Tip I İnterferon Sinyalizasyonu, Konak Savunması ve İltihaba Toleransın Düzenlenmesinde NLR'lerin Rolü Bölüm 2

2.6. NLRP11

Tip I IFN sinyali üzerinde düzenleyici etkileri olan NLRP proteinleri listesine en son eklenen NLRP11'dir. Geni, NLRP8 ve NLRP13 ile birlikte bir gen kümesinde bulunur ve tip I IFN yanıtlarının bilinen düzenleyicisi NLRP4'ün bitişiğinde antiparalel olarak bulunur. Bu nedenle, NLRP11'in NLRP4 ile işlevsel benzerlikleri paylaşabileceği tahmin edildi. Aslında, NLRP11 son zamanlarda tip I IFN yanıtının negatif düzenleyicisi olarak tanımlanmıştır. NLRP11'in aşırı ekspresyonunun, THP-1 hücrelerinde SeV ve poli(I:C) ile indüklenen IFN- yanıtlarını inhibe ettiği gösterilmiştir [170,171]. Qin ve ark. NLRP11'in MAVS-bağlı sinyalozoma bağlanmasını ve ardından düzenleyici mekanizma olarak adaptör proteini TRAF6'nın kararsız hale gelmesini önerdik [171], ancak, NLRP11'in aynı zamanda TBK1-indüklenmiş tip I IFN yanıtlarını da inhibe ettiğini gösterdik ve bir TRAF6'nın [170] aktivasyonunun aşağısında hareket eden alternatif mekanizma. NLRP11'in fizyolojik rolü hakkında hala çok az şey biliyoruz ve farelerde NLRP11'in bir homologu yok gibi görünüyor [209]. NLRP11'in B hücrelerinde yüksek ekspresyonu [170], NLRP11'in B hücresi tropik viral enfeksiyonlardaki rolünü akla getirebilir.

Tip I interferon (IFN) tepki düzenleyicileri (IRF'ler), bağışıklık tepkileri de dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerde yer alan önemli bir sitokin sınıfıdır. IRF ve bağışıklık arasındaki ilişki yakındır.

IRF ailesi üyeleri, bağışıklık tepkisinde önemli bir rol oynayan IRF1 ila IRF10 dahil olmak üzere 10 protein içerir. IRF1, IRF3 ve IRF7 viral enfeksiyon, apoptoz, tümörgenez ve hücre proliferasyonunda önemli roller oynar. IRF3 ve IRF7, virüs enfeksiyonu sırasında tip I IFN'nin transkripsiyonunu aktive edebilir, bağışıklık hücrelerinin çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik edebilir ve vücudun patojenlere karşı direncini geliştirebilir. Ek olarak, IRF1 ve diğer IRF'ler, T hücrelerinin aktivasyonu ve düzenlenmesinde, immün zayıflamada ve otoimmün hastalıklarda da önemli bir rol oynar.

Araştırmalar, IRF aile üyelerinin yokluğunda vücudun patojenlere karşı direncinin etkileneceğini, enfeksiyon ve tümör gibi sorunların kolayca ortaya çıkacağını göstermiştir. Ek olarak, bazı IRF'ler otoimmün hastalıkların ortaya çıkması ve gelişmesiyle de ilişkilidir. Bu nedenle, IRF ve bağışıklık arasındaki ilişkinin araştırılması, organizmaların bağışıklık tepkisi mekanizmasının ortaya çıkarılmasına yardımcı olacak ve hastalık tedavisi için yeni fikirler ve yöntemler sağlayacaktır. Bu açıdan bakıldığında bağışıklığı geliştirmemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir. Cistanche ayrıca, bağışıklık sisteminin savaşma yeteneğini güçlendirebilen ve vücudun bağışıklığını geliştirebilen anti-virüs ve anti-kanser etkilerine sahiptir.

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

2.7. NLRP12

NLRP12, bakteriyel, parazitik ve viral bağışıklık yanıtlarında çoklu işlevlere sahip başka bir düzenleyici NLR proteinidir. Yersinia pestis [211] gibi bakteriler veya Plasmodium [212] gibi protozoanlar ile enfeksiyon üzerine aktive olan bir enflamasyon [210] oluşturabilir. Tersine, düşük NLRP12 seviyeleri, yüksek yağlı bir obezite diyet modelinde daha yüksek IL-1 seviyeleri ile ilişkilidir [213] ve Silveira ve ark. Nlrp12−/− hayvanlarından Brucella abortus ile enfekte murin BMDM'de IL-1 ve kaspaz-1 aktivitesinde artış gözlemledi [214]. Enflamasyon sinyallemesindeki rolünün yanı sıra, NLRP12, farklı yollarda anti-inflamatuar fonksiyonlara sahiptir. MAPK sinyalini inhibe eder ve hem kanonik hem de kanonik olmayan NF-κB yolunu negatif olarak düzenler [214–217]. İnsanlarda, NLRP12'nin bir anti-inflamatuar regülatör olarak önemi, NLRP12'deki nadir mutasyonların ailesel soğuk algınlığı oto-inflamatuar sendromuna (FCAS) neden olduğu gözlemiyle vurgulanmıştır [218].

NLRP12'nin, RNA virüsleri tarafından IFN indüksiyonu için bir miyeloid kontrol noktası olarak işlev gördüğü öne sürülmüştür. VSV enfeksiyonuna veya RIG-I agonisti 50ppp-dsRNA'ya ve kısa poli(I:C)'ye yanıt olarak, insan ve fare DC'lerinde NLRP12 eksikliği, IFN- ve TNF dahil ilgili sitokinlerinin üretiminin artmasına neden olur [173]. İn vivo olarak, Nlrp12−/− fareler, VSV enfeksiyonuna artmış bir tip I IFN ve TNF yanıtı gösterir, bu da daha düşük viral yük ve daha hızlı iyileşme ile sonuçlanır [173]. Mekanik olarak NLRP12, RIG-I'in RNF125-aracılı bozulmasını teşvik ederek RIG-I aracılı bağışıklık sinyalini azaltır. RIG-I'in TRIM25 tarafından K63-bağlantılı ubiquitination'ını daha da geliştirerek aktivasyonunu önler [173]. Çoğu NLR'nin ifadesi, mikrobiyal enfeksiyon üzerine yukarı doğru düzenlenir. Buna karşılık, NLRP12'nin ifadesi, VSV enfeksiyonu sırasında aşağı regüle edilir ve böylece güçlü bir IFN yanıtına izin verir [173]. Mikrobiyal uyaranlar üzerine azaltılmış ekspresyon, inhibitör protein NLRC3 için de gösterilmiştir [186].

Özetle, NLRP12'nin tip I IFN indüksiyonu üzerindeki baskın inhibe edici etkisine muhtemelen RIG-I sinyallemesine müdahale aracılık eder. Bu, MAVS ve TBK1 [174] ile sinerji içinde hareket eden NOD2 üzerindeki NLRP12'nin inhibitör fonksiyonu ile uyum içindedir (ayrıca NOD2 sinyalleşmesi ile ilgili bir bölüme bakın).

2.8. NLRP14

NLRP14'ün doğuştan gelen bağışıklıktaki işlevi şimdiye kadar iyi çalışılmamıştır. NLRP14 testis ve yumurtalıkta eksprese edilir [219,220] ve eksikliği erkek ve dişi farelerde üreme başarısızlığına neden olur [220]. NLRP14 genindeki mutasyonlar da erkeklerde infertilite ile ilişkilidir [219]. Mekanik olarak, NLRP14'ün germ hücre farklılaşması ve spermatogenez için önemli olan testise özgü bir HSP70 üyesi olan HSPA2'yi, yardımcı şaperon BAG2'yi işe alarak proteazom aracılı bozunmadan koruduğu gösterilmiştir [221].

Sitozolik nükleik asitlerin uygun olmayan şekilde algılanması, oto-immün tepkilere neden olabilir. Nükleik asit algılamasının inhibisyonu, oositin sitoplazmasında sperm hücresi DNA'sı bulunduğunda fertilizasyon sırasında özellikle önemlidir. Abe ve ark. NLRP14'ü varsayılan bir nükleik asit algılama düzenleyicisi olarak tanımlamıştır [175]. Oositlerde, NLRP14'ü hedefleyen siRNA enjeksiyonu, fertilizasyonun durdurulmasına ve erken embriyo gelişimine yol açar [222]. Abe ve ark. HEK293T hücrelerinin NLRP14 ile transdüksiyonunun, STING, TRIF, TBK1 ve IRF3 bağlamında ISRE ve NF-κB aracılı promotör aktivasyonunu önemli ölçüde azalttığını ancak IRF7'yi azaltmadığını gösterebilir [175].
Primer insan bronşiyal epitel hücrelerinde (HBEC) stabil bir şekilde STING ve siRNA yıkımını ifade eden HEK293T hücrelerinde CRISPR/Cas9 tarafından indüklenen NLRP14 KO'su, gelişmiş DNA ve RNA algılamasının yanı sıra tip I IFN'lerin ve antiviral bağışıklığın artırılmış salgılanmasıyla sonuçlandı. Mekanik olarak, NLRP14, her yerde bulunma ve bozulma için TBK1'i hedefler. Bu nedenle NLRP14, RIG-I- ve MAVS kaynaklı sinyallemeyi de bozar. Negatif bir geri besleme döngüsünde, adaptör moleküller STING ve MAVS, fertilizasyondan sonra nükleik asit algılamasının eski haline getirilmesi için önemli olabilecek NLRP14'ün proteazomal degradasyonuna aracılık eder [175].

Birlikte ele alındığında, bu bulgular NLRP14'ün spermatogenezde önemli roller oynadığını ve fertilizasyon sırasında oositlerde sitozolik DNA algılamasının negatif kontrolünde önemli roller oynadığını göstermektedir, ancak ikincisi tek bir çalışmaya dayanmaktadır ve diğer sistemlerde onaylanmayı beklemektedir.

3. NLR'lerin Nükleik Asit ve Bakteriyel Algılama Üzerine Tip I IFN Yanıtları Üzerindeki Sinerjistik Etkisi

3.1. NOD1

NOD1, NLR ailesinin kurucu üyesidir [108,223] ve Gram-negatif ve bazı Gram-pozitif bakterilerde bulunan korunmuş bakteri hücre duvarı bileşeni -D-glutamil-mezo-diaminopimelik asidin (iE-DAP) sitosolik sensörü olarak işlev görür [ 106,110]. Membranlarda, özellikle de plazma zarlarında [224-226] lokalize olduğu farklı hücre tiplerinde yaygın olarak eksprese edilir [108]. NOD1'in bakterileri algılamasının yanı sıra, bakteriyel enfeksiyonların neden olduğu küçük GTPaz aktivitesi ve F-aktin bozulmasının bir sensörü olduğu da öne sürülmüştür [227-229]. NOD1, adaptör protein reseptörü ile etkileşime giren serin/treonin-protein kinaz 2'nin (RIPK2) aktivasyonu yoluyla NF-κB sinyalini indükler [230] ve ayrıca otofajiye müdahale ederek bakteriyel klirens için önemlidir [226].

IFN- ve poli(I:C) tedavisi, yetişkin fare nöral progenitör hücreleri de dahil olmak üzere birçok hücre tipinde NOD1 ekspresyonunu artırabilir [123]. Sonuç olarak, NOD1'in transkript seviyesi HCV [231], norovirüs [232] ve insan sitomegalovirüs (HCMV) enfeksiyonu [124] tarafından indüklenir.

NOD1 tipik olarak RIPK2 aracılığıyla NF-κB aktivasyonuna bağlanır, ancak ısıyla öldürülmüş Legionella pneumophila [125] ile stimülasyon kullanan gen raportör tahlillerinde gösterildiği gibi, IFN- gen ekspresyonunu da aktive edebilir. İn vivo olarak, farelerin NOD1 ligandı FK156 ile tedavisi, Nod1-eksikliği olan farelerde gözlemlenemeyen yüksek serum IFN- seviyeleri ile sonuçlanır [126,127]. Helicobacter pylori enfeksiyonu sırasında NOD1, tip I IFN'lerin epitelyal indüksiyonuna katkıda bulunur. Bu süreçte, iE-DAP tarafından NOD1 aktivasyonu, RIPK2'nin TRAF3 ile etkileşime girmesine neden olabilir ve bu da hem TBK1'i hem de IKKε'yı aktive eder [126]. HT29 kolon hücrelerinde, iE-DAP ile stimülasyon, IRF7 ve IRF9'un nükleer translokasyonuna yol açar, ancak IRF3'e yol açmaz. ISGF3 kompleksinin ekspresyonu ve nükleer translokasyonu NOD1 tarafından indüklenebilir [126,127]. İnsan sünnet derisi fibroblastlarının Tri-DAP stimülasyonunun HCMV'ye karşı koruyucu bir etkisi vardır, ancak HSV-1 enfeksiyonuna karşı koruyucu etkisi yoktur.

Tri-DAP ön tedavisi, IFN yanıtını artırır ve HCMV replikasyonunu baskılarken, NOD1'in yıkılması IFN yanıtlarının azalmasına neden olur [124]. IFN-'nin NOD1 indüksiyonu, RIPK2'ye bağlıdır, çünkü RIPK2 yıkımı, HCMV enfeksiyonu sırasında Tri-DAP ile indüklenen IFN- ekspresyonunun koruyucu etkilerini sağlamaz. Bu arada, NOD1'in CARD'ının (E56K) mutasyonu, RIPK2 ile etkileşimi bozarak tip I IFN sekresyonunu köreltmek için yeterlidir [124]. İlginç bir şekilde, NOD1 ve dsRNA arasındaki kompleks oluşumu birlikte çökeltme deneyleri ile gösterilebilir [231]. NOD1, memeli hücrelerinde MDA5 ve TRAF3 ile etkileşime girebilirken, balık NOD1'i doğrudan veya dolaylı olarak viral RNA'ya bağlanabilir [233]. Bununla birlikte, bakteri hücre duvarı bileşenleri yüzey suyunda yaygın olarak bulunduğundan [234], bu etkinin NOD1'in PGN aracılı aktivasyonuna da bağlı olabileceği gayet makuldür.

Birlikte ele alındığında, bu veriler NOD1'in tip I IFN yanıtlarıyla bağlantılı olduğunu göstermektedir; ancak, bu yolun moleküler detayları belirsizliğini koruyor. Özellikle, hangi hücre türlerinin NOD1-bağımlı tip I IFN yanıtlarını indükleyebileceği belirlenmemiştir. Örneğin, insan miyeloid THP1 hücrelerinde NOD1-ligandı, IFN kaynaklı sitokin IP10'un üretimini indüklemede başarısız olur [126]. Ayrıca, eozinofillerde NOD1 veya NOD2'nin aktivasyonu, IFN-'nin indüklenmesiyle sonuçlanmaz [128]. Yukarıda tartışılan bulgular, NOD1'in tip I IFN yanıtı üzerindeki etkilerinin bakteriyel PGN aktivasyonu tarafından tetiklendiğini göstermektedir, bu da NOD1'in bakteriyel ve viral tanımayı bağlamak için önemli bir faktör olduğunu düşündürmektedir. Viral enfeksiyon üzerine, RIPK2-bağımlı NOD1 sinyalinin uyarılması, ikincil bakteriyel enfeksiyonla ilişkili daha yüksek ölümcüllük ve morbidite açısından fizyolojik açıdan önemli olabilir [232].

3.2. NOD2

NOD1 [235] ile yakından ilişkili olan NLR ailesi üyesi NOD2, bakteriyel hücre duvarı bileşeni muramil dipeptid (MDP) [107,111] için sitosolik sensördür. Yaygın olarak ifade edilen NOD1'in aksine, NOD2'nin ifadesi belirli hücre tipleriyle daha kısıtlıdır [236-238]. NOD2, RIPK2 aracılığıyla NF-κB yolunu aktive eder [235,239] ve bakteri tehdidi üzerine otofaji proteini ATG16L1'in işe alınmasıyla yabancı düşmanlığını indükleyebilir [226]. NOD2'nin LRR alanındaki mutasyonlar, Crohn hastalığı (CD) ile güçlü bir şekilde ilişkilidir [111,236,240,241]. Ayrıca NOD2, Blau sendromu [242] ve atopik dermatit [243] ile ilişkilidir. NOD1'e gelince, NOD2 tarafından tip I IFN indüksiyonu RIPK2'yi gerektirir [129]. Klasik olarak bir bakteriyel sensör olarak atanan rolünün aksine, Sabbah ve çalışma arkadaşları NOD2 için viral ssRNA için bir sensör olarak alternatif bir işlev tanımladılar. Mekanistik olarak NOD2, IRF3 aktivasyonunu ve ardından tip I IFN'lerin salgılanmasını indüklemek için MAVS aracılığıyla sinyal verir [130]. NOD2-RIPK2 ekseninin viral RNA tarafından aktivasyonu da bağımsız olarak doğrulanmıştır [244]. Ayrıca NOD2, tip I interferonların indüklenmesi yoluyla HCMV'nin kısıtlanmasına katkıda bulunur [131]. NOD2, virüsler tarafından aktivasyonun yanı sıra, bakteriyel zorluklar üzerine tip I IFN yanıtlarını da artırabilir. Burada, NOD2 tarafından bakteriyel lizozomal bozunma ürünlerinin algılanması, diğer PRR sinyal yollarıyla [245] sinerji içinde IRF5 [129,132-134] tarafından tip I IFN'lerin transkripsiyonunu indükleyen bir sinyal kaskadı ile sonuçlanır.

MDP stimülasyonu tek başına bir IFN raportör geninin NOD2-bağımlı aktivasyonuyla sonuçlanmazken, ayak ve ağız hastalığı virüsünün neden olduğu IFN- ve ISG15 transkripsiyonu, NOD2'nin siRNA aracılı yıkılmasıyla azalır [135]. sinerjik bir etki. Bu, NOD2'nin mikrobiyal kolonizasyon direncini tetikleyen bir tip I IFN tepkisini harekete geçirdiği fare kolonunda da belgelenmiştir. Bu süreç daha sonra, bozunma için NOD2'yi hedefleyen NLRP12 tarafından zamanında düzenlenir. [174]. Bununla birlikte, NOD2'nin bakteriyel patojenlere karşı IFN-yanıtlarının indüklenmesindeki rolü bakteri türlerine bağlı görünmektedir, çünkü IFN- yanıtları Nod2−/− farelerde Streptococcus pneumoniae ve L. monocytogenes yüklemesinden sonra bozulmamıştır [246,247].

IAV enfeksiyonu sırasında NOD2'nin yararlı bir rolü bildirilirken, bu yalnızca MDP ile ek zorluklardan sonra gözlendi [248]. Bu, MDP'nin neden olduğu NOD2 sinyalinin ve viral algılamanın sinerjistik bir etkisini savunur. Buna göre, MAVS'nin devre dışı bırakılması bu olumlu etkiyi ortadan kaldırarak RIG-I sinyaline bağımlı olduğunu gösterir [248]. NOD2 veya MAVS'nin yıkılması, lökotrien B4 tedavisinin farelerde IAV enfeksiyonu üzerindeki etkilerini de ortadan kaldırır [249]. NOD2-indüklenmiş RIPK2 aktivasyonunun, MDP algılaması veya viral ssRNA'nın bağlanması arasında farklılık gösterip göstermediği açıklanmaya devam etmektedir.

NOD2'nin antiviral savunmada önerilen pozitif rolünün aksine, RIG-I ve NOD2 arasındaki negatif karışma Morosky ve arkadaşları tarafından öne sürüldü. Aşırı eksprese edilmiş RIG-I ve NOD2'nin etkileşimini gösterdiler. RIG-I, NOD2-indüklü NF-κB aktivasyonunu inhibe ederken, NOD2'nin RIG-I indüklü IFN-promotör aktivitesi üzerinde doza bağımlı bir negatif etkisi gözlendi [136]. Bu aynı zamanda zebra balığı RIG-I ve NOD2 için de gösterilmiştir [250]. Bu karşılıklı negatif düzenlemenin altında yatan mekanizmalar belirsizliğini koruyor ancak bazı hücre tipine özgü adaptör proteinlerin ifadesine bağlı olabilir. Aslında, TRAF6'nın K63- poliübikleşmesi, monosit türevli hücrelerde MDP'nin neden olduğu IRF4 ekspresyonu tarafından negatif olarak düzenlenmiştir [251–253].

NOD2 uzun zamandır genel bir bakteri sensörü olarak düşünülmüştür. Son zamanlarda NOD2'nin viral algılamaya da katkıda bulunduğu ortaya çıktı. NOD2'nin IFN yanıtlarının uyarılmasındaki etkisinin, NF-κB yolunun aktivasyonu ve RIG-I ile etkileşim yoluyla doğrudan mı yoksa dolaylı mı olduğu tam olarak belirlenmemiştir. Bununla birlikte, son gelişmeler, etkilerin oldukça sinerjistik olduğunu ve en azından kısmen NOD2'nin bakteriyel PGN tarafından aktivasyonu tarafından indüklendiğini göstermektedir. Bu, bakteriyel ve viral algılama arasındaki yakın etkileşimi güzel bir şekilde göstermektedir ve bulaşıcı hastalıklar ve otoinflamatuar bozukluklarda önemli etkileri vardır.

3.3. NLRC4

NLRC4, bir PYD içermediğinden, atipik olsa bile bir enflamasyon oluşturabilir. Bakteri aktivatörleri flagellin [254-256] ve tip 3 salgı sistemlerinin [112] çubuk proteininin NLRC4 enflamasyonu tarafından algılanması, proteinin kendisi tarafından gerçekleştirilmez. Bunun yerine, NAIP protein ailesine dayanır. NAIP ifadesi, doğrudan tip I IFN sinyali [257,258] tarafından düzenlenen IFN tarafından düzenlenen faktör 8 (IRF8) tarafından düzenlenir. Buna göre, Irf8 kaybı, fare BMDM'lerinde Nlrc4 ve Nlrc4 enflamasyon aktivitesinin ifadesini düşürür [258]. Bu nedenle, yazarlar Irf8'in Naip ekspresyonunu IFN sinyallemesinden bağımsız olarak düzenlediğini bulmuş olsalar da, NLRC4 enflamasyonun işlevi tip I IFN'lerden etkilenebilir [258].

Farelerde, Naip5 başlangıçta Legionella pneumophila için bir duyarlılık belirteci olarak tanımlandı. Legionella enfeksiyonuna duyarlılık, sırasıyla Irf1 ve Irf8'in silinmesiyle taklit edilir. Zarif genetik çalışmalar, Irf8 ve Nlrc4 arasında güçlü bir genetik etkileşimi ortaya çıkardı, bu da NLRC4 enflamasomunun kendisinin Irf8 tarafından tip I IFN yanıtlarını indükleyebileceğini öne sürdü [150]. NOD1 ve NOD2'nin bakteriyel algılamayı antiviral yanıtlara bağlamada yukarıda tartışılan işlevine uygun olarak, DC'lerde, NLRC4'ün bakteriyel flagellin tarafından aktivasyonu ve ardından IL-22 ve IL-1'nin salgılanması daha iyi kontrol sağlar rotavirüs enfeksiyonu [259].

3.4. NLRP6

NLRP6, Gram-pozitif bakteriyel patojenlerin ve virüslerin algılanmasında yer alan bir enflamasyon oluşturur. Aktivasyon üzerine, IL-1 ve IL-18 üretimini [260] tetikleyerek doğuştan gelen ve adaptif bağışıklığı modüle edebilir. Tip I IFN yanıtlarına bir bağlantı açısından, NLRP6 ekspresyonunun, aynı zamanda NLRP6 iltihaplanmasının [167] bir aktivatörü olarak hizmet eden L. monocytogenes'den lipoteikoik asit tarafından indüklenen IFN sinyali ile yukarı regüle edilebileceği gösterilmiştir.

Wang ve ark. NLRP6'nın ensefalomyokardit virüsü (EMCV) enfeksiyonu ve norovirüs enfeksiyonunun kontrolüne katkıda bulunduğunu göstermiştir [168]. İşlevsel olarak NLRP6, viral dsRNA için bir sensör oluşturmak üzere RNA-helikaz Dhx15 ile etkileşime girer ve daha sonra antiviral tip I ve III IFN yanıtlarının indüklenmesi için MAVS'yi alır [168]. Dhx15'in belirli viral RNA'lar için özgüllüğe sahip olup olmadığını açıklamak ilginç olacaktır. Buna karşılık, LPS stimülasyonu, NLRP6 nakavt farelerde geçici olarak gelişmiş tip I IFN transkripsiyonu ile sonuçlanır [261].

Şu anda, NLRP6'nın tip I IFN yanıtlarındaki fizyolojik rolünü aydınlatmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Bununla birlikte, ribonükleik asitler için bir sensör olarak bir DEAD-box helikaz ile bir NLR kompleksinin oluşumu, ortak bir tema olabilir, çünkü Nlrp9b ayrıca DEAD-box proteini Dhx9'u çift sarmallı RNA için bir sensör olarak kullanır [169], ve viral ve bakteriyel RNA'nın DHX33 tarafından algılanmasının NLRP3 enflamasyon oluşumunu arttırdığı gösterilmiştir [262] (aşağıya bakınız).

3.5. NLRP9

NLRP9, bir enflamasyon [263,264] oluşturabileceği üreme sisteminde [205] yüksek oranda ifade edilir. İnsanlarda sadece bir NLRP9 geni bulunurken, bu genin kopyaları vardır ve kemirgenlerde üç paraloga (Nlrp9a, Nlrp9b ve Nlrp9c) yol açar [209]. Fare Nlrp9b proteini, bağırsak epitel hücrelerinde eksprese edilir ve piroptotik hücre ölümünü indükleyerek rotavirüs enfeksiyonunun sınırlandırılmasına katkıda bulunur. Buna, kısa dsRNA'yı tanıyan ve ASC'nin işe alınmasıyla iltihaplanma oluşumuna aracılık eden bir RNA-helikaz olan Dhx9 ile kompleks oluşumu aracılık eder [169]. Ancak bu işlev, farelerdeki diğer Nlrp9 paralogları tarafından paylaşılmaz. Bu nedenle, insan NLRP9'unun tip I IFN yanıtlarına nasıl katkıda bulunduğu belirlenmemiştir.

4. Tip I IFN, Enfeksiyona Karşı NLR Yanıtının Kalitesini Düzenler

NLRP3

NLRP3, en iyi karakterize edilmiş NLR proteinlerinden biridir. Sitozoliktir, enflamasyon oluşturan NLR'dir [265,266]. NLRP3 iltihaplanmasının montajı, hücrenin mikrotübül düzenleme merkezi (MTOC) olan perinükleer sentrozomda gerçekleşir [267]. NLRP3 enflamasyonun montajından önce bir hazırlama adımı gereklidir. Bu hazırlama adımının farklı mekanizmalar aracılığıyla işlev gördüğü düşünülmektedir. NLRP3 ekspresyonu, TLR sinyali ile NF-κB'ye bağlı bir şekilde yukarı regüle edilir ve deubikitination ve fosforilasyonun da prime adımında rol oynadığı rapor edildiğinden post-translasyonel modifikasyonlar [268-270].

NLRP3 ekspresyonunun NF-κB'ye bağlı mekanizmalar tarafından klasik olarak hazırlanmasının yanı sıra, NLRP3 ekspresyonunun da tip I IFN'ler tarafından düzenlendiği öne sürüldü. Aslında, IFN-sekresyonunun düşürülmesi, NLRP3 transkripsiyonunu ve aktivitesini [160] azaltırken, patojen kaynaklı tip I IFN, kaspazın yukarı regülasyonu yoluyla kanonik olmayan enflamasyon yolunun aktivasyonunu tetikler-11 [161,162]. Aksine, diğer çalışmalar, tip I IFN sinyali üzerine NLRP3 enflamasomunun inhibisyonunu rapor eder. Nlrp3 enflamasyonu, tip I IFN'ler tarafından iki şekilde inhibe edilebilir. İlk olarak, in vitro, IFN tedavisi, kaspaz-1 aktivasyonunun azalmasına ve hem pro-IL-1 hem de IL-1 düzeylerinin düşmesine neden olur. Hem tip I hem de tip II IFN'ler, NLRP3 iltihaplanmasının [271] negatif düzenleyicisi olan IFN gama indüklenebilir protein 16'nın (IFI16) ekspresyonunu indükler. İkinci olarak, IFN-, IL-10'in gelişmiş salgılanmasına neden olur ve bu da pro-IL-1 [272] düzeylerini düşürür. Farelerde, Nlrp3-bağlı enflamasyonun IFN- tarafından inhibisyonunun, muhtemelen NLRP3'ün tiyol nitrozilasyonu yoluyla aracılık edilen NO'ya bağlı olduğu bildirilmiştir [273].

Antiviral yanıtlardaki bir işlev açısından Nlrp3, fareleri kaspaz düzenlemesi yoluyla bazı RNA virüslerine (IAV ve insan rinovirüsü) karşı korur-1 [274–276]. IVA M2 proteini veya koronavirüs viroporin 3a gibi viral gözenek oluşturucu proteinler (viroporinler) tarafından NLRP3'ün aktivasyonu, aktive edici mekanizma olarak önerilmiştir [275,277,278]. NLRP3 ayrıca bir dsRNA sensörü olarak işlev görebilir [276]. Bu süreçlerde MAVS, mitokondriye [279,280] işe alınmasıyla gelişmiş NLRP3 enflamasyon aktivitesine yol açan ASC'nin her yerde bulunmasında rol oynamıştır.

5. NLR Aracılı Hastalıklar Genişleyen İnterferonopatiler Spektrumuna Katılıyor

'Tip I interferonopati' jenerik terimi, Aicardi-Goutières sendromu [281,282] dahil olmak üzere tip I IFN üretiminin kurucu bir yukarı regülasyonu ile çeşitli otoinflamatuar durumların hastalık davranışları arasındaki biyolojik benzerliklerin klinik kanıtlarına dayanarak kavramsallaştırılmıştır. Enfeksiyonlara veya doku hasarına karşı tip I IFN yanıtlarını uygun şekilde uyarma veya sürdürmedeki başarısızlık, enfeksiyöz ve otoinflamatuar hastalıkların artmış patojenitesi ve morbiditesi ile el ele gider [283,284]. Bu, birçok virüsün antiviral IFN yanıtlarını hedef alan kaçınma mekanizmaları geliştirdiği gerçeğiyle yansıtılmaktadır. Tip I IFN'ler kliniğe girmiştir ve viral enfeksiyonla savaşmak için ilaç olarak kullanılmaktadır.

Hepatit B ve hepatit C virüsü enfeksiyonlarının tedavisi için, IFN- antiviral tedavi ile birlikte kullanılıyordu ve diğer viral hastalıklar için deneysel olarak test ediliyorlar [285,286]. Bununla birlikte, viral hepatit için ilaç geliştirme ve tedavi rejimlerindeki ilerlemeler, IFN kullanımının daha az yan etkiye sahip daha spesifik antiviral rejimlerle değiştirilmesine yol açmıştır [287]. Uyarlanabilir bağışıklığın küçük bir katkısına rağmen, interferonopatilerin aralığının önceden düşünülenden daha geniş olduğu ortaya çıktı. Ekzom dizilemenin ortaya çıkışı, antiviral IFN yanıtının birkaç bileşenini kodlayan genlerdeki mutasyonların da interferonopatilere neden olabileceğini ortaya çıkardı. Bu hastalığın moleküler sürücülerinin incelenmesi, sitozolik nükleik asit algılama sisteminin tanımlanmasına yardımcı oldu. Aşan tip I IFN yanıtları, konakçı için oldukça zararlıdır ve viral bir enfeksiyondan sonra hastalık yükünü şiddetlendirebilir veya hatta dokunun virüslerin neden olduğu hasara karşı daha düşük bir toleransına yol açabilir [288,289].

Bu nedenle, tip I IFN yanıtlarının tam olarak düzenlenmesi ve uygun bir zamanda azaltılabilmesi çok önemlidir. Bir tip I IFN yanıtının birçok durumda yararlı mı yoksa zararlı mı olacağı, zamanlama ve yoğunluğa olduğu kadar uygun zamanda uygun kontrol ve redüksiyona da bağlıdır. Ayrıca, adaptif bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri nedeniyle, beta IFN'ler otoimmün hastalık multipl sklerozun (MS) tedavisinde kullanılır [290].

Yukarıda tartışılan NLR proteinlerinin birçoğu, bu tür patolojilere dahil olan veya bu tür patolojilere neden olan faktörler olarak tanımlanmıştır. Yukarıda ayrıntılı olarak açıklandığı gibi, çeşitli çalışmalarda IFN-'nin NLRP3 enflamasyon oluşumu ve aktivasyonu üzerindeki olumsuz düzenleyici etkisi gösterilmiştir. Bu nedenle, MS hastalarının IFN- tedavisine NLRP3 enflamasomunun dahil edilmesi önerilmiştir [272,291]. Birincil insan monositlerinde, IFN- ile tedavi edildikten sonra, hem NLRP3-indüklenmiş IL-1 salgılanması hem de kaspaz-1 aktivasyonu azalır [272].

Farede, etkili IFN-tedavisinin arkasındaki mekanizma olan MS'yi modelleyen deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) modelinin, Rac1 aktivasyonunu daha da azaltan ve radikal üretimini azaltan Socs1'in IFN-reseptör aracılı indüksiyonu yoluyla sağlandığı gösterilmiştir. oksijen türleri (ROS). Bunun da NLRP3 iltihaplanmasının inhibisyonu ile sonuçlandığı düşünülmektedir. Bu grup ayrıca, EAE NLRP'den3-bağımsız bir şekilde indüklendiğinde IFN-terapisinin etkili olmadığını bildirdi [292]. NLR'lerin otoinflamatuar hastalıklarla ilişkisi, yüksek oranda anormal IL-18 ve IFN- seviyeleri ile karakterize edilen bir hastalık olan makrofaj aktivasyon sendromunda NLRC4 enflamasyonundaki düzensizlik için de geçerlidir [293]. Bu nedenle, tip I IFN yanıtlarının NLR aracılı kontrolü, bağışıklık sisteminin adaptif kolu için de geçerlidir. NLRP12 mutasyonları, aralıklı ateş ve serozal inflamasyon atakları ile karakterize olan FCAS ile ilişkilidir [218]. Nlrp12-/- fareleri, kolite ve kolitle ilişkili kolorektal kansere [215,294] oldukça duyarlıdır, oysa Salmonelloz'a dirençlidir [216]. Normand ve ark. NOD2 sinyali [174] için monositik bir kontrol noktası engelleyici olarak NLRP12'nin yeni bir işlevini ortaya çıkardı.

NLRP12'nin NOD2 ile etkileşime girdiğini ve MDP'ye yanıt olarak NOD2'nin K48-bağlantılı çoklu-yayılma ve bozunmasını teşvik ettiğini gösterebilirler. Bu, kanonik NF-κB yolunun müteakip inhibisyonuna yol açar ve JAK/STAT sinyal yolunun aktivitesini baskılar. NLRP12 R284X mutasyonuna neden olan FCAS, NOD2-bağımlı NF-κB ve TBK1 aktivasyonunu engelleyemiyor. Nlrp12−/− fareler, çekumda, IFN ile indüklenen protein 44 (IFI44), IFN ile indüklenen protein tetratrikopeptid tekrarları 2 (IFIT2), apolipoprotein L9 ve ayrıca 20 -50 -oligoadenilat sentetaz 2 (OAS2) dahil olmak üzere ISG'lerin önemli derecede aşırı ekspresyonunu gösterdi. ) ve endemik norovirüsler [174] gibi bazı enterik virüslerin kalıcılığını etkileyebilecek şekilde çekumda artmış STAT1 aktivasyonu ile temsil edilir.

Ayrıca, NLRP14-kodlayan genin TBK1 aktivitesinin baskılanmasını azaltan nadir bir genetik varyantı, dünya çapında yaklaşık yüzde 1,7'lik bir sıklıkta mevcuttur [175]. Fizyolojik olmayan yüksek düzeylerde tip I IFN, seminifer tübüllerin oluşumunu bozarak germ hücrelerinin kaybına [295] ve IFN-'nin intraperitoneal enjeksiyonu spermatogenezin azalmasına yol açar [296]. Bu gözlemlere paralel olarak, kısır erkeklerde yüksek IFN- seviyeleri ölçülmüştür [297].

6. Sonuçlar

İşlevsel ve iyi dengelenmiş bir tip I IFN yanıtı, birçok immünolojik süreç için esastır. Tip I IFN yanıtlarının uyarılmaması, sürdürülmemesi veya uygun şekilde kontrol edilememesi, aşırı uçlarda enfeksiyon ve immünopatoloji kontrolünün bozulmasına neden olur ve tip I IFN yanıtlarındaki bozulmalar, doğal ve adaptif kolda düzensiz bağışıklık dengesi ile ilişkilidir.

NLR protein ailesinin üyeleri son zamanlarda tip I IFN yanıtlarının düzenleyicileri olarak ortaya çıkmışlardır ve sinyalleşme sonuçlarına negatif ve pozitif olarak katkıda bulunabilirler (Şekil 2, Tablo 1). Ayrıca, bazı NLR'ler doğrudan veya dolaylı virüs sensörleri olarak hareket edebilir veya bulaşıcı zorluklara karşı tip I IFN sinyalini indükleyebilir. DEAD-box helikazları ile kompleks oluşumu böylece, Nlrp9b ve NLRP6 tarafından örneklenen, viral nükleik asitlerin dolaylı olarak algılanması için genel bir mekanizma olarak ortaya çıkar. NOD2, NLRC4 veya NLRP12 tarafından viral RNA'nın algılanmasından hangi DEAD-box helikazlarının sorumlu olup olmadığı ve hangileri olduğu henüz belirlenmemiştir.

Yukarıda tartışılan örnekler, yukarıda belirtilen NLR'lerin temel olarak bakteriyel algılama ve antiviral bağışıklığı birbirine bağlamaya katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır. Bu sadece bakteriyel enfeksiyon bağlamında değerlendirilmemeli, aynı zamanda mikrobiyotanın viral bileşenine karşı tolerans için de geçerlidir. NLR içeren enflamasomların aracılık ettiği IL-1 üretiminin negatif düzenleyicileri olarak tip I IFN'lerin rolü giderek daha belirgin hale gelmektedir [272,291,298,299]. Ayrıca, tip I interferonların anti-inflamatuar sitokinleri (IL-10 gibi) indükleyebildiği ve böylece proinflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin yanı sıra anti-mikrobiyal peptitlerin ekspresyonunu baskılayabildiği bilinmektedir ve bu sayede antibakteriyel yanıtların kalitesi [300]. NLR'lerin bu bağlamdaki rolü yeni ortaya çıkıyor ve gelecekteki çalışmalarda bunu daha ayrıntılı olarak ele almak ilginç olacak.

Çoğu NLR'nin tip I IFN yanıtlarının negatif düzenlenmesindeki işlevinin moleküler ayrıntıları henüz tam olarak tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, mevcut gelişmelerden, tip I IFN sinyallemesinde NLR fonksiyonlarının en az iki genel mekanizması ortaya çıkmaktadır (i) NLR'ler ile fiziksel etkileşim ve (ii) E'nin aktivasyonu ile sinyal adaptörlerinin (TRAF'ler ve MAVS gibi) etkileşiminin engellenmesi 3-, IFN sinyalinin temel bileşenlerinin (TBK1 gibi) proteasomal bozulmasına yol açan, NLR'ler tarafından gerçekleştirilen ligazlar. Bu bozulma için otofaji, gelecekteki çalışmalarda ele alınması gereken başka bir merkezi kaçırma merkezi [301] olabilir.

Gelecekteki çalışmalar, NLR'lerin tip I IFN yanıtlarında nasıl hareket ettiğinin altında yatan mekanizmalar hakkında daha fazla bilgi edinilmesine yardımcı olacak ve NLR'lerin bulaşıcı ve otoinflamatuar hastalıklardaki rolünün daha iyi anlaşılmasına yol açacaktır. Uzun vadede bu, daha iyi terapötik müdahale için yeni hedeflerin tanımlanmasına yardımcı olacaktır. İkincisi için, NLR'lerin bakteriyel aktivasyonu ile antiviral tepkiler arasındaki bağlantı, bağırsak mikrobiyomunun hedef müdahalesi düşünüldüğünde umut verici bir yol gibi görünmektedir.

Yazar Katkıları:

Kavramsallaştırma, IK, NM, MC ve TAK; yazma—orijinal taslaklar, IK, TW, NM; yazma—inceleme ve düzenleme, IK, NM, MC ve TAK Tüm yazarlar makalenin yayınlanan sürümünü okumuş ve kabul etmiştir.

Finansman:

Ioannis Kienes, Baden-Württemberg Landesgraduiertenförderung'un desteğini kabul ediyor.

Çıkar çatışmaları:

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Negishi, H.; Taniguchi, T.; Yanai, H. Sitokinlerin İnterferon (Ifn) Sınıfı ve Ifn Düzenleyici Faktör (Irf) Transkripsiyon Faktörü Ailesi. Soğuk Kaynak Harb. Perspektif. Biol. 2018, 10, a028423. [CrossRef] [PubMed]

2. Conklin, DC; Grant, FJ; Rixon, MW; Kindsvogel, W. Interferon-Epsilon; ZymoGenetics: Seattle, WA, ABD, 2003.

3. Diaz, ÖM; Bohlander, S.; Allen, G. İnsan İnterferonu Genesa'nın Terminolojisi. J. İnterferon Sitokin Res. 1996, 16, 179–180. [CrossRef] [PubMed]

4. Fleur, L.; David, W.; Nardelli, B.; Tsareva, T.; Mather, D.; Feng, P.; Semenuk, M.; Taylor, K.; Burgin, M.; Çinçilla, D.; et al. İnterferon-K, İnsan Keratinositlerinde İfade Edilen Yeni Tip I İnterferon. J. Biol. kimya 2001, 276, 39765–39771.

5. Kotenko, VS; Gallagher, G.; Baurin, VV; Lewis-Antes, A.; Şen, M.; Şah, NK; Langer, JA; Şeyh, F.; Dickensheets, H.; Donnelly, RP Ifn-Lambdas, Farklı Bir Sınıf Ii Sitokin Reseptör Kompleksi Yoluyla Antiviral Korumaya Aracılık Ediyor. Nat. immünol. 2003, 4, 69–77. [ÇaprazRef]

6. Prokunina-Olsson, L.; Çok daha fazlası, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumya, A.; Kohaar, İ.; et al. Ifnl3'ün Bir Varyantı (Il28b) Yeni Bir İnterferon Geni Yaratmak Ifnl4, Hepatit C Virüsünün Bozulmuş Klerensi ile İlişkilidir. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [ÇaprazRef]

7. Uze, G.; Lutfalla, G.; Gresser, I. Bir Fonksiyonel İnsan İnterferon Alfa Reseptörünün Fare Hücrelerine Genetik Transferi: cDNA'sının Klonlanması ve İfadesi. Hücre 1990, 60, 225–234. [ÇaprazRef]

8. Novick, D.; Cohen, B.; Rubinstein, M. İnsan İnterferon Alfa/Beta Reseptörü: Karakterizasyon ve Moleküler Klonlama. Hücre 1994, 77, 391–400. [ÇaprazRef]

9. Domanski, P.; Witte, M.; Kellum, M.; Rubinstein, M.; Hackett, R.; Pitha, P.; Colamonici, OR Sinyalleme için Gerekli olan İnterferon Alfa Beta Reseptörünün Beta Alt Biriminin Uzun Formunun Klonlanması ve İfade Edilmesi. J. Biol. kimya 1995, 270, 21606–21611. [ÇaprazRef]

10. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, Tip I İnterferon Reseptör Bileşenlerinin M. Ligand Kaynaklı Derneği. Mol. Hücre. Biol. 1995, 15, 4208–4214. [ÇaprazRef]

11. Müller, M.; Briscoe, J.; Laxton, C.; Guschin, D.; Ziemiecki, A.; Silvennoinen, O.; Harpur, AG; Barbieri, G.; Witthuhn, BA; Schindler, C.; et al. Protein Tirozin Kinaz Jak1, İnterferon-Alfa/Beta ve -Gamma Sinyal İletimindeki Kusurları Tamamlar. Doğa 1993, 366, 129–135. [ÇaprazRef]

12. Velazquez, L.; Fellus, M.; Stark, GR; Pellegrini, S. İnterferon Alfa/Beta Sinyal Yolunda Bir Protein Tirozin Kinaz. Hücre 1992, 70, 313–322. [ÇaprazRef]

13. Domanski, P.; Balık, E.; Nadeau, OW; Witte, M.; Platanyalar, LC; Yan, H.; Krolewski, J.; Pitha, P.; Colamonici, VEYA İnterferon Alfa Reseptörünün Beta Alt Biriminin Kutu 1'den Farklı Bir Bölgesi Jak1 ile Etkileşir ve Jak-Stat Yolunu Aktive Etmek ve Bir Antiviral Durumu İndüklemek İçin Yeterlidir. J. Biol. kimya 1997, 272, 26388–26393. [CrossRef] [PubMed]

14. Yan, H.; Krishnan, K.; Greenlund, AC; Gupta, S.; Lim, JT; Schreiber, RD; Schindler, CW; Krolewski, JJ Fosforile İnterferon-Alfa Reseptörü 1 Alt Birimi (Ifnar1), 113 Kda Stat2 Proteininin Gizli Formu için Yerleştirme Bölgesi Görevi Yapar. EMBO J. 1996, 15, 1064–1074. [CrossRef] [PubMed]

15. Schindler, C.; Shuai, K.; Prezioso, VR; Darnell, JE, Jr. Bir Gizli Sitoplazmik Transkripsiyon Faktörünün İnterferon-Bağımlı Tirozin Fosforilasyonu. Bilim 1992, 257, 809–813. [CrossRef] [PubMed]

16. Darnell, JE, Jr.; Kerr, IM; Ifns ve Diğer Hücre Dışı Sinyal Proteinlerine Yanıt Olarak Stark, GR Jak-Stat Yolları ve Transkripsiyonel Aktivasyon. Bilim 1994, 264, 1415–1421. [CrossRef] [PubMed]

17. Fu, XY Sh2 ve Sh3 Alanlarına Sahip Bir Transkripsiyon Faktörü, Bir İnterferon Alfa ile Uyarılan Sitoplazmik Protein Tirozin Kinaz(S) Tarafından Doğrudan Aktive Edilir. Hücre 1992, 70, 323–335. [ÇaprazRef]

18. Schindler, C.; Fu, XY; İmprota, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Transkripsiyon Faktörü Isgf-3 Proteinleri: Bir Gen, İnterferon Alfa Tarafından Etkinleştirilen 91-ve 84-Kda Isgf-3 Proteinlerini Kodlar. İşlem Natl. Acad. bilim ABD 1992, 89, 7836–7839. [ÇaprazRef]

19. Ehret, BG; Reichenbach, P.; Schindler, U.; Horvat, CM; Fritz, S.; Nabholz, M.; Bucher, P. Farklı Stat Proteinlerinin DNA Bağlanma Spesifikliği. İn Vitro Spesifikliğin Doğal Hedef Bölgelerle Karşılaştırılması. J. Biol. kimya 2001, 276, 6675–6688. [ÇaprazRef]

20. Decker, T.; Lew, DJ; Mirkovitch, J.; Darnell, JE, Jr. Bir Ifn-Gama Düzenlenmiş DNA Bağlama Faktörü olan Gaf'ın Sitoplazmik Aktivasyonu. EMBO J. 1991, 10, 927–932. [ÇaprazRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com