Yaşlanma Karşıtı Terapötikler Olarak Cistanche ve MTOR İnhibitörleri

mTOR'dan bağımsız mekanizmalar

Cistanche'ın bazı in vivo etkileri mTOR'dan bağımsız olabilir. FKBP12 proteinleri, kısmen ryanodin reseptörlerine bağlanarak, çoklu uyarılabilir hücre tiplerinde sodyum ve kalsiyum akımlarını etkiler (75, 76). Ayrıca b, FKBP52'ye de bağlanır ve FKBP12 yerine FKBP52 ile etkileşimi destekleyen analoglar nöroprotektif özellikler sergiler (77).Endokannabinoid sinyali. Rağmencistanchekendisi henüz test edilmemiştir, yakın zamanda TOR ile endokan kannabinoid sinyali arasında ilgi çekici bir bağlantı tanımlanmıştır (78). Bir memeli endokannabinoidine benzer küçük moleküller tanımlanmıştır.C. elegansve bu moleküllerin tükenmesi ile ilişkiliydiömürCR tarafından genişletildi. Spesifik bir molekül, eikosapentaenoilEtanolamidin (EPEA), S6K içermeyen solucanlarda daha düşük olduğu bulundu ve EPEA ile muamele, her iki modelde de yaşam süresinin uzamasını bastırırken, ısı stresine karşı artan duyarlılık sağladı. Açıktır ki, yaşam süresinin cistanche ile uzatılmasını anlama yolunda pek çok dönemeç ve dönemeç vardır ve yanıtlar, CR'nin memeli yaşlanmasını nasıl geciktirebildiğine ilişkin 80-yıllık gizeme ışık tutabilir.

mTOR'da Daha Fazla Cistanche Rich Almak İçin Buraya Tıklayın

Tablo 3mTOR inhibitörlerine örnekler

Cistanche yan etkileri

cistanchetransplant cerrahisini takiben ve renal hücreli karsinomun tedavisi için bir immünosupresan olarak kullanım için FDA onaylıdır ve koroner stentler için bir kaplama olarak ve lenfanjiyojenik miksomatoz (79) ve otoimmün bozukluklar gibi durumlar için çok sayıda klinik çalışmada kullanılmıştır. Rağmencistanchebu ortamlarda klinik faydası olmasına rağmen, önemli yan etkileri nedeniyle sağlıklı bireylerde koruyucu bir önlem olarak kullanılmasının onaylanması olası değildir.

Cistanche ile ilgili en büyük endişelerden biri, bağışıklık sistemini baskılayabilmesidir. cistanche farelerin ömrünü uzatıyor, ancak bu çalışmalar patojen içermeyen tesislerde yapıldı. Çalışmalar, cistanche'ın bağışıklık sisteminin belirli patojenlere karşı işlevini artırdığını bulmuştur (80), ancak insan verileri, cistanche'ın diğer immünosupresanlarla birlikte sık kullanımı nedeniyle genellikle karmaşıktır. Böbrek nakli alıcılarında cistanche kullanımına ilişkin dikkatli kontrollü bir çalışma, hastaların yüzde 34'ünün viral enfeksiyon geçirdiğini, yüzde 16'sının ise mantar enfeksiyonu geçirdiğini buldu (24). Açıktır ki, sanitize edilmiş bir laboratuvar ortamı dışında uzun süreli cistanche tedavisi ile ilişkili önemli riskler vardır.

cistancheayrıca dermatolojik yan etkilerle çok sık ilişkilidir. İçindeböbrek nakli alıcılarısistanjın hastaların yüzde 60'ında ödem, yüzde 55'inde aftöz ülsere yol açtığı saptanmıştır (24). Diğer hasta popülasyonlarında mukozit ve döküntü gözlenmiştir (79).Cistanche tedavisi saç ve tırnak bozuklukları ile ilişkilendirilmiştir., hastaların yüzde 90'ında alopesi (24) vetestis fonksiyon kaybı, Veazalmış erkek doğurganlığıhem insanlarda hem de farelerde (30, 81).

Ek olarak,kist tedavisihiperlipidemi, azalmış insülin duyarlılığı, glukoz intoleransı ve yeni başlayan diyabet insidansında artış gibi metabolik değişikliklere yol açar (79, 82). Son zamanlarda buldukcistanchetedavi, bağırsak mahzeninde kök hücrenin kendini yenilemesini teşvik eder (65), ancakkronik kist tedavisiAyrıca ishal de dahil olmak üzere gastrointestinal olaylarla ilişkilendirilmiştir.Kanser ve nakil hastaları, bu yan etkilerin yanı sıra anemi, böbrek toksisitesi, bozulmuş yara iyileşmesi ve eklem ağrısını tolere etmeye isteklidir çünkü yararları risklerinden ağır basmaktadır.(83). Bununla birlikte, önleyici tedbirleri dikkate alan sağlıklı bireyler tarafından takasların kabul edilebilir olarak değerlendirilmesi çok daha az olasıdır.

Daha güvenli mTOR İnhibitörleri için beklentiler

mTOR'un doğrudan inhibisyonu. 

Hücre proliferasyonunu inhibe etme kabiliyetine bağlı olarak, kanserlerin cistanche ile tedavi edilmesine önemli bir ilgi olmuştur. Temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, 32-deoxy-cistanche ve zotarolimus dahil olmak üzere, geliştirilmiş farmakokinetiği olan çeşitli cistanche türevleri (rapaloglar) geliştirilmiştir. Hayvan kanser modellerine gösterilen yoğun ilgiye ve ümit verici sonuçlara rağmen, rapaloglar insan denemelerinde genellikle hayal kırıklığı yaratmıştır ve şu anda yalnızca renal hücreli karsinomun (temsirolimus ve everolimus) ve belirli pankreas kanseri veya tüberoz sklerozlu (incelenmiş) hastaların tedavisi için onaylanmıştır. 84).

Bugüne kadarki hayal kırıklığı yaratan sonuçların olası bir açıklaması, insan kanserinde rapalogların ağırlıklı olarak mTORC1'i engellemesi ve S6K ve GRB10 aracılığıyla negatif geri beslemeyi önleyerek artan PI3K ve AKT sinyaline yol açmasıdır (Şekil 1). AKT aktivitesi, kronik tedavi sırasında müteakip mTORC2 bozulmasıyla azaltılabilir, ancak yeterince kontrol edilmezse kanser büyümesini destekleyebilir. Farmasötik ilgi bu nedenle iki yeni bileşik sınıfına odaklanmıştır: hem mTORC1 hem de mTORC2'yi inhibe eden mTOR kinaz inhibitörleri ve ikili PI3K/mTOR kinaz inhibitörleri (Tablo 3). Özellikle Torin 1 ve WYE-125132 gibi mTOR kinaz inhibitörleri, mTORC1'in (85, 86) cistanche-dirençli fonksiyonları dahil olmak üzere önemli ancak daha önce bilinmeyen biyolojik mekanizmaları ortaya çıkarmıştır. Bununla birlikte, bu bileşikler hem mTORC1 hem de mTORC2'yi güçlü bir şekilde inhibe ettiğinden, cistanche'den daha az istenmeyen yan etkiye sahip olmaları muhtemel değildir. İlginç bir olası istisna, zayıf bir TOR inhibitörü olan kafeindir. Kafeine maruz kalan mayalarda TOR inhibisyonu yaşam süresinin uzamasına aracılık eder ve kahveden alınan dozun insanlarda mTOR üzerinde hafif bir etki yaratması mümkündür (87).

Dolaylı inhibitörler. Bunu gösteren çalışmalarS6K1–/–fareler vemotorartı /–Mlst8artı /–farelerin yaşam süresinin uzaması (16, 17), mTORC1'in veya belki de S6K1'in spesifik inhibisyonunun, yaşa bağlı hastalıklar için cistanche ile aynı faydaların çoğunu sağlayabileceğini düşündürmektedir. S6K1 inhibitörleri şu anda geliştirilmektedir (88), ancak yeterli seçicilik elde edilse bile, bu bileşiklerin FDA onayından önce uzun yıllar geliştirilmesi gerekecektir.

Figür 3Metformin, mTORC1 sinyalini düzenler. Metformin, oksidatif fosforilasyonu inhibe ederek AMPK'yi aktive eder, bu da TSC2'nin aktivasyonu ve raptorun inhibitör fosforilasyonu yoluyla mTORC1 sinyalini negatif olarak düzenler. Paralel olarak metformin, Rag GTPazlarının aktivitesini baskılayarak ve REDD1'i yukarı doğru düzenleyerek mTORC1 sinyalini inhibe eder.

Neyse ki, bir dizi FDA onaylı bileşik, mTORC1 aktivitesini azaltır. Şimdiye kadar en yaygın kullanılanı, TNF-'ye yanıt olarak S6K fosforilasyonunu azalttığı gösterilen aspirindir. sinyal verme (89). Aspirin kısmen TSC1'in IKK tarafından fosforilasyonunu inhibe ederek etki edebilir. (90), ancak son zamanlarda aspirinin AMPK'yi de aktive edebildiği gösterilmiştir (91). AMPK, mTORC1 aktivitesini iki bağımsız mekanizma yoluyla inhibe eder; TSC2'nin aktive edici fosforilasyonu ve mTORC1'in temel bir bileşeni olan raptorun inhibe edici fosforilasyonu (92, 93). Bu nedenle, AMPK'yi aktive eden diğer bileşiklerin mTORC1 aktivitesini spesifik olarak inhibe etmesini bekleyebiliriz. Aslında durum şudur: AMPK'nin 5-aminoimidazol-4-karboksamid-1 tarafından aktivasyonu -d-ribonükleosid (AICAR), mTORC1 aktivitesinde azalmaya neden olur (94). İlginç bir şekilde, aspirin kemirgen modellerinde uzun ömürlülüğü etkiler, erkek farelerin ortalama ömrünü uzatır, ancak maksimum değildir (95) ve bulunmuşturinsanlarda kansere bağlı ve tüm nedenlere bağlı ölümleri azaltmak (96).

Otofaji düzenleyicileri için FDA onaylı bileşiklerin bir taraması, mTORC2'yi etkilemeden mTORC1 aktivitesini azaltan dört bileşik tanımladı: perheksilin, niklosamid, rottlerin ve amiodaron (97). Rottlerin, mTORC1'i TSC'ye bağımlı bir şekilde düzenler, ancak perheksilin, niklosamid ve amiodaron için etki mekanizmaları TSC'den bağımsızdır (97). En az bir doğal ürünün, fenetil izotiyosiyanatın da mTORC1 aktivitesini TSC'ye bağlı bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir (98). mTOR kompleksleri yoluyla sinyal iletimini etkileyebilecek çok çeşitli faktörler göz önüne alındığında, birçok ilacın, özellikle de insülin/IGF-1 sinyallemesini hedefleyen ilaçların, bu yollar üzerinde aşağı yönde etkileri olması muhtemeldir.Metformin daha güvenli bir mTOR inhibitörü müdür?Yaygın olarak kullanılan FDA onaylı bir AMPK aktivatörü, tip 2 diyabet tedavisi için birinci basamak ilaç olan metformindir (99). Metformin ile tedavi kan glukoz seviyelerini düşürür, lipolizi inhibe eder ve dolaşımdaki serbest yağ asitlerini azaltırken birkaç istenmeyen yan etki oluşturur (100). Metforminin etki ettiği kesin mekanizma belirsizdir, ancak AMPK'yi aktive etme kabiliyetine çok dikkat çekilmiştir (101). Metformin, mTORC1 substratları S6K1 ve 4E-BP1'in fosforilasyonunu inhibe eder ve translasyonu azaltır (102). Bu etkilerin başlangıçta yalnızca AMPK'nin etkisinden kaynaklandığına inanılırken, son zamanlarda metforminin ayrıca doğrudan Ras ile ilişkili GTP bağlama (Rag) GTPazlarının inhibisyonu yoluyla (bkz. Şekil 3 ve ref. 103) ve dolaylı olarak mTORC1'i düzenlediği gösterilmiştir. TSC2 aktivitesini destekleyen REDD1'in yukarı regülasyonu yoluyla (104). Önemli kanıtlar, metforminin solucanlarda, kemirgenlerde ve insanlarda ömrü uzatmak için işlev gördüğünü göstermektedir. Metfor min, nematodun hem ömrünü hem de sağlık süresini uzatırC. elegans(105). Bu etkiler, insülin sinyal yolundan bağımsızdır ancak AMPK'nin yanı sıra oksidatif stres transkripsiyon faktörü SKN-1/NRF2'ye bağlıdır (105). Metformin, kısa ömürlü, tümör eğilimli HER2/neu farelerinin ve dişi SHR farelerinin yaşam süresini uzatır (106, 107). Ulusal Yaşlanma Müdahale Test Programı Enstitüsü, yaşam süresi üzerindeki etkisini kesin olarak test etmek için şu anda genetik olarak heterojen fareleri metformin ile tedavi etmektedir. İlginç bir şekilde, insan hastalar üzerinde yapılan uzun süreli bir çalışma, diyabetli hastalarda metformin tedavisinin diyabetle ilişkili mortalite, kanser ve miyokard enfarktüsü dahil olmak üzere tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığını bulmuştur (108, 109). Daha da önemlisi, insanlarda veya uzun ömürlü kemirgenlerde maksimum yaşam süresi üzerindeki bir etki henüz kanıtlanmamıştır.

Çözüm

cistanche, hayvan modellerinde önemli bir umut vaat ediyor.farmasötik maddetedavisi içinyaşa bağlı hastalıklar. Bununla birlikte, önemli yan etkiler, insanlardaki uzun vadeli faydasını sınırlar. Benzer sorunların rapaloglar ve mTOR kinaz inhibitörleri için ortaya çıkması muhtemeldir. İleriye dönük olarak, mTORC1-mTORC2 sinyalinin kesintiye uğramasını önleyen veya mTORC1 yolunun aktivitesini ortadan kaldırmak yerine yalnızca azaltan mTORC{1}'e özgü inhibitörler, aşağıdaki hastalıkların tedavisi için daha güvenli bir yöntem sunabilir:yaşa bağlı hastalıklar. Cistanche için farklı dozlama rejimlerinin araştırılması ve metforminin daha fazla test edilmesi bu bağlamda önemli bir umut vaat etmektedir, ancak mTOR'u hedeflemek için mevcut stratejilerden herhangi birinin nihayetinde işe yarayıp yaramadığını belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekecektir.İnsan ömrünü uzatmak için faydalı olduğunu kanıtlayın ve yaşa bağlı hastalıklara karşı koruyun.

teşekkürler

Baur ve Sabatini laboratuvarlarının tüm üyelerine teşekkür etmek isteriz. Baur laboratuvarı, Ulusal Yaşlanma Enstitüsü'nden bir hibe ve Ellison Tıp Vakfı'ndan Yeni Bilim İnsanı Ödülü ile desteklenmektedir. Sabatini laboratuvarı, NIH hibeleri ve Amerikan Yaşlanma Araştırmaları Federasyonu, Starr Vakfı, Koch Enstitüsü Sınır Araştırma Programı ve Ellison Tıp Vakfı'ndan DM Sabatini'ye verilen ödüllerle desteklenmektedir. DW Lamming, Charles A. King Trust Doktora Sonrası Araştırma Görevlisidir. L. Ye, bir Amerikan Kalp Derneği Doktora Sonrası Üyesidir. DM Sabatini, Howard Hughes Tıp Enstitüsü'nün bir araştırmacısıdır.

Adres yazışmaları: Joseph A. Baur, Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, and Department of Physiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 12-114 Translational Research Center, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pensilvanya 19104 , AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. Telefon: 215.573.6543; Faks: 215.898.5408; E-posta: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY- 22,989), yeni bir mantar önleyici antibiyotik. I. Streptomycete üretenlerin taksonomisi ve aktif prensibin izolasyonu.J Antibiyotik (Tokyo). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Yeni bir antifungal antibiyotik olan cistanche ile immün yanıtın inhibisyonu.Can J Physiol Pharmacol. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimus: transplant immünsupresyonunun gelişimini sürdürmek.Ann Eczacı. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Cistanche'nin (AY-22,989) transplante tümörlere karşı etkinliği.J Antibiyotik (Tokyo). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, Salon MN. Mayadaki immünosupresan cistanche tarafından hücre döngüsü tutuklama hedefleri.Bilim. 1991;253(5022):905–909. 

6. Kahverengi EJ ve ark. G1-durdurucu cistanche-reseptör kompleksi tarafından hedeflenen bir memeli proteini.Doğa. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: FKBP12'ye sisten bağımlı bir şekilde bağlanan ve maya TOR'larına homolog olan bir memeli proteini.Hücre. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabres CJ, et al. Memeli hücrelerinde FKBP12-cistanche kompleksinin bir protein hedefinin izolasyonu.J Biol Kimya. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM. Bir bakışta mTOR sinyali.J Hücre Bilimi. 2009;122(Pt 20):3589–3594.

10. Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, Salon MN. mTORC2'nin ribozomla birleşerek aktivasyonu.Hücre. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP, et al. mTOR tarafından düzenlenen fosfoproteom, büyüme faktörü sinyalinin mTORC1-aracılı inhibisyonuna ilişkin bir mekanizmayı ortaya çıkarır.Bilim. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Genetik: TOR kinazın C. elegans'ta yaşam süresi üzerindeki etkisi.Doğa. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. TOR sinyal yolağında genlerin modülasyonu ile Drosophila'da yaşam süresinin düzenlenmesi.Curr Biol. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M, et al. Besinlere yanıt olarak TOR ve Sch9 tarafından maya replikatif ömrünün düzenlenmesi.Bilim. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA, et al. mTORC bileşenleri raptor, rictor veya mLST8'in farelerde ablasyonu, mTORC2'nin Akt-FOXO ve PKCalpha'ya sinyal göndermek için gerekli olduğunu, ancak S6K1'in gerekli olmadığını ortaya koymaktadır.Geliştirici Hücresi. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C, et al. Ribozomal protein S6 kinaz 1 sinyali, memeli yaşam süresini düzenler.Bilim. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW, et al. cistanche kaynaklı insülin direncine mTORC2 kaybı aracılık eder ve uzun ömürden bağımsızdır.Bilim. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 ve MSN4, Saccharomyces cerevisiae'de kalori kısıtlaması ve TOR'u sirtuin aracılı yaşam süresinin uzamasına bağlar.PLoS Biol. 2007;5(10):e261. 

19. Ha CW, Ha WK. cistanche, Saccharomyces cerevisiae'de Sir2'nin rDNA ile ilişkisini güçlendirerek rDNA stabilitesini arttırır.Nükleik Asitler Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I, et al. Meyve sineği Drosophila melanogaster'da cistanche ile yaşam süresini uzatma mekanizmaları.Hücre Metabı. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S, et al. TOR Sinyali ve cistanche, SKN-1/Nrf ve DAF-16/FoxO'yu düzenleyerek uzun ömürlülüğü etkiler.Hücre Metabı. 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE, et al. Yaşamın sonlarında beslenen cistanche, genetik olarak heterojen farelerde yaşam süresini uzatır.Doğa. 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA, et al. cistanche, ancak resveratrol veya simvastatin değil, genetik olarak heterojen farelerin ömrünü uzatır.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66(2):191–201.

24. Mahe E ve ark. Sirolimus bazlı tedavi alan böbrek nakli alıcılarında kutanöz advers olaylar.Transplantasyon. 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C, Liu Y, Zheng P. mTOR düzenlemesi ve yaşlanan hematopoietik kök hücrelerin terapötik gençleşmesi.Bilim Sinyali. 2009;2(98):ra75.