Nörodejenerasyonda Metabolik Disfonksiyonun Yeniden Değerlendirilmesi: Mitokondriyal Fonksiyon ve Kalsiyum Sinyallemesine Odaklanmak Bölüm 3

HD'de mitokondriyal fonksiyonda çeşitli başka değişiklikler de rapor edilmiştir. Son zamanlarda, HD hastalarından türetilen uyarılmış pluripotent kök hücreler (iPSC'ler) ve farklılaşmış nöral kök hücrelerin incelenmesi, mitokondri morfolojisinde değişiklik (yuvarlak ve parçalanmış yapı), daha düşük mitokondriyal solunum, azalmış ATP seviyeleri ve kompleks III aktivitesi, apoptoz aktivasyonu ve artan glikoliz ortaya çıkardı. 168].

Huntington hastalığı, hastanın sinir sistemini etkileyen genetik bir hastalıktır. Huntington hastalığı, hastanın fiziksel ve zihinsel sağlığı üzerinde büyük bir etkiye sahip olsa da, bu, hastanın belirli bir düzeyde hafızayı koruyamayacağı anlamına gelmez.

Huntington hastalığı olan birçok kişi, erken aşamalarda hala normal hafızayı koruyabilmektedir. Çalışmalar, erken teşhis ve tedavinin hastaların bilişsel yeteneklerini ve hafızasını korumaya yardımcı olabileceğini göstermiştir. Ayrıca düzenli beyin egzersizi, öğrenmenin genişlemesi ve iyimser bir tutumun sürdürülmesi de Huntington hastalığı olan hastaların sabit hafızayı korumasına yardımcı olabilir.

Ancak Huntington hastalığı ilerledikçe hastaların bilişsel ve hafıza yetenekleri daha ciddi şekilde etkilenecektir. Ancak yine de hastaların normal yaşam standartlarını mümkün olduğunca sürdürmelerine yardımcı olacak yöntem ve stratejiler hâlâ mevcut. Örneğin aile üyeleri ve bakıcılar, hastaların hayatla daha güvenle yüzleşmeleri için gerekli yardımı sağlayacak günlük aktivite planları geliştirebilirler.

Genel olarak Huntington hastalığı olan hastalarla hafıza arasındaki ilişki karmaşık ve çeşitlidir. Huntington hastalığı olan hastalar bilişsel ve hafıza sorunları yaşayabilseler de çaresiz değildirler. Aktif tedavi ve yaşam tarzı stratejileri sayesinde hastalar bilişsel ve hafıza seviyelerini mümkün olduğu kadar istikrarlı tutabilirler. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche'nin etkisi içerdiği tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. gibi çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Farklılaşmamış insan HD embriyonik kök hücrelerindeki proteomik analiz, avlanma proteinindeki gözlemlenebilir farklılıklardan önce, ETC'de yer alan anahtar proteinlerde bir azalma olduğunu buldu [169]. Bu çalışmalar, HD patogenezinde mitokondriyal fonksiyonun erken dönemde bozulduğunu göstermektedir.

Ayrıca mitokondriyal disfonksiyon, HD'de mCa2+ homeostazisindeki kusurlarla bağlantılı olan glutamat aracılı eksitotoksisite ile bağlantılıdır. Çalışmalar, HD patolojisine katkıda bulunan mCa2+'deki erken anormallikleri göstermektedir [170]. Örneğin, HD hastalarından alınan mitokondrilerde mPTP açılması, mitokondriyal şişme, oksidatif stres ve mCa2+ aşırı yüklenmesi olasılığı yüksektir [170, 171].

Diğer NDD'lerde olduğu gibi, HD'de de aksonal taşınımın bozulduğu rapor edilmiştir [172] ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve bozulmuş ATP üretiminden kaynaklanabilir. Bu bulgular HD patogenezinde mitokondriyal ve metabolik bozuklukların belirgin bir rol oynadığını desteklemektedir.

Toplamda çok sayıda çalışma, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve enerji bozukluklarının belirgin patolojik semptomlardan önce ortaya çıktığını ve çeşitli NDD'lerin ilerlemesini yönlendirmede merkezi rol oynadığını desteklemektedir.

Metabolik ve mitokondriyal işlev bozukluğunun, ICa2+ işlevsizliğinin ve mCa2+değişim mekanizmasının yeniden şekillenmesinin bir sonucu olduğunu varsayıyoruz; başlangıçta telafi edici olması amaçlanmış olsa da, nörodejenerasyonla sonuçlanan bir dizi olaya neden olur (Şekil 2). ).

NDD'lerde değişen metabolizmanın moleküler mekanizmaları

Yukarıda, bozulmuş enerji metabolizmasını NDD'lerin başlatılması veya ilerlemesine bağlayan deneysel kanıtların ana hatlarını çizdik. Bu, mitokondriyal enerji üretimindeki kusurların, NDD'lerde gözlenen nöronal hücre ölümüne neden olan bir dizi olayı başlattığı hipotezine yol açmıştır [173].

Bununla birlikte, ek çalışmalar, diğer hücresel süreçlerdeki birincil kusurların, mitokondriyal biyoenerjetiği ikincil olarak bozabileceği ve NDD patogenezine katkıda bulunabileceği olasılığını arttırmıştır [10, 174].

NDD'lerde metabolizmayı değiştirebilecek potansiyel mekanizmalar (Şekil 3) ve bu tür değiştirilmiş metabolizmanın NDH'lerin etiyolojisi açısından önemi aşağıda tartışılmaktadır.

Kalsiyum sinyali

Kalsiyum sinyali nöronal fonksiyon için gereklidir ve nöronal uyarılabilirlik, nörotransmitter salınımı, mitokondriyal metabolizma ve hücre ölümü dahil olmak üzere bir dizi süreci düzenler.

Bu nedenle iCa2+ fux'u üzerinde sıkı kontrol, koordineli aktivite ve nöronal homeostazis için gereklidir. Yukarıda tartışıldığı gibi, NDD'lerde değişen Ca2+ homeostazisi rapor edilmiştir ve nöronal işlev bozukluğuna ve ölüme katkıda bulunabilir ([175]'te gözden geçirilmiştir).

Bu bölümde, çeşitli hücre altı bölmelerdeki değişen Ca2+ işlenmesinin etkisi ve bunun metabolizma üzerindeki etkisi tartışılmaktadır.

Hücre içi kalsiyum

Küresel ICa2+ homeostazisinin bozulması, ER ve mitokondri de dahil olmak üzere bölmelerdeki Ca2+ içeriğini değiştirir. Her iki organel de NDD'lerin patofizyolojisinde rol oynar, dolayısıyla değişen ICa2+ seviyeleri NDD ilerlemesine katkıda bulunabilir. Gerçekten de, Ca2+ aşırı yüklenmesi, NDD'lerin yaygın olarak kabul edilen bir özelliğidir ve bu hastalıklardan etkilenen nöronal popülasyonların işlev bozukluğunun ve ölümünün olası bir nedenidir [176].

Yüksek ICa2+ içeriği AD'nin ortak bir özelliğidir ve özellikle NFT'ler[177] içeren nöronlarda belirgindir. AD'deki yüksek iCa2+, Ca2+-bağımlı sinyallemeyi değiştirerek zararlı etkiler yaratabilir.

Nöronlardaki Ca2+-bağımlı proteinlerin iki örneği fosfatazkalsinörin ve Ca2+/kalmodulin bağımlı proteinkinaz II'dir (CaMKII). Değişen kalsinörin ve CaMKII sinyali, AD ilerlemesinin tüm özellikleri olan hafıza bozukluğu, sinaptik kayıp ve nörodejenerasyon ile ilişkilendirilmiştir [178].

Bu tür bulgular, hücresel Ca2+ düzensizliğinin hastalığın ilerlemesinin merkezi bir itici gücü olduğunu öne süren "AH'nin Ca2+hipotezi"ne ilham vermiştir [179,180].

Ca2+ düzensizliği muhtemelen nörodejenerasyondan önce gelirken, çeşitli raporlar A'nın doğrudan ICa2+ içeriğini yükselttiği mekanizmaları tanımlayarak, Ca2+ aşırı yükünü güçlendiren kısır pozitif geri besleme döngüsünü öne sürüyor.

Birincisi, A, ROS üretimini ve ardından hücresel iyon taşınmasını bozabilecek membran lipitlerinin oksidasyonunu destekleyebilir [181]. İkincisi, A peptidleri plazma zarında Ca2+-geçirgen gözenekler oluşturabilir, bu da Ca2+'nin nöron içine doğrudan akışına izin verir [182].

Bu fikir, daha fazla A'ya sahip nöritlerin daha yüksek düzeyde ICa2+'ye sahip olduğu gözlemiyle desteklenmektedir [183]. A'nın ayrıca L tipi voltaj kapılı Ca2+ kanalları [184] yoluyla Ca2+ alımını uyarması da önerilmiştir, ancak bu fikir hala tartışılmaktadır [185].

Son olarak A, NMDA reseptörünü hiperaktive edebilir, bu da hücresel Ca2+ aşırı yüklenmesine yol açar [186]. Düzensiz Ca2+ kullanımı aynı zamanda PD'nin patofizyolojisinde de rol oynar [187].

-Sinükleinmutasyonları olan nöronlar, muhtemelen mutant -sinüklein tarafından gözeneklerin oluşmasına bağlı olarak plazma zarı iyon geçirgenliğini arttırmıştır [188]. Cav1.3L tipi Ca2+ kanallarının farmakolojik inhibisyonu, PD'nin hayvan modellerinde koruyucudur [189]; bu durum, artan iyon kanalı aktivitesinin aşırı ICa2+ girişine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

PH'de depo tarafından işletilen kalsiyum girişi de bozulur ve ER Ca2+ içeriğinin tükenmesine yol açar [175].

Benzer şekilde, nöronal Ca2+ düzensizliği HD'nin ortak bir özelliğidir [190]. mHtt, orta dikenli striatal nöronlardaki NMDA reseptörlerini uyarabilir ve potansiyel olarak aşırı ICa2+'ye yol açabilir [176].

Ayrıca mHtt, IP3 reseptör sinyaline bağlanır ve potansiyelini güçlendirerek ER'den Ca2+ salınımını artırır [191]. Bu birleştirilmiş etkilerin tümü, Ca2+'nın ER'sini tüketme eğilimindedir ve sonuçta depo tarafından çalıştırılan Ca2+ girişini [192] geliştirebilir, böylece artan ICa2+ yükünü teşvik eden sürekli bir döngü oluşturabilir.

ER kalsiyum

NDD'lerde iCa2 işlenmesindeki değişiklikler, ER Ca2+ yükünde ikincil değişikliklere neden olabilir. ER, ER-mitokondriyal temas bölgelerinin yakınındaki Ca2+'nin düzenlenmiş salınımı yoluyla hücresel enerjinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar.

Kısaca, ER-mitokondriyal apozisyonun bu ayrı bölgeleri (aşağıda "MAM'ler" veya mitokondriyal ilişkili membranlar başlığı altında incelenecektir), Ca2+ konsantrasyonunun toplu sitozoldekinden 20 kat daha fazla seviyelere çıkabileceği bir mikro alan oluşturur. 193, 194].

Bu lokalize, yüksek Ca2+ konsantrasyonu, mCa2+ alım mekanizmasının (tCU'nun kapısı) aktivasyonu ve verimli ER'den mitokondriye Ca2+ aktarımı için gereklidir [195].

Organeller arası Ca2+ taşınması, nöronlardaki ICa2+ homeostazisinin düzenlenmesinde özellikle önemlidir ve yalnızca enerji homeostazisinde değil, aynı zamanda kesecik trafiğinde ve nörotransmitter salınımında da rol oynar [196,197].

Bu nedenle, NDD'lerdeki ER-mitokondriyal temas bölgelerindeki herhangi bir yapısal bozulma ve ardından ER-mitokondriyal Ca2+ transferindeki bozulma, Ca2+ stresini şiddetlendirme ve hastalığın ilerlemesini hızlandırma potansiyeline sahiptir.

Ayrıca, değiştirilmiş ER Ca2+ içeriği ve ER Ca2+salınımı mCa2+ içeriğini etkileyecektir. Bir sonraki bölümde tartışıldığı gibi, yetersiz veya aşırı mCa2+ içeriği mitokondriyal metabolizmayı ve sinyallemeyi bozabilir, dolayısıyla NDD'lerde hücresel biyoenerjetik için değişen ER Ca2+ kullanımının öneminin temelini oluşturur.

Mitokondriyal kalsiyum

mCa2+'nın hücresel metabolizmayı ve hayatta kalmayı düzenlemedeki merkezi rolü göz önüne alındığında, hücresel NDD modellerinde değişen mCa2+ işlenmesinin rapor edilmesi şaşırtıcı değildir.

NDD'ler evrensel olarak mCa2+ aşırı yüklenmesiyle ilişkilendirilir; bu aşırı yük, oksidatif stresi indükleyerek hücresel metabolizmayı bozabilir ve bu da OxPhos'u bozabilir; ve Δψm'yi çökerterek ATP üretimini riske sokan mPTP'yi indükleyerek [198, 199].

AD'de mCa2+ aşırı yükü, A oligomerleri tarafından indüklenen aşırı ERto-mitokondriyal Ca2+ transferinden kaynaklanabilir [200]. Ayrıca A'nın mitokondride biriktiği ve matriks mPTP düzenleyici siklofilin D ile etkileşime girdiği, dolayısıyla geçirgenlik geçişini arttırdığı [201, 202] ve Ca2+-'dan bağımsız bir şekilde mitokondriyal enerjiyi bozduğuna dair raporlar da vardır.

Laboratuvarımızdan alınan daha yeni sonuçlar, mCa2+ aşırı yükünü daha da artıran NCLX'in aşağı regülasyonu nedeniyle AD'de mCa2+ efux'un tehlikeye girdiğini göstermektedir [77].

Mutant -sinüklein ekspresyonuyla indüklenen PD'nin hücresel modellerinde mCa2+ aşırı yükünün işaretleri gözlemlenir.

Bunlar arasında Δψm, krista yapısı ve ATP içeriği kaybı yer alır; bu özellikler, mutant PINK1'in eş zamanlı ekspresyonuyla şiddetlenen ve mCa2+ alımının farmakolojik blokajı ile kurtarılan özelliklerdir [203].

-sinüklein mitokondri içinde birikebilir ve mCa2+ içeriğini artırabilir, bu da ROS üretiminin artmasına yol açar [204]. Bununla birlikte, çelişkili raporlar [205] -sinükleinin mCa2+ homeostazisi üzerindeki etkilerinin daha fazla incelenebileceğini öne sürmektedir.

Bazı durumlarda -sinüklein, ER'den mitokondriyal Ca2+'ye transferini artırmak ve mitokondriyal biyoenerjetiği desteklemek için ER-mitokondriyal temasları teşvik ederek faydalı olabilir [206].

HD'de değiştirilmiş mCa2+ işlemesi önerilmiştir, ancak mevcut raporlar bu noktada tamamen farklı sonuçlara yol açmıştır. Okuyucunun Cali ve ark.'nın yakın tarihli bir incelemesine başvurması önerilir. [198] Daha ayrıntılı bir tartışma için.

Mitokondriyal ilişkili membranlar

Mitokondriyal ilişkili membranlar (MAM'ler), ER'nin bu organeller arasında çapraz karışmaya izin vermek için dış mitokondriyal membranın yakınında olduğu bölgelerdir.

MAM'ler Ca2+ ve fosfolipidlerin değişimi için özellikle önemlidir; bunların her ikisi de ER/mitokondriyal fonksiyonu etkiler ve dolayısıyla hücresel metabolizma ve genel homeostaz üzerinde derin etkilere sahiptir ([207]'de gözden geçirilmiştir).

MAM'ler, fosfatidilkolin[208] gibi lipitlerin sentezi için gereklidir; mitokondri, fosfatidilkolin üretiminde bir ara ürün olan fosfatidiletanolamin (PE) üretiminin yeri olarak görev yapar.

PE genel mitokondriyal morfoloji ve fonksiyon için çok önemlidir[209]. MAM'ler ayrıca mitokondriyal fisyon ve füzyonda yer alan proteinler açısından da zenginleştirilmiştir [210, 211] ve böylece mitokondriyal dinamikleri, morfolojiyi ve biyogenezi etkileyebilirler.

Benzer şekilde, MAM'ler mitofajinin düzenlenmesi ve kusurlu mitokondrinin temizlenmesi için önemli alanlardır [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com