Nörodejenerasyonda Metabolik Bozukluğun Yeniden Değerlendirilmesi: Mitokondriyal Fonksiyon ve Kalsiyum Sinyallemesine Odaklanmak Bölüm 1

Soyut

Nörodejenerasyonu yönlendiren hücresel ve moleküler mekanizmalar tam olarak tanımlanmamıştır. Son zamanlardaki klinik deney başarısızlıkları, zor teşhisler, belirsiz etiyoloji ve iyileştirici tedavilerin eksikliği, bizi nörodejeneratif patogenezle ilgili diğer hipotezleri yeniden incelemeye yöneltti.

Alzheimer, Parkinson ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıkların önlenmesi zordur. Bu hastalıklar hastaların hafızasını ve yaşam kalitesini ciddi şekilde etkileyebilir.

Bu hastalıklar önlenemese de gelişimini ve etkisini yavaşlatacak adımlar atabiliriz. Bazı araştırmalar, vücudumuzu ve beynimizi sağlıklı tutmanın bu hastalıklarla daha iyi mücadele etmemize ve hafızamızı korumamıza yardımcı olabileceğini göstermiştir.

Meditasyon ve yoga gibi odaklanmayı ve derin düşünmeyi vurgulayan gevşeme teknikleri hafızayı geliştirmeye ve beyin sağlığını iyileştirmeye yardımcı olabilir. Ayrıca sosyalleşmek, grup etkinliklerine katılmak, okumak ve yeni bilgiler öğrenmek de beynimizi aktif ve güçlü tutmamıza yardımcı olabilir.

Dengeli beslenme, yeterli uyku, uygun egzersiz, uyuşturucu ve alkolden uzak durma gibi sağlıklı yaşam tarzı alışkanlıklarını sürdürmek de vücudumuzu sağlıklı tutmamıza yardımcı olabilir. Sağlıklı bir vücut beyni daha iyi dolduracak ve böylece nörodejeneratif hastalıklarla etkili bir şekilde savaşacaktır.

Bu önlemler nörodejeneratif hastalıklara karşı bağışıklığımızı garanti edemese de hafızamızı geliştirmemize, beyin sağlığımızı korumamıza ve bu zorluklarla yüzleşirken bize daha fazla güven ve cesaret vermemize yardımcı olabilir. Her durumda olumlu bir tutum sergilemeli, sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek ve beynimizi korumak için elimizden geleni yapmalıyız.

Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche, antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkilere sahip olduğundan hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece vücudun sağlığını koruyabilir. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Son raporlar, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı ve diğerleri dahil olmak üzere birçok nörodejeneratif hastalığın (NDD'ler) erken dönemlerinde mitokondriyal ve kalsiyum düzensizliğinin ortaya çıktığını ortaya koymaktadır. Ancak mitokondriyal ve metabolik katkıların patogenezdeki nedensel moleküler kanıtları yetersiz kalıyor.

Burada mitokondriyal ve metabolik disfonksiyonun çeşitli nöropatoloji etiyolojilerinden kaynaklandığı hipotezini destekleyen verileri özetliyoruz.

Literatürün güncel ve kapsamlı bir incelemesini sunuyoruz ve kusurlu mitokondriyal metabolizmanın protein toplanmasının ve NDD'lerin diğer dogmatik hipotezlerinin yukarısında ve birincil olduğunu yorumluyoruz.

Son olarak, bilgideki boşlukları tespit ediyoruz ve metabolik bozuklukları hafifletmek ve NDD'leri tedavi etmek için mCa2+ değişiminin ve mitokondriyal fonksiyonun terapötik modülasyonunu öneriyoruz.

Anahtar Kelimeler: Mitokondri, Metabolizma, Kalsiyum, Nörodejenerasyon, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı.

giriiş

Beyin, vücut kütlesinin yalnızca %2'sini oluşturmasına rağmen, dinlenme sırasında vücudun ATP'sinin %20'sini tüketir. Beynin yüksek enerji gereksinimleri nörotransmisyonu, aksiyon potansiyeli ateşlemesini, sinaps gelişimini, beyin hücrelerinin bakımını, nöronal plastisiteyi ve öğrenme ve hafıza için gerekli hücresel aktiviteleri destekler [2,3]. Nöronlarda enerjinin çoğu sinaptik iletim için tüketilir.

Aksiyon potansiyeli sinyali ikinci en büyük metabolik ihtiyacı temsil eder ve tek aksiyon potansiyelinin üretilmesinden sonra elektrokimyasal gradyanı (Na+ çıkışı, K+ girişi, plazma zarında) yeniden oluşturmak için 400-800 milyon ATP molekülünün kullanıldığı tahmin edilmektedir [4].

Nöronların enerji talebi, oksidatif fosforilasyon (OxPhos) yoluyla ATP üretimi için mitokondriye önemli bir bağımlılıkla sonuçlanır [4]. Mitokondrideki herhangi bir işlev bozukluğu, OxPhos'un enerji kapasitesini azaltabilir ve nörodejeneratif stres bağlamında hücresel ATP'yi sürdürmek için telafi edici bir girişim olarak OxPhos'tan glikolize ametabolik geçişi (Warburg benzeri etki) ortaya çıkarabilir [5,6].

Bununla birlikte, OxPhos'tan glikolize uzun vadeli bir geçiş, biyoenerjetik krizle sonuçlanabilir ve nöronları oksidatif strese ve nöronal hücre ölümüne karşı daha savunmasız hale getirebilir [7,8].

Nörodejeneratif hastalıklar (NDD'ler), nöron kaybı, belirli beyin bölgelerindeki nöronal fonksiyon bozukluğu, farklı protein(ler)in toplanması, bozulmuş protein temizliği, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, oksidatif stres, nöroinflamasyon, aksonal taşıma kusurları ve hücre ölümü dahil olmak üzere çok sayıda hücresel özellik ile karakterize edilir. .

Sayısız hücresel patoloji, NDD'leri yönlendiren ortak/merkezi moleküler mekanizmaların olduğunu göstermektedir [9, 10]. ATP üretimine ek olarak mitokondri, hücre içi kalsiyum (iCa2+) sinyalinin ince ayarı, hücre ölümünün düzenlenmesi, lipit sentezi, ROS sinyali ve hücresel kalite dahil olmak üzere birçok metabolik yolun ve önemli hücresel fonksiyonların merkez üssüdür. kontrol [11].

Mitokondriyal fonksiyon ve metabolizmadaki bozulma, Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD), Huntington hastalığı (HD) ve diğerleri gibi birçok NDD'nin altında yatıyor gibi görünmektedir [12, 13].

Şu anda, NDD'lere yönelik tedavilerin çoğu yalnızca semptomatik iyileşme sağlamaktadır ve nörodejenerasyonu inhibe edecek hiçbir ilaç kalmamıştır [14-16]. Mitokondriyal değişikliklerin/bozulmuş beyin enerjilerinin, klinik semptomların başlangıcından önce hastalığın asemptomatik aşamasında ortaya çıktığı düşünülmektedir [14, 17, 18]. Bu, mitokondriyal metabolik kusurların nörodejeneratif sürecin itici gücü ve hatta başlatıcısı olabileceği fikrini desteklemektedir.

Ek olarak, mitokondriyal fonksiyonu iyileştiren çeşitli terapötiklerin NDD modellerinde etkili olduğu rapor edilmiştir [19-21].

Mitokondriyal kalsiyum (mCa2+), mitokondriyal fonksiyonun kritik bir düzenleyicisidir. Matriste mCa2+, TCA döngüsü aktivitesini sıkı bir şekilde düzenler ve metabolik çıktıyı artırır. Bununla birlikte, mCa2+'nin fazlalığı mitokondriyal solunumu bozabilir, reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini arttırabilir ve hücre ölümünü etkinleştirebilir [22].

Burada mCa2+'daki işlev bozukluğunun, mitokondriyal metabolizmayı bozan ve nöropatolojiyi yönlendiren ve şiddetlendiren erken yaygın bir hücresel olay olduğunu varsayıyoruz.

NDD'lerde mitokondriyal fonksiyonun ve metabolizmanın moleküler temelinin tanımlanması, çeşitli nörolojik durumlar için yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi için yeni hücresel olayların ve yolakların ve bunların NDD ilerlemesindeki zamansal oluşumunun tanımlanmasına yardımcı olacaktır.

Burada, mitokondriyal metabolizmanın temel rolünü anlamamızdaki son gelişmeleri inceleyeceğiz ve bozulmuş mCa2+ sinyalinin nörodejenerasyonda ne kadar nedensel ve merkezi olabileceğini tartışacağız.

NDD'lerde bozulmuş mitokondriyal metabolizmaya dair kanıt

NDD'lerle mücadele stratejileri genellikle başarısız olmuştur ve semptomların azaltılmasına ve hastalığın iyileştirilmesine odaklanmıştır. Hem klinik hem de deneysel çalışmalar, bozulmuş enerji metabolizmasının çeşitli nörolojik kusurlarla ilişkili olduğunu ileri sürerek yeni tedavi fırsatlarını vurgulamaktadır [14]. Burada, nörodejenerasyonun ilerlemesi ile güçlü bir şekilde bağlantılı olan çeşitli mitokondriyal metabolik kusurların ana hatlarını çiziyoruz.

Alzheimer hastalığı (AD)AD, demansın en yaygın şeklidir ve nöronal disfonksiyon, bağlantı kopukluğu ve hücre ölümü nedeniyle geri dönüşü olmayan hafıza kaybıyla karakterize edilir.

Ailesel AD (FAD), amiloid öncü proteini (APP) veya presenilindeki (PS1 ve PS2) aşırı üretime, uygunsuz bölünmeye ve amiloid-beta (A) birikmesine yol açan patojenik mutasyonlardan kaynaklanır.

Prognostik hastalık fenotipleri, A plaklarının oluşumu, nörofibriler yumaklar (mikrotübül protein tau'dan oluşan NFT'ler), sinaptik başarısızlık, nörotransmitter asetilkolinin sentezinin azalması ve kronik inflamasyonla ilişkilidir [9].

Çoğu terapötik strateji, AD ilerlemesinde nedensel bir rolü destekleyen kapsamlı klinik öncesi ve klinik veriler nedeniyle A metabolizması ve klirensine odaklanmıştır [23, 24].

"Amiloid kaskadı hipotezine" göre, bir toplanma, tau patolojisi, oksidatif stres, iltihaplanma, nöronal kalsiyum (Ca2+) düzensizliği ve nöronal hücre kaybı ve AD patogeneziyle sonuçlanan metabolik değişiklikler dahil olmak üzere bir dizi olayı başlatabilir. [25]. Ancak bu hipotez, AD ile ilişkili demansın %90-95'ini oluşturan sporadik AD formlarının (SAD) etiyolojisini tam olarak açıklamamaktadır.

Alternatif bir hipotez, mikrotübül ile ilişkili protein tau'nun hiperfosforile hale gelmesi, organellerin (mitokondri dahil) aksonal taşıma kusurlarına, sinaptik fonksiyon bozukluğuna ve hücre ölümüne yol açmasıdır [26]. AD hastalarından ve fare modellerinden alınan kortikal beyin dokusunda, tau'nun etkileşime girdiği rapor edilmiştir. mitokondriyal taşıyıcılar ve komplekslerle mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna ve AD patolojisine neden olur [27, 28].

Bununla birlikte, bilişsel gerilemenin ciddiyeti ile amiloid veya tau plak oluşumu arasında sınırlı bir korelasyon olduğu görülmektedir[29, 30], bu da A/tau metabolizması ve işlenmesinin hastalığın nedeni veya en azından tekil nedeni olmayabileceğini düşündürmektedir. Önceki çalışmalarla tutarlı olarak, AD hastalarından alınan RNA dizileme verileri aynı zamanda A ve tauakümülasyonun hastalığın aracıları olamayabileceğini de ileri sürmektedir [31,32].

Ayrıca, A/tau üretimini, metabolizmayı ve klirensi hedef alan tedavilerle ilgili klinik araştırmalar, evrensel olarak çok az etkinlik göstermiştir; bu da AD patogenezinde diğer proksimal mekanizmaların var olduğunu olası kılar [33, 34]. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, AD'de sinaptik, A birikiminden önce gelen birincil bir olay gibi görünmektedir. dejenerasyon ve NFT oluşumu.

Bu konsepti desteklemek üzere, SAD hastalarının trombosit mitokondrilerinden üretilen sitoplazmik hibrid hücrelerin (sibridlerin), elektron taşıma zincirinin (ETC) kompleks I ve kompleks IV'ünde bir eksikliğe sahip olduğu, mitokondriyal membran potansiyelinde azalma (Δψm), mitokondriyal morfolojide değişiklik olduğu, artmış mitokondriyal morfolojiye sahip olduğu rapor edildi. Bir nesil ve tau oligomerizasyonu ([35]'te gözden geçirilmiştir).

Transmisyon elektron mikroskobu (TEM), hem AD farelerinde hem de hastalarda değiştirilmiş krista yapısına sahip daha küçük mitokondri ve mitokondriyal içerikte azalma göstermiştir [36-38].

Ayrıca, SAD hastalarından türetilen fibroblastlar ayrıca mitokondriyal dinamiklerde, biyoenerjetiklerde ve Ca2+ düzensizliğinde bozulma gösterdi [17, 39]. AD'de mitokondri morfolojisindeki bu değişiklik, mitokondriyal fisyon/füzyon dengesindeki bir kaymaya ve biyogenezdeki bir azalmaya bağlı olabilir [40]. Daha da önemlisi, deneysel kanıtlar AD'deki biyoenerjetik değişikliklerin A plaklarının oluşumundan önce geldiğini göstermektedir [41].

AD'de metabolik eksiklikleri destekleyen veriler ilk olarak 1980'lerin başında 2-[18F] fuoro2-deoksi-D-glikoz (FDG) pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmalarından yayınlandı; AD hastalarının parietal, temporal ve frontal korteksi [42-44].

AD hastalarından izole edilen postmortem beyin dokusunda piruvat dehidrojenaz (PDH) [45,46], alfa-ketoglutarat dehidrojenaz (-KGDH) [46], izositrat dehidrojenaz (ICDH) [47] ve kompleks IV veya sitokrom-c için azalmış mitokondriyal metabolik enzim aktivitesi görülmektedir. -oksidaz (COX) [48–50]. Ayrıca Alzheimer hastasının beyninde süksinat dehidrojenaz (SDH) ve malat dehidrojenaz (MDH) aktivitesi de artmaktadır[51].

Mikrodizi verileri [52] ve dört transkriptom veri setinin biyoenformatik analizi [53], AD hastalarının hipokampüsündeki nükleer kodlu OxPhos genlerinde önemli bir aşağı regülasyon olduğunu göstermektedir.

Daha yeni veriler, FAD ve SAD hastalarının beynindeki oligomisine duyarlı veren protein alt ünitesinin kaybına bağlı olarak ATP sentaz aktivitesinin bozulduğunu doğruladı [54]. AD'de belirtildiği gibi azalan PDH fonksiyonu, piruvatın TCA döngüsüne gidişini sınırlayarak piruvat birikimine neden olur. ve anaerobik metabolizmayı destekliyor.

Anaerobik metabolizma laktik asit üretimine yol açar ve asetil-CoA kullanılabilirliğini daha da azaltır, bu da daha sonra OxPhos'u azaltır. Bu gözlemler, AD'nin ilerlemesiyle birlikte OxPhos'tan glikolize metabolik bir geçişin meydana gelebileceğini göstermektedir.

Bu değişim belki de mitokondriyal fonksiyon bozukluğu bağlamında dikkate değer olan, glikoliz yoluyla enerji üretimini arttırmaya yönelik telafi edici bir yanıttır [5, 6]. İlginç bir şekilde, PDH, -KGDH ve ICDH aktivitesinin tamamının kalsiyum kontrollü olduğu bildiriliyor; bu da mCa2+düzeyleri ile AD patogenezi arasında net bir bağlantı olduğunu gösteriyor; bu da gelecek bölümde tartışılacaktır.

Yakın zamanda yapılan bir çalışma aynı zamanda FAD-PS2-eksprese eden hücrelerde mitokondriyal piruvat alımının azalmasının biyoenerjetik ve mitokondriyal ATP sentezinde bozulmalara yol açabileceğini göstermektedir [13].

Arızalı mitokondriyal piruvat akışı mekanizması, mitokondri ile hekzokinaz 1 ilişkisini azaltan ve mitokondriyalpiruvat taşıyıcı komplekslerini dengesizleştiren glikojen-sentaz-kinaz-3'ın (GSK3) hiper-aktivasyonu ile ilişkilidir [13].

Benzer şekilde, -KGDH'nin oksidatif strese duyarlı olması ve PS1 mutant (M146L) fibroblastlarındaki azalmış aktivitesi, ROS'a bağlı metabolik eksiklikler için olası bir mekanizmayı düşündürmektedir [18, 55]. Alzheimer'lı beyinlerde görüldüğü gibi oksidatif stresin [56], SDHA'nın (kompleks II'nin nükleer kodlu dört alt biriminden biri, SDH) [57,58] ve MDH aktivitesini [59] arttırdığı rapor edilmektedir.

Özetle, anahtar metabolik enzimlerdeki değişiklikler, nöronların OxPhos yoluyla ATP üretme yeteneğini tehlikeye atabilir ve AD'de hücresel stresin erken itici gücü olabilir.

Enerjik uzlaşmanın ötesinde, glikoz metabolizmasındaki bir azalmanın veya PDH aktivitesinin azalmasının neden olduğu azalan asetil-CoA desteği, nörotransmitter asetilkolinin (ACh) sentezini bozar.

AChis, kolin ve asetil-CoA'dan kolineasetiltransferaz tarafından üretilir. Sentezden sonra ACh, ATP tüketen bir süreç yoluyla taşınır ve sinaptik keseciklerde depolanır [60].

AD'de ACh sentezinin kaybı, kolinerjik nörotransmisyonun bozulmasına neden olur [61, 62]. Bu, Alzheimer'da enerjik uzlaşma ve nöronal işlev bozukluğu arasında başka bir somut bağlantı sağlar.

For more information:1950477648nn@gmail.com