Alman Kronik Böbrek Hastalığı (GCKD) Çalışmasının Sonuçları, Orta Derecede Kronik Böbrek Hastalığı Olan Büyük Bir Hasta Kohortunda Göreceli Telomer Uzunluğunu Mortalite ile Destekleme Derneği
Mar 12, 2022
İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com
Federica Fazzini1, Claudia Lamina1, Julia Raschenberger & et al.
Böbrek Uluslararası (2020) 98, 488–497; https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.02.034
Telif Hakkı ª 2020, Uluslararası Nefroloji Derneği. Elsevier Inc tarafından yayınlanmıştır. Bu, CC BY lisansı altında açık erişimli bir makaledir.
Telomer uzunluğunun yaşlanma ile ters orantılı olduğu bilinmektedir ve yaşlanmayla ilişkili hastalıklar için bir belirteç olarak önerilmiştir. Telomer yıpranması, her ikisi de kronik böbrek hastalığı olan hastalarda yaygın olarak bulunan oksidatif stres ve iltihaplanma ile hızlanabilir. Burada, kayıt sırasında aşikar proteinüri (A3) olan kronik böbrek hastalığı evre G3 ve A1-3 veya G1-2 olan geniş bir hasta kohortunda nispi telomer uzunluğunun mortalite ile ilişkili olup olmadığını araştırdık. Göreceli telomer uzunluğu, devam eden bir prospektif gözlem kohortu olan GCKD çalışmasından 4.955 hastada kantitatif bir PCR yöntemiyle periferik kanda ölçülmüştür. 354 ölüm kaydettiğimiz 4.926 hastadan tam dört yıllık takip sağlandı. Göreceli telomer uzunluğu, tüm nedenlere bağlı ölümlerin güçlü ve bağımsız bir göstergesiydi. 0.1 bağıl telomer uzunluk birimindeki her düşüş, ayarlanmış bir modelde yüzde 14'lük bir ölüm riski artışıyla (tehlike oranı 1.14 [yüzde 95 güven aralığı 1.06-1.22]) yüksek oranda ilişkiliydi. yaş, cinsiyet, temel eGFR, idrar albümin/kreatinin oranı, diyabetes mellitus, yaygın kardiyovasküler hastalık, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, sigara, vücut kitle indeksi, sistolik ve diyastolik kan basıncı, C-reaktif protein ve serum albümini için. Bu, göreceli telomer uzunluğunun en yüksek çeyreğine kıyasla en düşükte olanlar için yüzde 75 daha yüksek bir risk anlamına geliyordu. Dernek temel olarak 117 kardiyovasküler ölüm (1.20 [1.05-1.35]) ve enfeksiyonlara bağlı 67 ölüm (1.27 [1.{36}}.50]) tarafından yönlendirildi. Bu nedenle bulgularımız, orta derecede kronik böbrek hastalığı olan hastalarda daha kısa telomer uzunluğunun tüm nedenlere bağlı ölüm, kardiyovasküler ölüm ve enfeksiyonlara bağlı ölümle ilişkisini desteklemektedir.
ANAHTAR KELİMELER:kronik böbrek hastalığı; enfeksiyonlar; ölüm; bağıl telomer uzunluğu
Kronik böbrek hastalığı(CKD) karmaşık bir hastalıktır ve kalıtsallığının yüzde 30 - yüzde 70 olduğu tahmin edilmektedir .9-12 Geçmiş yıllarda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları böbrek fonksiyonu ve CKD ile ilişkili birçok genetik lokus tanımlamıştır.13-17
Bununla birlikte, tanımlanan lokuslardaki indeks tek nükleotid polimorfizmleri, kalıtsallığın sadece küçük bir bölümünü açıklar ve ek genetik katkılar eksik olabilir. Bugüne kadar sadece birkaç küçük çalışma TL ile böbrek hastalığı arasındaki ilişkiyi araştırmıştır. Bazı çalışmalar, kısa TL'nin genel popülasyonda18,19 yanı sıra kalp yetmezliği hastalarında bozulmuş böbrek fonksiyonu ile korele olduğunu bulmuştur.20 Yakın zamanda, yaygın kardiyovasküler hastalığı olan orta derecede şiddetli KBH'li hastalarda anlamlı olarak daha kısa rölatif TL (RTL) tanımladık ( CVD),21 yanı sıra KBH'nin süresi22 ve ilerlemesi ile bir ilişki.23 Hemodiyaliz ile tedavi edilen böbrek yetmezliğine ulaşmış hastalar, sağlıklı kontrollere kıyasla,24-27 düşük TL'ye sahip olarak tanımlanır ve düşük TL, mortalite ile ters ilişkilidir. 28 Diyalize bağımlı olmayan böbrek hastalarında sadece birkaç araştırma yapılmıştır.21-23,29,30 Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma, geniş bir hasta grubunda lökosit RTL ile ölüm nedenleri arasındaki ilişkiyi araştıran ilk prospektif çalışmadır. diyalize bağımlı olmayan CKD kohortu.
Cistanche faydası: böbrek fonksiyonunu iyileştirir
SONUÇLAR
Çalışma popülasyonunun temel özellikleri
RTL, Almanya'dan 4955 hastada kantitatif bir polimeraz zincir reaksiyonu yöntemiyle periferik kanda ölçülmüştür.Kronik böbrek hastalığıders çalışma. 4926 hastadan tam {{0}}yıllık bir takip sağlandı. Bu 4926 hastanın RTL'nin çeyreklerine göre temel özellikleri Tablo 1'de verilmiştir. RTL minimum {{10}}.40 ile maksimum 2.31 arasında değişmektedir (Ek Şekil S1 ), ortalama ± SD 0.95 ±0.19 ve medyan 0.92 (1. çeyrek ¼ 0.82; 3. çeyrek ¼ 1) .05). RTL yaş ile negatif korelasyon gösterdi (r ¼ –{{30}}.36, P < 0.001)="" ve="" tahmini="" glomerüler="" filtrasyon="" hızı="" (egfr;="" r="0.17," p="">< 0.001)="" ve="" idrar="" albümini="" ile="" pozitif="" korelasyon="" gösterdi.="" kreatinin="" oranı="" (r="" ¼="" 0.05,="" p="">< 0.001).="" rtl'yi="" yaş="" ve="" cinsiyete="" göre="" ayarladığımızda,="" artık="" egfr="" ve="" idrar="" albümin-kreatinin="" oranı="" ile="" anlamlı="" bir="" korelasyon="">
Prospektif takip ve mortalite
Medyan 4 yıllık (1483 gün) takip süresi boyunca toplam 354 ölüm meydana geldi. Ölüm nedenleri arasında miyokard enfarktüsü, koroner kalp hastalığı, ani kardiyak ölüm, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner emboli, kalp kapak hastalığı ve iskemik inme (117 hasta, yüzde 33.1), enfeksiyonlar (67 hasta, yüzde 18.9), iskemik olmayan serebrovasküler olmak üzere KVH vardı. nedenler (9 hasta, yüzde 2.5), periferik damar hastalığı (7 hasta, yüzde 2.0), böbrek yetmezliği (8 hasta, yüzde 2.3), diğer çeşitli nedenler (103 hasta, yüzde 29,1) ve bilinmeyen nedenler ( 43 hasta, yüzde 12,1).
Kümülatif insidans grafikleri, tüm nedenlere bağlı mortalite insidansının (Şekil 1a) daha kısa RTL ile arttığını, en yüksek insidansın en düşük RTL çeyreği ile arttığını göstermektedir. Kardiyovasküler (Şekil 1b) ve enfeksiyon mortalitesinin (Şekil 1c) kümülatif insidans fonksiyon eğrilerinde, çeyrekler arasındaki fark daha az belirgindi, ancak çeyreklerin sırası aynıydı.
Şekil 1|Göreceli telomer uzunluğunun (RTL) çeyreklerine (Q) göre (a) tüm nedenlere bağlı ölüm, (b) kardiyovasküler hastalık (CVD) ölüm oranı ve (c) enfeksiyonlara bağlı ölüm için kümülatif insidans işlevi. Q1, en kısa RTL'ye sahip hastaları içeren çeyrektir.
Farklı düzeltmeler uygulayan Cox regresyon modellerinin sonuçları Tablo 2'de verilmiştir ve daha kısa RTL ile tüm nedenlere bağlı ölüm riski arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir. Sürekli olarak değerlendirildiğinde, 0.1 RTL birimindeki her düşüş, yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış bir modelde yüzde 16 artmış ölüm riski ile ilişkilendirildi (tehlike oranı [HR], 1.16; yüzde 95 güven aralığı [CI], 1.08–1,24; P ¼ 1.7e-05). İlişki, eGFR, idrar albümin-kreatinin oranı, diyabetes mellitus ve yaygın kardiyovasküler hastalık (model 2: HR, 1.16; yüzde 95 GA, 1.08–1.24) ve ayrıca düşük yoğunluklu ek KVH risk faktörleri için uzun bir ayarlamadan sonra anlamlı kaldı lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, sigara, vücut kitle indeksi, sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, C-reaktif protein ve başlangıçta serum albümini (model 3: HR, 1.14; yüzde 95 CI, 1.06-1.22; P ¼ 3.5e-04). Doğrusal olmayan P spline analizleri Şekil 2'de verilmiştir ve RTL'nin tüm nedenlere bağlı ölümle neredeyse doğrusal bir ilişkisini ortaya çıkarmıştır. En kısa RTL'ye (1. çeyrek) sahip hastalar, en uzun RTL'ye sahip çeyrekte bulunanlara kıyasla tüm nedenlere bağlı ölüm riski için yüzde 75 daha yüksek riske sahipti (Ek Tablo S1, tam ayarlanmış model: HR, 1.75; yüzde 95 CI, 1.22-2.50) ; P=0,0024).
Daha sonra, RTL ile tüm nedenlere bağlı ölüm arasındaki ilişkiyi neyin yönlendirdiğini analiz ettik (Tablo 2). En sık görülen 2 özel ölüm nedenini değerlendirdik ve 0.1 RTL birimindeki her düşüşün, tam düzeltilmiş modelde yüzde 20 KVH ölüm riski artışıyla ilişkili olduğunu gözlemledik (HR, 1.2 0; yüzde 95 GA, 1.05–1,35; P=0,0052). Azalan RTL, enfeksiyonlara bağlı ölümle de önemli ölçüde ters orantılıydı. RTL'deki her 0.1 birimlik düşüş, enfeksiyonlara bağlı ölüm için 1.27-kat daha yüksek bir riskle ilişkilendirildi (HR, 1.27; yüzde 95 GA, 1.07-1.50; P=0.0051). Ek Tablo S1'deki çeşitli çeyrekler için tahminlere bakıldığında, enfeksiyonlar nedeniyle ölüm için 1, 2 ve 3 çeyreğinin her biri için tahminlerin, 4 çeyreğine kıyasla benzer şekilde yüksek olduğu ortaya çıktı. ayrıca bilinmeyen ölüm nedenleri açıkça çok heterojendi ve RTL ile herhangi bir ilişki ortaya koymadı (veriler gösterilmemiştir).
Ölçeklendirilmiş Schoenfeld artıklarının grafiği ve orantılı tehlike varsayımları üzerindeki testler, RTL için araştırılan sonuçların herhangi biri üzerinde zamanla değişen herhangi bir etki önermedi. Ek Tablo S2'de rapor edilen hem kardiyovasküler hem de enfeksiyon ölümü için alt dağıtım İK'leri, nedene özgü İK'lere kıyasla sadece biraz zayıflatılmıştır.
We also evaluated whether the effect of RTL on the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or for age (all P values of interaction >0.1 tam olarak ayarlanmış modellerde). Yakın zamanda CKD süresi ile RTL arasında U şeklinde bir ilişki gözlemlediğimiz göz önüne alındığında,22 ek olarak 6 aydan az, 6 ay ile 5 yıl arasında ve 5'ten fazla olarak tanımlanan başlangıçta KBH süresini ayarlayan bir duyarlılık analizi gerçekleştirdik. yıllar. Bu ek ayarlama, 3 son noktanın tümü için elde edilen İK'lerde yalnızca marjinal değişikliklerle sonuçlandı (Ek Tablo S3).
Cistanche faydası: böbrek fonksiyonunu iyileştirir
TARTIŞMA
Bu çalışmanın sonuçları, diyalize bağımlı olmayan bir CKD kohortunda RTL ile tüm nedenlere bağlı ölüm arasında önemli bir ilişki olduğunu göstermiştir. Daha kısa RTL, böbrek fonksiyonundan ve geleneksel KVH risk faktörlerinden bağımsız olarak daha yüksek bir ölüm riski ile ilişkilendirildi. Bu ilişki, KVH'ye bağlı ölümün yanı sıra enfeksiyonlara bağlı ölüm tarafından yönlendirildi.
Tüm nedenlere bağlı ölümle ilişki
Önceki çalışmalar,5,6,31–35birkaç istisna dışında,36,37 genel popülasyonda RTL ile tüm nedenlere bağlı ölümler arasında negatif bir ilişki olduğunu göstermiştir. Şimdiye kadarki en büyük çalışma (n=64,637), en kısa RTL'ye karşılık en uzun RTL'ye sahip ondalık için 1,40 mortalite için ayarlanmış bir HR ile Rode ve arkadaşları tarafından yapılmıştır.35Bu sonuçlara uygun olarak, çalışmamız 0.1 RTL birimindeki her düşüşte, tüm nedenlere bağlı ölümler için yüzde 14 daha yüksek bir risk gösterdi; bu da, en düşükte olanlar için en yüksek olana kıyasla yüzde 75 daha yüksek risk anlamına geliyor. RTL'nin dörtte biri. Bildiğimiz kadarıyla sadece Carrero ve ark.28KBH hastalarında RTL ve mortalite riski arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Hemodiyaliz ile tedavi edilen son dönem böbrek hastalığı olan 175 hastayı incelediler ve bunların 70'i medyan 31 aylık gözlem sırasında öldü. Yazarlar, yaş, cinsiyet ve inflamasyon için ilave ayarlamalardan sonra TL'nin bağımsız olarak hasta sağkalımını öngördüğünü gözlemledi. Mevcut çalışma, bu gözlemleri diyaliz gerektirmeyen KBH'li çok daha büyük bir grup birey için genişletmektedir.
Şekil 2|Artan göreli telomer uzunluğu (RTL) ile (a) tüm nedenlere bağlı ölüm, (b) kardiyovasküler ölüm ve (c) enfeksiyonlara bağlı ölüm arasındaki tehlike oranı (HR) arasındaki ilişki için doğrusal olmayan eğri çizgileri (ve yüzde 95 güven bantları) düzeltildi . İK, vergilerde log-skala olarak verilmektedir. Grayline: ayar modeli 1 (yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış). Blueline: ayarlama modeli 3 (yaşa, cinsiyete göre ayarlanmış, tahmini [devamı]
KVH mortalitesi ile ilişki
Bu hastalarda başlıca ölüm nedeni bu olmasına rağmen, şimdiye kadar KBH hastalarında RTL'nin KVH mortalitesi ile ilişkisini araştıran hiçbir çalışma yapılmamıştır. Araştırılan etnik kökene ve veri ayarlama modellerine bağlı olarak, genel popülasyondaki çalışmaların tümü olmasa da bazıları, düşük RTL ve KVH sonuçları arasında bir ilişki bildirmiştir.33,38–41Nedensel bir ilişki için güçlü destek, daha kısa RTL ile ilişkili genetik varyantların iskemik kalp hastalığı ile ilişkili olduğu bulunan bir Mendel rastgeleleştirme çalışmasından geldi.40Bu çalışmada, RTL'de her 0.1 birim azalma ile yüzde 20 daha yüksek risk veya bu ölümler için yüzde 75 daha yüksek risk ile RTL ile kardiyovasküler ölümler arasında önemli bir ilişki belirledik. En kısa TL'ye sahip çeyrekteki hastalar, en uzun TL'ye sahip çeyreğe kıyasla. Bu bulgu, bu hasta popülasyonunda yaygın kardiyovasküler olaylarla bir ilişkiye ilişkin daha önceki raporumuzla uyumludur: RTL'deki her 0,1 birimlik düşüş, yaş, cinsiyet, mevcut duruma göre ayarlanan bir modelde yaygın KVH için yüzde 6 daha yüksek oran ile anlamlı şekilde ilişkiliydi. sigara, hipertansiyon, diyabet durumu, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu
lipoprotein kolesterol, C-reaktif protein, eGFR ve vücut kitle indeksi.21Mevcut araştırmadaki bu hastalarda ileriye dönük takip, özellikle RTL'nin en düşük çeyreğinin belirgin bir risk artışı ile ilişkili olduğunu, diğer 3 çeyreğin ise çok benzer tahminler gösterdiğini ortaya koydu (Şekil 1b).
Enfeksiyonlara bağlı ölümle ilişki
Deneysel kanıtlar, bozulmuş immün yanıtta hücre yaşlanması ve kısa TL'nin rolünü desteklese de, özellikle KBH hastalarında epidemiyolojik çalışmalar azdır. Helby et al. RTL'yi ve bulaşıcı hastalık nedeniyle hastaneye yatış riskini ve enfeksiyona bağlı ölüm riskini araştıran en büyük (n=75,309) ileriye dönük popülasyona dayalı çalışmayı yürütmüştür. 7 yıllık takip süresince, en kısa olan çeyrekte, en uzun RTL'ye sahip olan çeyreğe kıyasla herhangi bir enfeksiyon riskinin daha yüksek olduğunu gözlemlediler.42 Daha küçük örneklem boyutlarına sahip önceki çalışmalar çelişkili sonuçlar bildirmiştir.32,43,44KBH hastalarındaki bulgularımız ilk kez bu yüksek riskli popülasyonda kısa RTL ile enfeksiyonlara bağlı yüksek ölüm riski arasındaki ilişkiyi tanımlamaktadır.
Cistanche faydası: böbrek fonksiyonunu iyileştirir
potansiyel mekanizma
RTL ve mortalite arasındaki ilişkinin altında yatan biyolojik mekanizma hala belirsizdir. Çalışmamız tarafından belirlenen ilişki, RTL kısalmasının kardiyovasküler hastalık ve enfeksiyonlarla nedensel olarak ilişkili olup olmadığını açıklamamaktadır. Bununla birlikte, 7 genetik lokusta kurşun varyantlarını birleştiren bir genetik risk skoru analizinin ardından genom çapında bir ilişki çalışması, daha kısa RTL ile ilişkili alellerin artan koroner arter hastalığı riski ile ilişkisini gösterdi. Bu bulgu, RTL'nin CVD'deki potansiyel bir nedensel rolü için olası destek sağlar.45,46Ayrıca, telomer yıpranmasının neden olduğu hücresel yaşlanma, aterosklerozun yanı sıra aterosklerozun da tetikleyicisi olabilir. Damarda yaşlanan hücrelerin birikmesi, aterosklerotik plak oluşumuna ve üremik arter hastalığının baskın bir özelliği olarak arteriyel sertliğin artmasıyla sonuçlanan ortam kalsifikasyonlarına katkıda bulunur.47Çalışmaların çoğu, periferik lökositlerden alınan DNA'daki RTL'yi ölçmüştür. Ancak, lökosit ve aort duvar dokusu TL arasında yakın bir ilişki gösterilmiştir.48Bu nedenle, hücresel yaşlanma, damar duvarında işlev bozukluğuna yol açan endotel hücrelerini etkileyebilir ve aterosklerozda birincil bir olay olan bağışıklık hücrelerinin yapışmasını teşvik edebilir. Ayrıca, kısa telomerler, kardiyak progenitör hücrelerde p53 ve otofajiyi aktive ederek, farklılaşma ve yaşlanmaya doğru hareketsizlik ve proliferasyon dengesini bozarak, kardiyak progenitör hücrelerin tükenmesine yol açar.49Telomer işlev bozukluğunun, mitokondriyal biyogenez ve işlevin ana düzenleyicilerinin derin p53-bağımlı baskısını indüklediği, bu da bozulmuş oksidatif fosforilasyon ve adenosin trifosfat oluşumu nedeniyle biyoenerjetik uzlaşmaya yol açtığı gösterilmiştir.50,51
RTL ve enfeksiyonlar arasında da birkaç bağlantı vardır. T hücre farklılaşması sırasında telomer kaybı gözlemlendi,52kronik viral enfeksiyonlarda,53ve yaşla birlikte.54Ayrıca, kısa lökosit TL'si, bağışıklıkla ilgili çeşitli hastalıklarda bir risk faktörü olarak rapor edilmiştir.55ve diyabet.56Lökosit daha kısa TL hücre yaşlanmasına neden olur ve bunu immün hücre proliferatif kapasitesinde bir azalma izler. TL ayrıca aşılara ve akut enfeksiyonlara yetersiz yanıtla ilgili bağışıklık fonksiyonunda yaşa bağlı düşüşlerde rol oynayabilir.57–59TL'nin enfeksiyonlardaki potansiyel rolü, bir Çin popülasyonunda yakın zamanda yapılan genom çapında bir ilişki çalışması tarafından da desteklenmektedir. Dorjee ve meslektaşları, TL düşürücü bir alel ile solunum yolu enfeksiyonuna bağlı ölüm arasında bir ilişki gözlemlediler.60RTL yıpranması, CKD'de yaygın bir durum olan yüksek oksidatif stresin varlığı ile güçlü bir şekilde tetiklenebilir.61 Çeşitli in vitro ve in vivo çalışmalar, oksidatif stresin telomer yıpranmasını hızlandırdığını göstermiştir.62,63Gerçekten de, yüksek guanin içeriğine sahip telomerler, oksidatif hasara karşı oldukça hassastır.64ve oksidatif stresin neden olduğu tek iplikli DNA kırılmaları, DNA replikasyonu sırasında telomer kısalması için önemli bir faktör olabilir.65
Cistanche faydası: böbrek fonksiyonunu iyileştirir
Güçlü yönler ve sınırlamalar
Bu araştırmanın güçlü yönleri arasında, medyan takip süresi 4 yıl olan ve takipte neredeyse hiç kayıp olmayan, iyi tanımlanmış bir popülasyonun büyük örneklem büyüklüğü, çalışma popülasyonunun homojenliği ve TL ve sonuç ölçütlerinin merkezi bir değerlendirmesi yer almaktadır. Laboratuvarlar arası standardizasyonun sağlanması kolay olmadığından ve bu nedenle protokol, referans gen, alet, personel,66 ve DNA açısından işlemin aynı laboratuvarda tam olarak aynı koşullarda gerçekleştirilmesi gerektiğinden özellikle RTL ölçümü son derece önemlidir. çıkarma prosedürü.67
Bu çalışmanın bazı sınırlamaları vardır. İlk olarak, periferik lökositlerde RTL ölçüldü. Lenfosit alt grupları arasında yaşlanmaya ilerleme hızının farklılık gösterdiği bilinmektedir. 59Ne yazık ki, Almanca'da kan hücresi tipi bileşimi hakkında hiçbir veri mevcut değildi.Kronik böbrek hastalığıçalışma ve bu nedenle bu yönü araştırmak mümkün değildi. Çeşitli böbrek hücre tiplerinden RTL'nin bilinmesi ilgi çekici olabilir, ancak biyopsilerden doku materyali gerektireceğinden geniş bir epidemiyolojik çalışmada elde etmek mümkün değildir. İkinci sınırlama, çalışmanın nedensellik veya biyolojik mekanizmanın açıklığa kavuşturulmasına izin vermeyen gözlemsel tasarımını içerir. Üçüncüsü, çalışmaya esas olarak evre G3 veya A3'teki KBH hastaları alındı ve bulgular KBH'nin diğer evrelerine genelleştirilemeyebilir. Dördüncüsü, belirli ölüm nedenleriyle ilişki istatistiksel güçle sınırlı olabilirdi, ancak 2 belirli ana ölüm nedeni için hala mevcuttu. Son olarak, analizlerimiz geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinin yanı sıra böbrek fonksiyon parametreleri için ayarlanmış olsa da, bilinmeyen veya ölçülmemiş kalıntılar nedeniyle artık kafa karışıklığı olasılığını dışlayamayız.
değişkenler. Bununla birlikte, çeşitli sonuçlar için yaş ve cinsiyete göre düzeltilmiş RTL tahminlerinin, diğer değişkenler için daha fazla ayarlama ile çok istikrarlı olduğunu görmek çok ilginçti; bu, veriler yaş ve cinsiyete göre ayarlandığında RTL'nin diğer değişkenlerden nispeten bağımsız olduğunu gösteriyor.
Sonuçlar
Periferik kan lökositlerinden ölçülen kısa nispi TL, orta derecede şiddetli KBH olan hastalarda 4 yıllık takip sırasında bağımsız olarak tüm nedenlere bağlı ölümle ilişkilendirildi. Bu ilişki, KVH'ye bağlı ölümün yanı sıra enfeksiyonlara bağlı ölüm tarafından yönlendirildi.
Cistanche faydası: böbrek fonksiyonunu iyileştirir
YÖNTEMLER
Çalışma popülasyonu
AlmanKronik böbrek hastalığı study is an ongoing prospective multicenter observational cohort. A detailed description of the study has been published previously.68 Briefly, 5217 patients under regular care by nephrologists were enrolled. Inclusion criteria were moderately reduced kidney function defined as eGFR of 30–60 ml/min per 1.73 m2 (stage G3, A1–A3) or an eGFR >Açık proteinüri varlığında 1.73 m2'de 60 ml/dk (evre G1–G2, A3). Dışlama kriterleri, beyaz olmayan etnik köken, katı organ veya kemik iliği nakli, taramadan önceki 24 ay içinde aktif malignite, New York Kalp Derneği Evre IV kalp yetmezliği ve yasal katılım veya onam verememe idi. Sunulan laboratuvar parametrelerinin tümü, daha önce açıklandığı gibi merkezi bir laboratuvarda toplanan biyoörneklerden ölçülmüştür.68 Sosyodemografik faktörler, tıbbi ve aile öyküsü, ilaçlar ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi ile ilgili bilgiler, standart anketler yoluyla eğitimli personel tarafından elde edilmiştir. Başlangıçta yaygın kardiyovasküler hastalık, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, koroner arter baypas greftleme, perkütan transluminal koroner anjiyoplasti, felç ve karotid arterlere müdahale (karotis endarterektomi ve/veya karotis balon anjiyoplasti veya stent implantasyonu) öyküsü olarak tanımlandı.
Tüm katılımcılar yazılı bilgilendirilmiş onam verdi ve çalışma, tüm katılımcı kurumların etik kurulları tarafından onaylandı ve klinik çalışmalar için ulusal kayıt defterine kaydedildi (DRKS 00003971). Tüm yöntemler, onaylanmış kılavuzlara ve Helsinki Deklarasyonuna uygun olarak gerçekleştirildi. Veriler, vaka raporu formlarının ve laboratuvar verilerinin toplanması ve yönetimi için bulut tabanlı bir web platformu olarak Askimed (https://www.askimed.com) kullanılarak toplanır ve yönetilir.
Prospektif takip sırasında klinik son noktalar
Yakın zamanda açıklandığı gibi, 69 hasta, yüz yüze ziyaretler ile telefon ziyaretleri arasında değişen eğitimli personel tarafından yıllık olarak takip edilmektedir. Bu ziyaretler sırasında, hastaneye yatışlar, sonuç olayları ve tıbbi geçmiş hakkındaki veriler, yapılandırılmış bir görüşmenin parçası olarak güncellenir. Hastaneden taburculuk raporları, tedaviyi yürüten doktorlardan ve/veya hastanelerden alınır. Son noktalar, önceden belirlenmiş bir son nokta kataloğuna göre 3 bağımsız doktordan oluşan eğitimli ve denetlenen bir son nokta komitesi tarafından bu raporlardan sürekli olarak soyutlanır. Ölüm nedeni ile ilgili bilgiler, bu raporların yanı sıra, çalışma personeli bir çalışma katılımcısının ölümü hakkında bilgilendirildiğinde nüfus müdürlüklerinden toplanan ölüm sertifikalarından alınır.
Mevcut analiz, 4-yıllık takibe kadar gerçekleşen tüm uç noktaları içerir. Bir hasta 4-yıllık takip ziyaretini kaçırdıysa, ilgili başlangıç ziyaretinden 4,5 yıl sonrasına kadar tüm son noktaları dahil ettik. Bu nedenle, sansürleme süresi ya 4- yıllık takip tarihi ya da başlangıçtan 4,5 yıl sonraydı. Birincil sonuç tüm nedenlere bağlı ölümdü. Belirlenen ilişkilerin belirli bir ölüm nedenine bağlanıp bağlanamayacağını değerlendirmek için kardiyovasküler nedenler ve bulaşıcı hastalıklardan ölüm ikincil sonuçlar olarak kabul edildi. CVD ölüm grubu miyokard enfarktüsü, koroner kalp hastalığı, ani kalp ölümü, konjestif kalp yetmezliği, pulmoner emboli, kalp kapak hastalığı ve iskemik inmeyi içermiştir. Diğer ölüm nedenleri de kaydedildi, ancak bu alt gruplar, daha fazla nedene özgü analizler yapmak için yeterince büyük değildi.
RTL ölçümü
Genomik DNA, Chemagic Magnetic Separation Module I (PerkinElmer chromagen Technologie GmbH, Baesweiler, Almanya) ile bir merkezi laboratuvarda tam kandan ekstrakte edildi. Mevcut analiz, başlangıç kan örneklerinde RTL ölçümleri ve mortalite verileri bulunan 4926 hastayı temel almıştır. RTL, Cawthon70 tarafından geliştirilen ve daha önce tarif edildiği gibi modifiye edilen nicel polimeraz zincir reaksiyonu bazlı bir tahlil kullanılarak dört kopya halinde ölçüldü.71 DNA numunesi, 1x Quantifast TM SYBR Green PCR ana karışımını içeren 15-ml reaksiyonlarda çalıştırıldı. (Qiagen, Hilden, Almanya), 10 ng DNA, 1 mM telomer primeri veya 250 nm housekeeping gen 36B4 primeri. Telomer tekrar kopya sayısının (T) tek kopya gen kopya sayısına (36B4 geni, kromozom 12 üzerinde yer alan ribozomal fosfoprotein PO'yu kodlayan; S) göreli oranını belirledik. T/S oranları bireysel RTL ile orantılıdır. Bu yüksek verimli prosedürün otomasyonu, T/S oranlarının tahliller arası düşük bir varyasyon katsayısı ile çok iyi kalite kontrol önlemleri ile sonuçlandı. Tüm çalışma boyunca testin performansını kontrol etmek için tüm nicel polimeraz zincir reaksiyon plakalarında bulunan ticari olarak mevcut bir DNA kullanıldı. 112 bağımsız deneyde analiz edilen bu örneğin T/S oranlarının testler arası varyasyon katsayısı, normalizasyondan önce yüzde 9.6 idi ve normalizasyondan sonra yüzde 4.0'a düştü (Ek Şekil S2).
istatistiksel analiz
Sürekli değişkenler için Kruskal-Wallis testi ve kategorik değişkenler için ki-kare testleri kullanarak katılımcıların temel özelliklerini (Tablo 1) karşılaştırdık. Rekabet eden riski hesaba katan farklı ölüm nedenlerinin kümülatif insidansını tahmin etmek için kümülatif insidans fonksiyon eğrileri kullanıldı.72 RTL'nin 3 sonuçla ilişkisini değerlendirmek için Cox orantılı tehlikeler regresyon modelleri yapıldı: (i) tüm nedenlere bağlı ölüm, ( ii) KVH'ye bağlı ölüm ve (iii) enfeksiyonlara bağlı ölüm. Her iki nedene özel sonlanım noktası (ii ve iii) için, ölüm başka bir nedenden dolayı meydana gelmişse hastalar sansürlendi. Ek olarak, bu nedene özgü son noktalarla olan ilişkiler, diğer nedenlerden kaynaklanan tüm ölümlerin rekabet eden olaylar olduğu düşünülerek, rekabet eden riskler sağkalım regresyonu kullanılarak incelendi. Bu nedenle, hem nedene özgü İK'ler hem de alt bölüm İK'leri, KVH veya enfeksiyonlara bağlı ölüm için rapor edilir. Cox orantılı tehlike modelleri, 3 farklı ayarlama seviyesi kullanılarak yerleştirildi: yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış model 1; model 2 ayrıca temel eGFR, idrar albümin-kreatinin oranı, yaygın KVH ve diyabet için ayarlanmıştır; model 3 ayrıca düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, vücut kitle indeksi, sigara, sistolik ve diyastolik kan basıncı, C-reaktif protein ve albümin gibi geleneksel CVD risk faktörleri için ayarlanmıştır. Çeşitli modellerde ayarlanan değişkenlerin seçimi, Tablo 1'de verilen RTL çeyrekleri arasındaki klinik özelliklerdeki farklılıklara dayanıyordu. Regresyon modellerinde, RTL sürekli olarak ve kategorik bir tahmin edici olarak (RTL'nin çeyrekleri olarak) analiz edildi. İlk sonuçların, özellikle düşük RTL değerleri için daha yüksek bir risk gösterdiği göz önüne alındığında, (sebebe özgü) İK, referans olarak 4. çeyreğe kıyasla 1., 2. ve 3. çeyrekler için de rapor edilir (Ek Tablo S1). Daha fazla aşağı akış analizi, RTL ile ölüm riski arasındaki ilişkinin şeklini türetmek için P-spline'ın görsel incelemesine dayanıyordu. Çalışma değişkenleri arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için Spearman'ın sıra korelasyon katsayısını kullandık. Tüm istatistiksel analizler R 3.3.2 (https://www.r-project.org) kullanılarak yapılmıştır; P-değerleri<0.05 were="" considered="" statistically="">
REFERANSLAR
1. Moyzis RK, Buckingham JM, Cram LS, et al. İnsan kromozomlarının telomerlerinde bulunan yüksek oranda korunmuş tekrarlayan bir DNA dizisi (TTAGGG)(n). Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85:6622–6626.
2. Baird DM. İnsan hücrelerinde telomer dinamiği. Biyokimya. 2008;90:116–121.
3. von Zglinicki T, Martin-Ruiz CM. Yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar için biyolojik belirteçler olarak telomerler. Curr Mol Med. 2005;5:197-203.
4. Forero DA, González-Giraldo Y, López-Quintero C, et al. Parkinson hastalığında telomer uzunluğu: bir meta-analiz. Uzman Gerontol. 2016;75:53–55.
5. Mons U, Müezzinler A, Schöttker B, et al. Lökosit telomer uzunluğu ve tüm nedenlere bağlı, kardiyovasküler hastalık ve kanser mortalitesi: 2 büyük prospektif kohort çalışmasının bireysel katılımcı veri meta-analizinden elde edilen sonuçlar. J Epidemiol'um. 2017;185:1317–1326.
6. Wang Q, Zhan Y, Pedersen NL, et al. Telomer uzunluğu ve tüm nedenlere bağlı ölüm: bir meta-analiz. Yaşlanma Res Rev. 2018;48:11–20.
7. Wills LP, Schnellmann RG. Böbrek sağlığında telomerler ve telomeraz. J Am Soc Nephrol. 2011;22:39–41.
8. Kordinas V, Tsirpanlis G, Nicolaou C, et al. Böbrek yetmezliğinde inflamasyon, telomeraz aktivitesi ve telomeraz revers transkriptazın transkripsiyonel durumu arasında bir bağlantı var mı? Hücre Mol Biol Lett. 2015;20:222–236.
9. Cañadas-Garre M, Anderson K, Cappa R, et al. Kronik böbrek hastalığına genetik yatkınlık - kalıtsallık yapbozunun bazı parçaları. Ön Genet. 2019;10:453.
10. Satko SG, Freedman BI. Böbrek hastalığının ailesel kümelenmesi ve ilgili fenotipler. Med Clin Kuzey Am. 2005;89:447–456.
11. Regele F, Jelencsics K, Shiffman D, et al. Diyabetli hastalara odaklanarak böbrek hastalığı için risk faktörlerini belirlemek için genom çapında çalışmalar. Nefrol Kadran Nakli. 2015;30:iv26–iv34.
12. Wuttke M, Köttgen A. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından böbrek hastalıklarına bakış. Nat Rev Nefrol. 2016;12:549–562.
13. Böger CA, Gorski M, Li M, et al. GWAS tarafından tanımlanan eGFR ile ilgili lokusların olay CKD ve ESRD ile ilişkisi. PLoS Genet. 2011;7: e1002292.
14. Chambers JC, Zhang W, Lord GM, et al. Böbrek fonksiyonunu ve kronik böbrek hastalığını etkileyen genetik lokuslar. Nat Genet. 2010;42:373–375.
15. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA, et al. Böbrek fonksiyonu ve kronik böbrek hastalığı ile ilişkili yeni lokuslar. Nat Genet. 2010;42:376–384.
16. Pattaro C, Teumer A, Gorski M, et al. 53 lokustaki genetik ilişkiler, böbrek fonksiyonuyla ilgili hücre tiplerini ve biyolojik yolları vurgular. Nat Komün. 2016;7:10023.
17. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. Bir milyon bireyin analizinden elde edilen böbrek fonksiyonu ile ilişkili bir genetik lokus kataloğu. Nat Genet. 2019;51:957-972.
18. Bansal N, Whooley MA, Regan M, et al. Böbrek fonksiyonu ve telomer uzunluğu arasındaki ilişki: kalp ve ruh çalışması. J Nephrol'um. 2012;36:405–411.
19. Eguchi K, Honig LS, Lee JH, et al. Kısa telomer uzunluğu, kardiyovasküler riski olan Japon deneklerde böbrek yetmezliği ile ilişkilidir. PLoS Bir. 2017;12:e0176138.
20. Wong LSM, Van Der Harst P, De Boer RA, et al. Böbrek fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliğinde daha kısa telomer uzunluğu ile ilişkilidir. Clin Res Cardiol. 2009;98:629-634.
21. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, et al. Büyük bir kronik böbrek hastalığı kohortunda göreceli telomer uzunluğunun kardiyovasküler hastalık ile ilişkisi: GCKD çalışması. Ateroskleroz. 2015;242:529–534.
22. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, et al. Telomerler düşünülenden daha yüksek plastisiteye sahip mi? Yüksek riskli bir popülasyon olarak Alman Kronik Böbrek Hastalığı (GCKD) çalışmasından elde edilen sonuçlar. Uzman Gerontol. 2015;72: 162–166.
23. Raschenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Göreceli telomer uzunluğunun iki kohortta kronik böbrek hastalığının ilerlemesi ile ilişkisi: sigara ve diyabet ile etki modifikasyonu. Bilim Temsilcisi 2015;5:1–8.
24. Betjes MGH, Langerak AW, Van Der Spek A, et al. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda dolaşımdaki T hücrelerinin erken yaşlanması. Böbrek İnt. 2011;80:208–217.
25. Hirashio S, Nakashima A, Doi S, et al. Hemodiyaliz hastalarında kardiyovasküler olaylar için telomerik G-kuyruk uzunluğu ve hastaneye yatış. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:2117-2122.
26. Ramírez R, Carracedo J, Soriano S, et al. Uzun süreli hemodiyaliz hastalarından alınan mononükleer hücrelerde strese bağlı erken yaşlanma. J Böbrek Dis. 2005;45:353–359.
27. Tsirpanlis G, Chatzipanagiotou S, Boufidou F, et al. Hemodiyaliz hastalarının periferik kan mononükleer hücrelerinde telomeraz aktivitesi azalır. J Nephrol'um. 2006;26:91–96.
28. Carrero JJ, Stenvinkel P, Fellström B, et al. Telomer yıpranması, yaygın hemodiyaliz hastalarında inflamasyon, düşük fetuin-A seviyeleri ve yüksek mortalite ile ilişkilidir. J Stajyer Med. 2008;263:302–312.
29. Mazidi M, Rezaie P, Covic A, et al. Amerika Birleşik Devletleri'nde telomer yıpranması, böbrek fonksiyonu ve yaygın kronik böbrek hastalığı. Oncotarget. 2017;8:80175–80181.
30. Kidir V, Aynalı A, Altuntaş A, et al. Evre 2-5D kronik böbrek hastalığı olan hastalarda telomeraz aktivitesi. Nefroloji. 2017;37:592–597.
31. Batsis JA, Mackenzie TA, Vasquez E, et al. Adipozite, telomer uzunluğu ve mortalite ilişkisi: NHANES 1999-2002 verileri. Int J Obez. 2018;42:198–204.
32. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Kimura M, et al. Kardiyovasküler sağlık çalışmasında lökosit telomer uzunluğu ve mortalite. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66A:421–429.
33. Needham BL, Rehkopf D. Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketinde Lökosit telomer uzunluğu ve ölüm oranı, 1999–2002. Epidemiyoloji. 2015;26:528–535.
34. Pusceddu I, Kleber M, Delgado G, et al. Ludwigshafen risk ve kardiyovasküler sağlık çalışmasında telomer uzunluğu ve mortalite. PLoS Bir. 2018;13:e0198373.
35. Rode L, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Genel popülasyondan 64 637 bireyler arasında periferik kan lökosit telomer uzunluğu ve ölüm oranı. J Natl Kanser Enst. 2015;107:djv074.
36. Loprinzi PD, Loenneke JP. ABD'li yetişkinler arasında lökosit telomer uzunluğu ve ölüm oranı: fiziksel aktivite davranışıyla etki değişikliği. J Spor Bilimi. 2018;36:213–219.
37. Gao X, Zhang Y, Mons U, et al. Lökosit telomer uzunluğu ve epigenetik temelli mortalite risk skoru: yaşlı yetişkinler arasında tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkiler. Epigenetik. 2018;13:846-857.
38. D'Mello MJJ, Ross SA, Briel M, et al. Kısaltılmış lökosit telomer uzunluğu ile kardiyometabolik sonuçlar arasındaki ilişki: sistematik inceleme ve meta-analiz. Sirk Kardiyovasküler Genet. 2015;8:82–90.
39. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, et al. Lökosit telomer uzunluğu ve kardiyovasküler hastalık riski: sistematik inceleme ve meta-analiz. BMJ. 2014;349:g4227.
40. Madrid AS, Rode L, Nordestgaard BG, et al. Kısa telomer uzunluğu ve
iskemik kalp hastalığı: 290.022 bireyde gözlemsel ve genetik çalışmalar. Klinik Kimya. 2016;62:1140–1149.
41. Mwasongwe S, Gao Y, Griswold M, et al. Afrikalı Amerikalılarda lökosit telomer uzunluğu ve kardiyovasküler hastalık: Jackson Kalp Çalışması. Ateroskleroz. 2017;266:41–47.
42. Helby J, Nordestgaard BG, Benfield T, et al. Daha kısa lökosit telomer uzunluğu, daha yüksek enfeksiyon riski ile ilişkilidir: genel popülasyondan 75.309 bireyi kapsayan ileriye dönük bir çalışma. Haematologica.2017;102:1457–1465.
43. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E, et al. Kandaki telomer uzunluğu ile 60 yaş ve üzeri kişilerde ölüm oranı arasındaki ilişki. Lancet. 2003;361:393–395.
44. Njajou OT, Hsueh WC, Blackburn EH, et al. Sağlık, yaşlanma ve vücut kompozisyonunda telomer uzunluğu, belirli ölüm nedenleri ve sağlıklı yaşam yılları arasındaki ilişki: popülasyona dayalı bir kohort çalışması. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:860–864.
45. Codd V, Nelson CP, Albrecht E, et al. Ortalama telomer uzunluğunu etkileyen yedi lokusun belirlenmesi ve bunların hastalıkla ilişkisi. Nat Genet. 2013;45:422–427.
46. Zhan Y, Hägg S. Telomer uzunluğu ve kardiyovasküler hastalık riski. Curr Opin Cardiol. 2019;34:270–274.
47. Stenvinkel P, Luttropp K, McGuinness D, et al. CDKN2A/p16INK4a ekspresyonu, kronik böbrek hastalığında vasküler progeria ile ilişkilidir.
Yaşlanma (Albany. NY). 2017;9:494–507.
48. Wilson WRW, Herbert KE, Mistry Y, et al. Kan lökosit telomer DNA içeriği, vasküler hastalığı olan ve olmayan insanlarda vasküler telomer DNA içeriğini tahmin eder. Eur Heart J. 2008;29:2689–2694.
49. Matsumoto C, Jiang Y, Emathinger J, et al. Kısa telomerler, p53 ve otofajiyi indükler ve kardiyak progenitör hücre kaderinde yaşa bağlı değişiklikleri modüle eder. Kök hücreler. 2018;36:868–880.
50. Lai L, Leone TC, Zechner C, et al. Transkripsiyonel koaktivatörler PGC-la ve PGC-lb, kalbin perinatal olgunlaşması için gereken örtüşen programları kontrol eder. Genler Dev. 2008;22:1948–1961.
51. Moslehi J, Depinho RA, Şahin E. Yaşlanan kalpte telomerler ve mitokondri. Çevre Res. 2012;110:1226–1237.
52. Rufer N, Brümmendorf TH, Kolvraa S, et al. Granülositlerde ve T lenfosit alt gruplarında telomer floresan ölçümleri yüksek bir değere işaret ediyor.