etkileşim yoluyla mTORC1'i lizozomda lokalize ederek mTORC1'i aktive eder. mTORC1, otofajiyi inhibe ederken ribozomal biyogenez, translasyon ve diğer anabolik süreçleri geliştirerek büyümeyi destekler. mTORC1, Grb10 ve S6K'nın doğrudan regülasyonu yoluyla insülin/IGF-1 sinyalini bastırır, bu da daha sonra sinyali mTORC2'ye indirger. Bir TSC1/2 inhibitörü olan AKT, mTORC2'nin birkaç doğrudan substratından biridir. mTOR sinyali tarafından yukarı regüle edilen işlemler kırmızı ile gösterilir; mTOR sinyali ile aşağı regüle edilenler mavi renkle gösterilmiştir.

Diğer çalışmalar da rapamisinin yaşam süresi üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu bulmuştur. Chen ve ark. rapamisin bulunduyaşlı erkeklerde ölüm oranını azalttıC57BL/6 fareleri (25). Anisimov ve ark. rapamisinin kısa ömürlü, tümör eğilimli bir fare türünde (FVB/N HER-2/neu transgenik) maksimum yaşam süresini (hayatta kalan son yüzde 10'un ortalama yaşam süresi) uzattığını gösterdi (26). Bu çalışma rapamisinin kanser ortamında yararlı olabileceğine dair güçlü kanıtlar sunarken, suş seçimi antikanser etkilerini yaşlanmadan ayırmayı zorlaştırıyor. Bununla birlikte rapamisin, daha tipik bir yaşam süresine ve tümör insidansına sahip doğal bir suş olan 129/Sv farelerde de yaşam süresini uzatır (27). Etkileyici bir şekilde, tedavi edilen farelerin yüzde 22,9'u son kontrol hayvanının ölümünde hayatta kaldı.

Birlikte ele alındığında, bu gözlemler, rapamisin'i bir memeli uzun ömürlü ilaç için en iyi desteklenen aday yapar. Etki mekanizmasını anlamak, altta yatan yaşlanma sürecinin doğası hakkında fikir verme potansiyeline sahiptir ve yaşa bağlı hastalıkların yükünü hafifletmek için yeni terapötik yaklaşımlara yol açabilir. Bununla birlikte, rapamisinin yaşlanma karşıtı etkilerini açıklayan mekanizma henüz net değildir (Tablo 2).

Rapamisin ile yaşam süresinin uzatılmasına yönelik potansiyel mekanizmalar

Antikanser etkileri. Kanser, laboratuvar fareleri için en yaygın ölüm nedenidir ve rapamisin bir antikanser ilacıdır. Bu nedenle, rapamisin tarafından yaşam süresinin uzatılmasının, tümörün baskılanmasına ikincil olması ve altta yatan yaşlanma süreciyle ilgisi olmaması olasıdır. Bu modeli tercih etmememizin birkaç nedeni var. İlk olarak, rapamisin ve mTOR inhibisyonunu uzun ömürlülüğe bağlayan ilk deneyler, esas olarak postmitotik (solucanlar ve sinekler) veya tek hücreli (maya) olan ve bu nedenle kansere yakalanmayan organizmalarda gerçekleştirildi. İkincisi, rapamisin maksimum yaşam süresini uzatarak yaşa bağlı birçok patolojiyi yavaşlattığı fikrini destekler. Tek bir hastalığı hedeflemek, bir gruptaki en uzun ömürlü bireylerin yaşam sürelerini önemli ölçüde artırmamalıdır çünkü en yaşlı bireyler, altta yatan yaşlanma süreci ertelenmedikçe ölüm nedenlerinin çoğu veya tamamı için çok yüksek risk altında olacaktır. Üçüncüsü, rapamisinin farelerde kök hücre işlevi kaybı (25), bilişsel gerileme (28), retinopati (29), miyokardda hücre altı değişikliklerin birikmesi, karaciğer dejenerasyonu, endometriyal hiperplazi dahil olmak üzere yaşa bağlı birçok değişikliği geciktirdiği gösterilmiştir. , tendon sertleşmesi ve fiziksel aktivitede azalma (30). Ayrıca rapamisin, yaşlanan insanları etkileyen kardiyak hipertrofi (31, 32) ve nörodejeneratif hastalıkların (33-35) kemirgen modellerinde terapötiktir. Kanserin önlenmesi, rapamisin tarafından sağlanan hayatta kalma faydasında açıkça önemli bir rol oynasa da, kanserin yaşa bağlı bir hastalık olduğunu ve önlenmesinin yaşlanmayı yavaşlatan herhangi bir tedavinin beklenen bir sonucu olduğunu anlamak önemlidir.

Tercüme. S6K ve 4E-BP yoluyla mTORC1, çevirinin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar ve azaltılmış protein sentezinin kendi başına rapamisinin uzun ömür üzerindeki etkilerine aracılık edip edemeyeceğini düşünmeye değer. Örneğin, genel çeviri hızının düşürülmesi, sentez sırasında daha iyi doğruluk sağlayabilir ve/veya hatalı, yanlış katlanmış veya hasar görmüş proteinleri bozan mekanizmalar üzerindeki stresi azaltabilir (36). Aslında, S. cerevisiae, C. elegans ve D. melanogaster'daki deneyler, ribozomal alt birimlerin, S6K'nın veya translasyon başlatma faktörlerinin silinmesinin veya siRNA aracılı yıkımının dişi farelerde yaşam süresinin uzamasına ve S6K1 silinmesinin yaşam süresinin uzamasına yol açtığını göstermiştir. 4E-BP delesyonu ise sineklerde kalori kısıtlamasının (CR) yaşamı uzatan etkilerini bloke eder (13, 37-40).

Son bulgular, çevirinin kendi başına TOR/mTOR inhibisyonunun faydalarının anahtarı olduğu görüşüne meydan okuyor. S6K1'den yoksun dişi farelerin yaşam süreleri uzamışken, en azından iskelet kasında olmak üzere genel çeviri üzerinde fark edilebilir bir etkisi yoktur (41). Ek olarak, önemli bir çeviri başlatma faktörüne sahip olmayan solucanların uzun ömürleri, TOR silme işlemiyle daha da artırılabilir, bu da farklı mekanizmaların devrede olduğunu ima eder (38). Ayrıca, çeviri başlatma faktörlerinin silinmesi nedeniyle yaşam süresinin uzaması daf-16'a bağlıdır, oysa TOR, S6K veya ribozomal alt birimlerin tükenmesiyle yaşam süresinin uzaması buna bağlı değildir, yine birden çok farklı mekanizmanın dahil olduğuna işaret eder (12 , 37). İlginç bir şekilde, RNAi kullanarak TOR'u azaltmak, CR için bir model olan eat-2 mutant solucanlarının yaşam sürelerini daha fazla uzatmaz, ancak zaten düşük olan protein sentezi oranını yüzde 49 oranında daha fazla baskılar (37). Ayrıca, AMPK'nin solucan homologunun etkisizleştirilmesi, görünüşte translasyonu etkilemeden, S6K'dan yoksun hayvanlarda yaşam süresinin uzamasını baskılamak için yeterlidir (16). Açıkçası, çeviri ve uzun ömür arasındaki ilişki başlangıçta sanıldığından daha karmaşıktır.

Spesifik mRNA'ların çevirisi yaşam süresini etkileyebilir.

mTOR işlevinin tamamen kaybı genel çeviri üzerinde büyük bir etkiye sahipken, rapamisinin daha ince bir etkisi vardır, çünkü büyük olasılıkla 4E-BP işlevlerinin bir alt kümesi rapamisine dirençlidir (42, 43). Hem rapamisin hem de tam mTOR inhibisyonu, 5' terminal oligo pirimidin motifleri ile mRNA'ların translasyonunu en azından baskılamayı tercih eder, bu da bu genlerin uzun ömürde potansiyel bir rol oynadığını düşündürür (43, 44). Genel protein sentezinin azalmasına rağmen, sineklerdeki CR, nükleer kodlu mitokondriyal genler dahil olmak üzere kısa ve daha az yapılandırılmış 5' UTR'lere sahip bir mRNA alt kümesinin translasyonunu spesifik olarak geliştirir (40). Bu etki ve kullanım ömrünün uzatılması için TOR substratı 4E-BP gereklidir. Ribozomal alt birimlerden veya TOR'dan yoksun mayalarda, tam yaşam süresinin uzatılması, belirli bir transkript olan GCN4'ün daha fazla çevrilmesini gerektirir (45). GCN4'ün ifadesi, normalde mRNA'ya bağlanan ribozomları tecrit eden çoklu yukarı akış ORF'leri ile sınırlıdır. Azalan TOR aktivitesi veya büyük ribozomal alt birim bolluğu koşulları altında, yukarı akış ORF'leri, GCN4 ORF'nin çevirisini başlatmak için daha sık atlanır. Bu örnekler, çevirinin düzenlenmesinde yeni yeni anlamaya başladığımız incelikleri vurgulamaktadır.

Tablo 2 Rapamisinin uzun ömür üzerindeki etkileri

otofaji. Uzun ömürle bağlantılı olan mTOR inhibisyonunun bir başka etkisi, hücrelerin proteinlerini ve organellerini geri dönüştürdüğü bir süreç olan otofajinin indüklenmesidir. Otofaji, hücrelerin besin açısından sınırlı koşullarda hayatta kalmasına izin verir ve hasarlı bileşenlerin uzaklaştırıldığı merkezi bir mekanizmadır. Besin yeterliliği koşulları altında mTOR, otofajiyi başlatan kinaz ULK1'i fosforile eder ve inhibe eder (46). Otofajiye dahil olan genlerin inaktivasyonu, maya (kronolojik), C. elegans ve Drosophila'daki yaşam süresini azaltır ve sinek sinir sisteminde otofajinin teşvik edilmesi yaşam süresini uzatır (47-49). Ayrıca, maya kronolojik ömrünün rapamisin tarafından uzatılması (47) ve solucanlarda CR veya mTOR sinyalinin genetik inhibisyonu (50) ile yaşam süresinin uzatılması için otofaji gereklidir.

Memelilerde otofajinin de yaşlanma sürecinde önemli bir rol oynadığı görülmektedir. En dramatik olarak, otofajinin uyarılması, yaşlı farelerin karaciğer histolojisini ve işlevini canlandırmak için yeterlidir (51). Ayrıca, CR farelerinde otofajinin yukarı regüle edildiği ve CR diyetinin kalp, karaciğer ve böbrekler üzerindeki bazı yararlı etkilerine aracılık ettiği görülmektedir (52-54). Uzun ömürlü Snell cüce farelerinden alınan hücreler de otofajinin arttığına dair kanıtlar göstermektedir (55).Kardiyomiyositler benyaşlı farelerden izole edilenler daha düşük otofajiye sahiptir ve kalsiyum kullanımında kusurlar sergiler, bunların her ikisi de ex vivo rapamisine maruz bırakılarak düzeltilir (56). Bununla birlikte, artan otofaji her zaman faydalı olmayabilir ve gerçekten de progeroid farelerin pro-aging fenotipine katkıda bulunabilir (57).

İlginç bir şekilde, rapamisin, nadir bir erken yaşlanma sendromu olan Hutchinson Gilford progeria'lı hastalardan elde edilen hücrelerde nükleer taşmayı ve erken yaşlanmayı iyileştirir (58). Hastalık, hastalarda büyük ölçüde biriken ve ayrıca normal hücresel yaşlanma sırasında daha küçük miktarlarda saptanan, progerin olarak adlandırılan yanlış yazılmış bir lamin A varyantından kaynaklanır (59, 60). Rapamy cin, progerinin hastalıklı hücrelerden otofaji yoluyla temizlenmesini uyarıyor gibi görünmektedir ve bu nedenle normal yaşa bağlı progerin birikimini de sınırlayabilir. Genel olarak, uygun otofaji düzenlemesinin sağlıklı yaşlanmanın kritik bir belirleyicisi olması muhtemeldir.

Şekil 2 Kronik rapamisin tedavisi mTORC2'yi bozar. (A) In vivo, besinler ve büyüme faktörleri, büyümeyi, yaşlanmayı ve insülin duyarlılığını destekleyen mTORC1 ve mTORC2'nin aktivitesini yönlendirir. (B) Rapamisin ile akut tedavi, insülin duyarlılığını azaltmadan büyümeyi kısıtlayan ve uzun ömürlülüğü destekleyen mTORC1 sinyalini inhibe eder. (C) Rapamisin ile kronik tedavi hem mTORC1 hem de mTORC2'yi inhibe ederek büyümeyi kısıtlar ve insülin sinyalini bozar, ancak ömrü uzatır

Kök hücre bakımı. Rapamisinin kök hücre işlevi üzerinde bir dizi ilginç etkisi vardır. Pten'in silinmesi, tüberoskleroz 1'in (Tsc1) silinmesi veya AKT'nin kurucu aktivasyonu nedeniyle mTORC1'in yukarısındaki hiperaktif sinyal, HSC'lerin sayısını ve fonksiyonel kapasitesini azaltır (61-63). Rapamisin tedavisi, kendiliğinden yüksek oksidatif strese ve düşük fonksiyonel kapasiteye sahip fare HSC'lerinin bir alt popülasyonunda normal kendini yenileme kapasitesini geri yükleyebilir (64). Daha yakın zamanlarda, Chen ve ark. mTORC1 aktivitesinin, yaşlı farelerden türetilen ve Tsc1 delesyonunun neden olduğu fonksiyonel eksiklikleri anımsatan HSC'lerde yükseldiğini kaydetti (25). Rapamisin, yaşlı farelerden alınan HSC'lerde fonksiyonel kapasiteyi geri kazandırdı ve grip virüsüne karşı bağışıklık tepkisini artırdı. Rapamisin ayrıca, CR hayvanlarında gözlemlenen etkilere benzer şekilde, bitişik Paneth hücrelerinde mTORC1'in inhibisyonu yoluyla bağırsak kök hücre kendini yenilemesini arttırır (65). Ek olarak, rapamisin, indüklenmiş pluripotent kök hücreler oluşturmak için somatik hücrelerin yeniden programlanmasını geliştirir, bu da kök hücre fonksiyonunun genel bir teşvikini düşündürür (66). Öte yandan rapamisin, insan embriyonik kök hücrelerinde pluripotensi bozar, proliferasyonu azaltır ve farklılaşmayı destekler (67, 68). Fare embriyonik kök hücrelerinde, pluripotens belirteçlerinin ekspresyonu, rapamisin tedavisine daha dirençlidir, ancak hücre boyutu ve proliferasyonu hala azalır ve farklılaşma artar (67, 69). Şaşırtıcı bir şekilde, rapamisin lösemi başlatan hücreleri tüketir ve infantil hemanjiyomdan türetilen kök hücrelerin hem kendini yenileme hem de farklılaşma kapasitelerini inhibe ederek kanser kök hücrelerine karşı koruyucu bir etki gösterir (61, 70). Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, rapamisinin kök hücrelerin davranışını modüle ettiğini ve genellikle incelenen yetişkin kök hücre tiplerinde "kök" ve daha genç bir fenotipin korunmasını desteklediğini göstermektedir.

Uzun ömür söz konusu olduğunda bir bağışıklık bastırıcı olarak göz ardı edilmemelidir.

Kronik,düşük dereceli iltihaplanma, yaşlanmanın bir özelliğidirve hemen hemen her kronik hastalığın inflamatuar bir bileşeni vardır (71). Rapamisinin immünolojik etkilerinin tam bir tartışması bu Derlemenin kapsamı dışındadır ve konu başka bir yerde ele alınmıştır (72). Daha da önemlisi, ilacın doğal ve kazanılmış bağışıklık üzerinde hem olumlu hem de olumsuz etkileri vardır ve bunun net sonucu basit bağışıklık baskılamasından daha karmaşıktır; bunun örneği, yaşlı farelerin grip virüsüne karşı bağışıklığını artırma yeteneğidir (25). mTORC2-bağımlı mekanizmalar. Akut tedavi sırasında rapamisinin mTORC1 için yüksek özgüllüğüne rağmen, kronik maruz kalma mTORC2'yi de inhibe edebilir. Bu etki ilk önce belirli kültürlenmiş hücre dizilerinde gözlendi (73) ve yakın zamanda karaciğer, kas ve yağ dahil olmak üzere birçok dokuda in vivo olarak da meydana geldiğini gösterdik (bkz. Şekil 2). Şu anda, mTORC2 inhibisyonunun, rapamisinin yaşam süresini uzatan etkilerinde bir rol oynayıp oynamadığı açık değildir. S6K1'den yoksun dişi fareler ve Mtor plus /–Mlst8 plus /– dişi fareler, mTORC1-bağımlı sinyallemedeki bozukluklar nedeniyle görünüşte uzun ömürlüdür, ancak C. elegans'tan elde edilen veriler, mTORC2 inhibisyonunun da uzun ömürlülüğü destekleyebileceğini öne sürmektedir ( 21, 74). İlginç bir şekilde, solucanlarda mTORC1'in bozulmasıyla yaşam süresinin uzatılması, cilt-1 (memeli NRF1/2'nin homologu) ve daf-16'yi (memeli FOXO'ların homologu) gerektirir; her ikisi de, ilgili genleri kontrol eden transkripsiyon faktörleridir. stres savunmaları. Bununla birlikte, rapamisin veya mTORC2 bozulmasıyla yaşam süresinin uzatılması, yalnızca SKN-1 gerektirir. Rapamisinin yararlarında genel stres savunmalarının rolüyle tutarlı olarak, hem solucanlar hem de bozulmuş TOR işlevine sahip sinekler strese dirençlidir ve rapamisin (2 mg) ile tedavi edilen farelerin karaciğerlerinde NRF1/2 ve FOXO hedef genlerinin indüksiyonu tespit edilmiştir. /kg iki hafta boyunca günlük) (20, 21).