Nörodejenerasyonda Metabolik Bozukluğun Yeniden Değerlendirilmesi: Mitokondriyal Fonksiyon ve Kalsiyum Sinyallemesine Odaklanmak Bölüm 7

Peroksizomal lipit metabolizması

Peroksizom fonksiyon bozukluğu ile ilişkili metabolik düzensizlik, NDD'lerin gelişimine katkıda bulunabilir.

Oksidozomlar veya katalaz olarak da bilinen oksizomlar, hücrelerdeki oksitleri suya ve oksijene dönüştürmek için oksijeni kullanabilen özel hücre altı organellerdir. Eksozomlar birçok organizmada önemli bir metabolik ve savunma rolü oynar ve aynı zamanda birçok fizyolojik süreçle de ilişkilidir.

Son yıllarda yapılan araştırmalar, eksozomlar ile hafıza arasındaki ilişkinin de giderek daha fazla ilgi gördüğünü göstermiştir. Bazı çalışmalar eksozomların beyindeki dağılımı ve fonksiyonunun bilişsel süreçlerle yakından ilişkili olduğunu bulmuştur. Spesifik olarak, eksozomlar hücrelerdeki serbest radikaller ve peroksitler gibi zararlı maddeleri ortadan kaldırabilir, böylece nöronların stabilitesini ve normal işleyişini koruyabilirler.

Ek olarak, birçok dış uyaran ve dahili anormal durum, eksozomların sayısını ve aktivitesini etkileyebilir, dolayısıyla hafıza yeteneğini etkileyebilir. Örneğin, çevre kirliliğine, radyasyona ve oksijen eksikliğine uzun süre maruz kalmak, eksozomların seviyesini azaltabilir, serbest radikalleri ve oksidatif hasarı artırabilir ve ardından nöronların sağlığına ve sinyal iletimine zarar vererek sonuçta hafıza bozukluğuna ve bilişsel gerilemeye yol açabilir. .

Aksine, uygun egzersiz, diyet, psikolojik rahatlama ve yeterli oksijen, eksozomların gelişimini ve aktivitesini teşvik edebilir, böylece nöronların metabolik ve sinyal iletim verimliliğini artırabilir ve hafıza yeteneğini ve bilişsel işlevi geliştirebilir. Ayrıca araştırmalar, vazopressin ve bazı sağlık ürünleri gibi bazı doğal bileşiklerin ve ilaçların da oksidazların gelişimini ve aktivitesini destekleyebildiğini, dolayısıyla hafızayı ve bilişsel işlevi iyileştirebildiğini buldu.

Özetle oksidazlar ile hafıza arasında yakın bir ilişki vardır. Günlük yaşamda oksidazların düzeyini ve aktivitesini korumaya ve geliştirmeye dikkat etmeli, sağlıklı bir yaşam tarzı benimsemeli, hafıza ve bilişsel işlevleri geliştirmek için akılcı ilaç müdahaleleri yapmalıyız. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche aynı zamanda hafıza ve öğrenme için çok önemli olan asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmiterlerin dengesini de düzenleyebilir. Ayrıca Cistanche kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli beslenme ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Peroksizomlar, mitokondri ile doğrudan iletişim kurabilen ve hücresel lipit metabolizmasına, örneğin çok uzun zincirli yağ asitlerinin (VLCFA'lar) oksidasyonuna, plazmalojen/eter lipitleri (miyelin kılıf lipitleri) gibi fosfolipidlerin sentezine katkıda bulunabilen son derece dinamik ve önemli metabolik organellerdir. ve dokosaheksaenoik asit (DHA) ve redoks ve inflamatuar sinyallemenin düzenlenmesi.

Ayrıca beyin lipid açısından zengin bir organdır ve miyelin kılıfları peroksizomlarda sentezlenen plazmalojenler/eter lipidleri açısından zengindir. Bu nedenle, peroksizomal lipit metabolizmasındaki hafif değişiklikler, nöronal fonksiyondaki değişikliklere katkıda bulunan önemli mekanizmaları temsil edebilir ([401]'de gözden geçirilmiştir).

AD'de lipit homeostazisi/peroksizom fonksiyonundaki değişiklikler arasında plazmalojen ve DHA düzeylerinde önemli ölçüde azalma ve VLCFA düzeylerinde artış yer alır. Bu değişimlerin ciddiyeti hastalığın ilerlemesi ile ilişkilidir [402, 403] ve hücre zarı özelliklerini değiştirdiği ve hücre içi kolesterol seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir.

Bu değişiklikler -sekretaz ve -sekretaz aktivitelerini artırarak A üretiminin artmasına, tau hiperfosforilasyonuna, sinaptik fonksiyon bozukluğuna ve nöroinflamasyona neden olur [404, 405].

Ek olarak peroksizomal oksidasyon inhibisyonu, sıçan beyinlerinde A neslini arttırmıştır ([405]'te incelenmiştir). Benzer şekilde, PH hastalarında frontal korteks lipid sallarının lipid bileşiminde ciddi değişiklikler (DHA ve plazmalojenlerde azalma) rapor edilmiştir [406]. Eter lipidlerindeki azalmalar, Ca2+-bağımlı nörotransmitter salınımını ve sinaptik mitokondrinin solunum kapasitesini azaltmıştır [407].

Bu nedenle, mitokondriyal membranlardaki eter lipitlerinin azalması, OxPhos komplekslerini ve dolayısıyla ATP üretimini, nörotransmisyonu tehlikeye atacak kadar bozabilir.

Bununla birlikte, peroksizomallipid metabolizmasının NDD'lerdeki rolü genel olarak yeterince tanımlanmamıştır. Peroksizomallipid disfonksiyonunun doğrudan hastalık etiyolojisine mi katkıda bulunduğunu yoksa ikincil bir fenomen mi olduğunu belirlemek için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Okuyucuyu, NDD'lerdeki peroksizomal lipid metabolizması ve bunun mitokondri ile metabolik işbirliğine ilişkin ayrıntılı bir genel bakış için yeni bir derlemeye yönlendiriyoruz [405, 408].

Nörodejenerasyon için olası bir terapötik hedef olarak mitokondriyal fonksiyonun modülasyonu Daha önce tartışıldığı gibi, mCa2+ homeostazisindeki düzensizlik, NDD'lerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna neden olan yukarı yönlü bir olay olabilir.

Bu nedenle, mCa2+ değişimindeki kusurları hedeflemeyi veya düzeltmeyi veya mitokondriyal işlevi/enerji metabolizmasını eski haline getirmeyi amaçlayan çeşitli modülatör kombinasyonları, NDD'lerin gelişimini önlemeye yönelik terapiler olarak hizmet edebilir. Tablo 1'de özetlenen olası terapötik stratejiler arasında mCa2+ alımının azaltılması, mCa2+ geri akışının arttırılması ve mitokondri mimarisinin/fonksiyonlarının korunması (solunum zinciri kompleksleri ve ATP sentezi gibi), biyoenerjetik, mitokondrinin aksonal taşınması ve mitokondriyal proteostaz.

Ancak, mCa2+ reflüsünü artırmanın mı, yoksa mitokondriyal mCa2+ alımını azaltmanın nörolojik koruma açısından üstün olup olmayacağı hâlâ belirsizdir. Her ikisi de mCa2+ aşırı yükünü sınırlamak ve mCa2+ düzensizliğini düzeltmek için yeterlidir.

Yine de, mitokondriyal mCa2+ homeostazisinin modülatörlerinin, TCA döngü akışı ve mitokondriyal dinamikler gibi Ca2+-'ya bağlı fizyolojik işlevleri olumsuz etkileyip etkilemeyeceği gibi birkaç noktanın dikkatli bir şekilde dikkate alınması gerekir.

Farklı NDD'lerin, mtCU kanal aktivitesinin hastalığa özgü düzenlemesine sahip olabileceği ve bunun daha ayrıntılı deneyler gerektirdiği de unutulmamalıdır. Bunun ötesinde mitokondriyal fonksiyondaki hücresel heterojenite de dikkate alınmalıdır; örneğin aksonal ve sinaptik mitokondrilerin Ca2+ tamponlama ve presinaptik iletimde rol oynadığı rapor edilirken, soma mitokondriyal kalite kontrolü için birincil bölgedir.

Bu nedenle, MCU'nun veya mCa2+ tampon kapasitesini artırmayı ve yine de enerjiyi korumayı amaçlayan modülatörlerin bir kombinasyonunun uygun şekilde anlaşılması ve düzenlenmesi, verimli sinaptik iletimi sürdürmek ve NDD'leri etkili bir şekilde tedavi etmek için gerekli olabilir.

Zorluklar, sonuçlar ve gelecekteki araştırma talimatları

NDD'lerde nöronal mitokondriyal metabolizmayı değiştiren hücresel ve moleküler mekanizmaların daha ayrıntılı ve incelikli bir şekilde anlaşılmasına hala ihtiyaç vardır. Yanıtlanması gereken birkaç zor soru var, örneğin: (1) Mitokondriyal kusurlar, farklı etiyolojilere ve patolojilere sahip bu kadar çok farklı NDD'de nasıl merkezi olabilir?(2) Mitokondriyal işlev bozukluğu, protein toplanmasına nasıl katkıda bulunur?

(3) Metabolik bozukluklar nörodejenerasyona mı neden olur, yoksa nöronal disfonksiyon metabolik bozukluklara mı neden olur? (4) Nörodejenerasyonda mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu başlatan hücresel ve moleküler olaylar nelerdir?

(5) Nöronlar stres veya patoloji sırasında biyoenerjetik krizi nasıl algılar? (6) Hücreye özgü metabolik profiller, hastalığın ilerlemesi bağlamında hücresel karışmayı nasıl etkiler? 8) Farklı NDD'lerde biyoenerjetik kriz anında hangi yukarı ve aşağı sinyal yolları devreye giriyor? 9) Bu olayları insanlara aktarmak için deşifre etmek için en iyi modeller nelerdir? Burada, nörodejenerasyon sırasında tehlikeye giren çok sayıda hücresel olayın hepsinin yüksek düzeyde ATP gerektirdiğini (örn. postsinaptik sinyalleme, aksonal taşıma, protein temizleme mekanizmaları ve nörotransmisyon) özetledik.

Ayrıca mCa2+ ve metabolik bozuklukların NDD patogenezindeki birincil hücresel kusurlar olduğu fikrini destekleyen kanıtları da inceledik. İlginç bir şekilde, tüm NDD'ler hastalık patolojisinin ortak mekanizmalarını paylaşır ve mitokondriyal kusurlar, NDD ilerlemesinde merkezi mekanizma olabilir.

Bununla birlikte, mitokondriyal disfonksiyonun, NDD'lerde protein toplanmasına, beyin bölgesine ve hücre tipine özgü disfonksiyona doğrudan nasıl katkıda bulunduğu ve mitokondriyal disfonksiyonun nedensel mi yoksa altta yatan patolojinin sonucu mu olduğu hala gizemlidir.

Burada, mitokondriyal kusurlar ile NDD'lerin sayısız mekanizmasını açıklayan hastalık patolojisi arasında pozitif bir geri besleme döngüsü öneriyoruz. Erken mitokondriyal disfonksiyonun, oksidatif stres ve inflamasyonla birlikte ATP'ye bağımlı proteostaz mekanizması (protein sentezi, katlanma ve bozunma) yoluyla protein toplanmasını doğrudan etkilemesi ve mitokondriyal ölüm sinyali veya metabolik ve enerjik fonksiyon bozukluğu nedeniyle hücre tipine özgü kaybı teşvik etmesi akla yatkındır.

Son raporlar, toplanmaya eğilimli proteinlerin mitokondriye ve mitokondriyal protein kalite kontrolünün protein toplanmasını hafifletebileceğini göstermektedir.

Mitokondriyal proteostazın başarısızlığına yol açan mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, patolojiye özgü protein toplanması için başka bir önemli faktör olabilir. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun protein birikmesine yol açtığı ayrıntılı bir mekanizma için, okuyucuyu diğer yeni incelemelere yönlendiriyoruz [409, 410].

Mitokondriyal fonksiyonun ve mCa2+ sinyalinin hücre tipine/beyin bölgesine özgü düzenlemesi eksiktir ve bunun farklı hastalık patolojilerine nasıl katkıda bulunduğu tamamen araştırılmamıştır.

Farklı NDD'lerdeki mtCU fonksiyonunun tam olarak anlaşılması ve kesin olarak düzenlenmesi, sonuçta doku ve hücre tipine özgü NDD'lerdeki mekanizmaların tanımlanmasına yardımcı olabilir.

NDD araştırmalarındaki bir diğer önemli zorluk, insan hastalıklarının patolojik özelliklerini özetleyen deneysel modellerin seçilmesidir. Onlarca yıldır hayvan modelleri önemliydi çünkü bunlar insandaki genetik mutasyonları özetlemek ve kritik klinik özellikleri taklit etmek için yeterliydi.

Bu model sistemler, hücresel sistemlerde veya hastalarda mümkün olmayan, in vivo sistemik etkileşimleri tanımlamak ve gelişimsel, metabolik ve davranışsal sonuçları incelemek için erişim sağlamıştır.

Muhtemelen, hayvan modellerindeki keşifler hastalık patogenezinin moleküler mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına yol açmış, ancak insanlarda tercüme edilememiştir.

Ancak fare modellerinden elde edilen bilgilerin insanlara aktarılamaması her zaman hayvan modelinin kusurlarından kaynaklanmıyor. Örneğin, bu çalışmaların çoğu ayrıntılı nedensel deneylerden yoksundu ve diğer değişken faktörleri dışlamıyordu.

Ölüm sonrası insan beyni ve insan iPSC'leri ve organoidler üzerine yapılan çalışmalar gibi, insan patofizyolojisinin özetlenmesine yardımcı olabilecek diğer uygulanabilir alternatifler, terapiye geçişte basamak taşları olarak yardımcı olabilir.

Ölüm sonrası insan beyni, hastalığın hücresel ve moleküler belirteçlerinin ve sinirsel süreçlerin patolojisinin ölçülmesinde özellikle yararlıdır. Bununla birlikte, bu numunelere erişim sınırlıdır ve doku kalitesi, donörün ölüm sonrası durumu, ölüm sonrası aralık, toplama süresi ve bakım koşullarından etkilenir; bunların tümü kafa karıştırıcı değişkenlere neden olabilir.

İnsan iPSC'leri, insan nöronlarını modellemek için çok yönlü bir araçtır ve yüksek verimli ilaç taraması gibi insan in vitro çalışmaları için uygundur. Yine de, organ ve hücresel karışmayı ve tüm organizmanın karmaşık ortamını hesaba katan in vivo hücresel fizyolojiyi mümkün kılamazlar.

Sağlam hayvan modelleri ve üç boyutlu hücresel sistemler de dahil olmak üzere çeşitli modellerin, NDD'lerin patogenezini daha iyi tanımlamaya yardımcı olacağına ve klinik çeviri için ilaç ve tedavilerin daha kapsamlı test edilmesine olanak sağlayacağına inanıyoruz.

Gerçekten de, bu bozuklukların ailesel veya ailesel olmayan formlarını fenokopiye tabi tutan sağlam hayvan modelleri oluşturmak kritik öneme sahiptir.

Nöronal devrelerin tam bir tamamlayıcısı, glial karmaşıklık ve vasküler ve immünolojik bileşenler de dahil olmak üzere tüm sinir sisteminin karmaşıklığını özetleyen sağlam tasarlanmış hayvan modellerini kullanan uygun nedensel deney tasarımındaki artış, mitokondriyal metabolizmanın hastalık patogenezini nasıl etkilediğine dair değerli bilgiler sağlayacaktır.

Sonuç olarak, metabolik düzenlemenin daha iyi anlaşılması, mitokondriyal hedeflerin tanımlanması (bkz. Tablo 1) ve patolojik hücresel olayların kesin zamansal sırasının belirlenmesi, NDD'lerle mücadele için yeni terapötik hedeflerin geliştirilmesinde büyük önem taşımaktadır.

Kısaltmalar

NDD'ler: Nörodejeneratif hastalıklar; AD: Alzheimer hastalığı; PH: Parkinson hastalığı; HD: Huntington hastalığı; PET: Pozitron emisyon tomografisi; A:Amiloid-beta; NFT'ler: Nörofbriller yumaklar; OxPhos: Oksidatif fosforilasyon; VS: Elektron taşıma zinciri; PDH: Piruvat dehidrojenaz; -KGDH:Alfa-ketoglutarat dehidrojenaz; ICDH: İzositrat dehidrojenaz; SDH:Süksinat dehidrojenaz; MDH: Malat dehidrojenaz; Δψm: Mitokondriyal membran potansiyeli; COX: Sitokrom-c-oksidaz; iCa2+: Hücre içi kalsiyum; mtCU: Mitokondriyal kalsiyum tek taşıyıcı kanalı; mCa2+: Mitokondriyal kalsiyum; NCLX: Mitokondriyal Na+/Ca2+ değiştirici; MCU: Mitokondriyalkalsiyum uniporter; mPTP: Mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneği; PMCA:Plazma zarı Ca2+ ATPaz; NCX: Na+/Ca2+ değiştirici; TRP: Geçici reseptör potansiyeli; VDCC: Voltaj kapılı kalsiyum kanalları; AMPAR: -Amino3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit reseptörü; mGluR: Metabotropikglutamat reseptörleri; NMDAR: N-Metil-D-aspartat reseptörü; NCX: Na+/Ca{21}} değiştirici; SOCE: Mağaza tarafından çalıştırılan kalsiyum girişi; IP3R: İnositol 1,4,5-trisfosfat reseptörü; RYR: Ryanodin reseptörü; SERCA: Sarco/endoplazmikretikulum Ca2+-ATPaz; TCA: Trikarboksilik asit döngüsü; MAM'ler: Mitokondriyayla ilişkili membranlar; ROS: Reaktif oksijen türleri; RNS: Reaktif nitrojen türleri; AMPK: AMP ile aktifleşen protein kinaz; PGC-1 : Peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör (PPAR)- ortak aktifleştirici 1; mtDNA: Mitokondriyal DNA.

Teşekkür

Bu çalışma JWE'ye NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 ve P01HL134608, PJ'ye NIH K99AG065445 ve JFG'ye NIH F32HL151146 tarafından desteklenmiştir.

Yazarların katkıları

Taslağı PJ ve JFG yazdı, PJ ise rakamları tasarlayıp oluşturdu. JWEincelemeyi tasarladı ve taslağı yazıp düzenledi. Tüm yazarlar makalenin son halini okuyup onayladılar.

Çıkar çatışması

Yazarlar, araştırmanın potansiyel çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişkinin bulunmadığı bir ortamda gerçekleştirildiğini beyan etmektedir.

Referanslar

1. Kety SS (1957) Beynin in vivo genel metabolizması. Sinir sisteminin metabolizması. Elsevier, s. 221–237

2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Sinaptik enerji metabolizması ve nöronal uyarılabilirlik, hastalıkta ve sağlıkta. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Enerji homeostazisi ilkesi: nöronal enerji düzenlemesi, yerel ağ dinamiklerini oluşturan davranışı yönlendirir. Ön Bilgisayar Neurosci 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A ve diğerleri(2019) Enerjik beyin-öğrencilerden öğrencilere bir inceleme. JNeurochem 151:139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ,Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) Nöronlardaki mitokondriyal H+-ATP sentazının in vivo inhibisyonu, metabolik önkoşullamayı destekler. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V,Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Nöronal metabolik yeniden kablolama, mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun neden olduğu nörodejenerasyona karşı direnci arttırır. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev PO ve diğerleri (2019) PFKFB3'ü hedeflemek, farelerde serebral iskemi-reperfüzyon hasarını hafifletir. Bilim Temsilcisi 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S,Bolanos JP (2009) Nöronların biyoenerjetik ve antioksidan durumu, APC/C-Cdh1 tarafından önemli bir glikolitik enzimin sürekli bozunması ile kontrol edilir. Nat Cell Biol 11:747–752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, ve diğerleri (2018) NIA-AA Araştırma çerçevesi: Alzheimer hastalığının biyolojik tanımına doğru . Alzheimer Demansı 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999)Alzheimer ve Parkinson hastalıklarında bozulmuş enerji metabolizmasının ve nöronal dejenerasyonun altında yatan hücresel ve moleküler mekanizmalar. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Mitokondrinin hücresel metabolizmaya çok yönlü katkıları. Nat Cell Biol 20:745–754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N,Ahmadiani A (2017) Nörodejeneratif hastalıklarda mitokondriyal disfonksiyon ve biyogenez: patogenez ve tedavi. CNS Sinirbilimi 23:5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com