Nörolojik Bozukluklarda Örüntü Tanıma Reseptörlerinin ve Mikrobiyotanın Rolü Bölüm 1

Soyut

Son yıllarda bağırsak mikrobiyotasının, nörogelişimsel ve nörodejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere birçok bağırsak dışı bozukluğun gelişiminde giderek daha fazla rol oynadığı anlaşılmaktadır.

Son araştırmalar bağırsak mikrobiyomunun bilişte önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Hafızayı ve öğrenme yeteneğini etkileyebilir. Çoğu insan için bu şaşırtıcı bir kavram olabilir.

Bağırsak mikrobiyomu bakteri, mantar, virüs vb. çeşitli mikroorganizmalardan oluşan bir ekosistemdir. Bu mikroorganizmalar kana ve beyne metabolitler salgılayarak fiziksel ve zihinsel sağlığımızı etkileyebilir.

Son araştırmalar bağırsak mikrobiyomunun insan davranışını ve bilişsel işlevini etkileyebileceğini göstermiştir. Örneğin sağlıklı bir bağırsak florası kaygıyı, depresyonu ve ruh hali dengesizliğini iyileştirebilir. Ayrıca hem öğrenmeye hem de çalışmaya yardımcı olan hafızayı ve öğrenme yeteneğini güçlendirmeye yardımcı olabilir.

Bağırsak floramız beynimizi farklı şekillerde etkileyebilir; örneğin kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini artırarak belirli metabolitlerin beyinden geçebilmesini sağlayabilir. Bu madde nöron gelişimini ve sinaptik oluşumunun yanı sıra sinir sisteminin esnekliğini de destekleyebilir.

Bazı çalışmalar bağırsak mikrobiyomunda meydana gelen gelişmelerin yaşlılarda bilişsel gerileme riskini azaltabildiğini de bulmuştur. Üstelik bağırsak florasının bolluğunu artırmaya yönelik yöntemler oldukça pratik ve uygulanabilir. Diyetimizi ve yaşam tarzımızı değiştirerek ve bağırsak mikrobiyomunun düzenlenmesi üzerinde olumlu bir etkiye sahip olacak probiyotik alımını artırarak bağırsaktaki besinlerin yeniden emilimini teşvik edebiliriz.

Sonuç olarak, mutlu ve sağlıklı bir bağırsak mikrobiyomu, beyin sağlığını geliştirmede, öğrenme ve hafızayı geliştirmede önemli bir faktördür. Öğrenme ve çalışma konusunda daha iyi performans elde etmek için bağırsaklarımızı nasıl sağlıklı tutacağımızı öğrenmeliyiz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola, beyindeki oksidatif ve inflamatuar tepkileri azaltmaya yardımcı olabilecek antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkilere sahip olduğundan hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, böylece sağlığı koruyabilirsiniz. sinir sistemi. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Büyüyen bu bağlantıya rağmen, bu etkilerin ardındaki kesin mekanizmalara ilişkin anlayışımız şu anda eksiktir. Örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler), epitelyal, endotelyal ve nöronal dahil olmak üzere hem bağışıklık hem de diğer birçok hücrenin yüzeyinde ve sitoplazmasında eksprese edilen önemli doğuştan gelen bağışıklık proteinleridir.

PRR'ler dört ana alt aileden oluşur: Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı lösin bakımından zengin tekrarlar içeren reseptörler (NLR'ler), retinoik asitle indüklenebilir gen 1-benzeri reseptörler ve C tipi lektin reseptörleri.

Kommensal bakterilerin PRR'ler tarafından tanınması, konakçı-mikrop etkileşimlerinin ve davranış da dahil olmak üzere homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir.

PRR'lerin çok hücreli tiplerde ifadesi, onları, bağırsak-beyin sinyallemesine yol açabilecek konak mikrobesinlemesinin düzenlenmesi için oldukça ilginç ve yeni bir hedef haline getirir. Ortaya çıkan kanıtlar, bilinen dört PRR ailesinden ikisinin (NLR'ler ve TLR'ler), bağırsak-beyin ekseni yoluyla nörogelişimsel ve nörodejeneratif bozuklukların patogenezinde rol oynadığını göstermektedir.

Birlikte ele alındığında, artan kanıtlar bu PRR'lerin Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve multipl skleroz dahil olmak üzere mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseni yoluyla nörolojik bozuklukların gelişimindeki rolünü desteklemektedir.

Grafiksel Özet

Mikrobiyota-bağırsak-beyin (MGB) ekseni, hem nörogelişimsel ve nörodejeneratif bozukluklar dahil beyindeki hastalıkların hem de inflamatuar bağırsak hastalıkları dahil bağırsak hastalıklarının patogenezinde rol oynar.

TLR'ler ve NLR'ler gibi desen tanıma reseptörleri (PRR'ler), kısmen bağırsak mikrobiyotasındaki disbiyoz ve bağışıklık tepkisindeki değişiklikler yoluyla bu karmaşık bağırsak-beyin bozukluklarının gelişiminde rol oynar.

Anahtar Kelimeler

gastrointestinal sistem; mikrobiyota; nörodejeneratif; örüntü tanıma reseptörü

giriiş

Bağırsak mikrobiyotasının öneminin ve beyin fizyolojisinin düzenlenmesindeki rolünün anlaşılması son yıllarda katlanarak arttı. İnsanlar hem vücutta (derinin yüzeyinde) hem de vücudun içinde (gastrointestinal (GI) sistem, burun ve akciğerler) yaşayan milyonlarca mikroorganizmaya ev sahipliği yapar.

Aslında, bu karmaşık rol göz önüne alındığında, bağırsak mikrobiyotasının artık başlı başına sanal bir organ olduğu düşünülmektedir (Baquero ve Nombela, 2012). Mikrobiyotanın kolonizasyonu doğumda başlar (Davis, 2016), erken neonatal mikrobiyom dinamiktir ve çocuk geliştikçe sürekli olarak değişir (Zhuang ve ark. 2019b).

Örneğin anne sütüyle beslenen bebekler, en önemlisi Bifidobacteria infantis olmak üzere, anne sütünde bulunan kolostrumun metabolizmasında yer alan türlere ev sahipliği yapar (Jianget ark. 2018).

Katı gıdanın sunulmasıyla birlikte bebek mikrobiyomu, daha çok yetişkinlere benzer bir bileşime doğru kayar ve çeşitliliği ve karmaşıklığı artar (Ku ve ark. 2020).

Ek olarak, araştırmalar bağırsak mikrobiyotasının hem beynin (Braniste ve ark. 2014; Lu ve ark. 2018) hem de bağışıklık sisteminin (Schwarzer ve ark. 2019) yaşamın erken dönemlerinden itibaren doğru gelişimi için gerekli olduğunu bulmuştur. Bu nedenle, kommensal bakterilerin doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından tanınması, konakçı-mikrop etkileşimlerinin ve davranış da dahil olmak üzere homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir.

Desen tanıma reseptörleri

Örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler), patolojik bir hakaretin ardından doğuştan gelen bağışıklık savunmasının ilk hattının bir parçasıdır. Çoklu bağışıklık (lökositler, makrofajlar vb.) ve bağışıklık dışı hücrelerde (epitel hücreleri, endotel hücreleri ve nöronlar) eksprese edilirler ve peptidoglikan (PGN), lipopolisakkarit (LPS) dahil olmak üzere çeşitli bakteriyel ve viral ligandlara yanıt verirler. örneğin çift sarmallı RNA ve CpG DNA.

PRR'ler dört ana alt aileden oluşur: Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), nükleotid bağlama-oligomerizasyon alanı lösin açısından zengin tekrarlar içeren reseptörler (NLR'ler), retinoik asitle indüklenebilir gen 1-benzeri reseptörler (RLR'ler) ve C tipi lektin reseptörleri (Walsh ve ark. 2013).

Patolojik bir hakarete yanıt olarak, doğuştan gelen bağışıklık tepkisi, patojenle ilişkili moleküler modellerin (PAMP'ler) bağlanması yoluyla PRR'ler tarafından başlatılır ve ardından nükleer faktör-κB (NF-κB), interferon düzenleyici faktörler ve gibi birden fazla hücre içi sinyal yolunu tetikler. mitojenle aktifleşen protein kinaz, sitokinlerin ve kemokinlerin üretimiyle sonuçlanır (Fawkner-Corbett ve ark. 2017).

Bu inceleme için TLR ve NLR ailelerine odaklanacağız. GI kanalının lümeninde PAMP'lere sürekli maruz kalınmasına rağmen, bağırsak epitel hücreleri (IEC'ler) tipik olarak kommensal bakterilere yanıt vermez (Round ve Mazmanian, 2009).

Bu kısmen hücre içi bölmelerle sınırlı olan PRR ekspresyonuna veya IEC'lerdeki bazolateral ekspresyona bağlı olup, bunların luminal PAMP'lere maruz kalmalarını sınırlandırmaktadır. Kommensal bakteriler, bağışıklık gözetiminin sürdürülmesine yardımcı olarak konakçıya faydalıdır (LeBlanc ve ark. 2017; Hiippala ve ark. 2018; Balakrishnan ve ark. 2019).

PRR'ler, bağırsak ve ortakçı mikrobiyota arasındaki bu homeostatik etkileşimlerin sürdürülmesinde, patojenik ve ortakçı organizmalar arasında ayrım yapabilmede çok önemlidir.

Örneğin, bakteriyel hücre duvarı bileşeni PGN'nin farklı moleküler imzaları, çeşitli konakçı immün gen modellerini ortaya çıkarabilir (Bersch ve ark. 2020). Kommensal bakteriler, TLR stimülasyonu yoluyla miyeloid farklılaşma birincil yanıt proteini 88 (MyD88) sinyalini yönlendirebilir, bağırsak yüzeyinde bakteri kolonizasyonunu kısıtlayan Paneth hücreleri tarafından anti-mikrobiyal peptit üretimini tetikleyebilir, böylece pro-inflamatuar bağışıklık yanıtlarını sınırlandırabilir (Vaishnava ve ark. 2011). .

Diğer doğuştan gelen bağışıklık reseptörleri de konakçı ile mikrobiyota arasındaki dengenin korunmasına yardımcı olurken, bu çalışmalar PRR'lerin bu işlevdeki kritik rolünü vurgulamaktadır.

Disbiyoz veya bağırsak mikrobiyotasının bileşiminin bozulması, yalnızca GI sistemini etkileyen sayısız hastalıkla değil (örneğin inflamatuar bağırsak hastalıkları (IBD); Lupp ve ark. 2007; Kang ve ark. 2010) aynı zamanda birçok hastalıkla da ilişkilendirilmiştir. beyin hastalıkları (örn. nörogelişimsel ve nörodejeneratif hastalıklar; Sampson ve ark. 2016; Hughes ve ark.2018; Sun & Shen, 2018), akciğer (örn. astım; Liu ve ark. 2019; Zhuang ve ark. 2019a) ve bağışıklık sistemi (örn. romatoid artrit (Liu ve ark. 2013) ve multipl skleroz (MS;Cantarel ve ark. 2015)).

Çoğu durumda disbiyozun nedensel mi yoksa ilişkili mi olduğu belirsizliğini korusa da, bunun GI mukozal bariyer fonksiyonu ve konakçı-mikrop etkileşimleri üzerindeki etkisi, vücudun geri kalanındaki bağışıklık homeostazisini bozabilir.

Sonuç olarak, değişen konakçı-mikrop etkileşimleri ve ardından gelen GI patofizyolojisi, kommensal mikrobiyotanın çevredeki dokuya erişmesine izin vererek potansiyel olarak iltihaplanma ve hasara yol açabilir (Garrett ve ark. 2010).

Burada nörolojik bozuklukların gelişiminde ve mikrobiyota ile doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kesişmesinde rol oynayan iki PRR ailesinin, NLR'lerin ve TLR'lerin rolünü tartışıyoruz (Şekil 1).

Nod benzeri reseptörler

NLR reseptör ailesi üç farklı alt gruba ayrılabilir: (1) inflamatuar oluşturan NLR'ler (yani NLRP1, NLRP3), (2) pozitif düzenleyici NLR'ler (yani Nod1, Nod2) ve(3) negatif düzenleyici NLR'ler (yani NLRx1) , NLRC3), her biri ayrı ve farklı bir sinyal yoluna ve aşağı yönlü etkiye sahiptir (Coutermarsh-Ott ve diğerleri 2016) (Şekil 2).

Enflamatuar oluşturan NLR grubu, çoklu protein kompleksleri oluşturan NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 ve NLRC5'ten oluşur. Bu NLR proteinleri, örneğin apoptozla ilişkili benek benzeri protein ve prokaspaz-1 ile çoğalarak proinflamatuar sitokin ekspresyonunu başlatır.

NLRP1 ve NLRP3 dahil olmak üzere iltihaplı kompleksler birçok nörolojik bozukluğun gelişiminde rol oynamıştır; örneğin, NLRP1'in birkaç tek nükleotid polimorfizmi Alzheimer hastalığı (AD) ile ilişkilendirilmiştir.

Ek olarak, NLRP1 mRNA, AD hastalarının nöronlarında yukarı doğru düzenlenir (Pontillo ve ark. 2012). Ayrıca, amiloid plakların, pürinerjik reseptörleri uyararak inflamatuar aktivasyonunu başlattığı ve bunun da geç evre AD'ye katkıda bulunduğu gösterilmiştir (Tan ve ark. 2014). ).

Kronik daralma yaralanmasının neden olduğu nöropatik ağrının fare modelinde, NLRP1 inflamatuarı hipokampusta önemli ölçüde aktive edildi. NLRP1'in alt ürününün inhibisyonu, bu farelerde gözlemlenen depresyon benzeri davranışı hafifletti (Li ve ark. 2019).

AD hastalarında disbiyoz gözlenmiştir; bu durum, beyindeki NLRP1'in mekanizmalarını ve konak mikrobiyotası ile ara bağlantılarını tam olarak aydınlatmak için olası bir ileri araştırma yolunu düşündürmektedir. Bu bulgular doğrultusunda, NLRP3 sinyallemesinin hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen yoluyla majör depresif bozukluğun gelişiminde de rol oynadığı gösterilmiştir (Inserra ve ark. 2018).

Parkinson hastalığı (PD) hastalarında, serumda NLRP3 seviyelerinin yukarı regüle edildiği ve bu durumun hastalık şiddetinin ayırt edici özelliği olan -sinüklein seviyeleriyle ilişkili olduğu bulundu (Chatterjee ve ark. 2020).

Ek olarak farelerde -sinükleinin mikroglial endositoz yoluyla NLRP3'ü inaktive ettiği bulunmuştur (Zhou ve ark. 2016). NLRP3 inflamatuar kompleksinin bir üyesi olan kaspaz-1 eksikliği, mikroglial aktivasyonu önemli ölçüde azalttı ve bu da NLRP3 inflamatuarının Parkinson hastalığı patogenezinde olası bir rolü olduğunu gösteriyor (Zhou ve ark. 2016; Gordon ve ark. 2018).

Birlikte ele alındığında bu, bağırsak disbiyozunun hem bağırsakta hem de beyinde değişen NLRP sinyalini tetikleyebileceğini ve beyinde nörodejenerasyona yol açabileceğini düşündürmektedir.

Nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı (NOD) proteinleri, birçok bakterinin hücre duvarı içindeki parçaları tespit eden, proinflamatuar ve antimikrobiyal yanıtları yönlendiren sinyal yollarını aktive eden pozitif düzenleyici NLR'lerden oluşan bir ailedir. NLR ailesinin en iyi karakterize edilen iki üyesi Nod1 ve Nod2'dir.

Hücre yüzeyindeki veya endozomlardaki mikrobiyal ligandların aksine, konakçı sitozolünde bakteriyel PGN'yi algılamaları açısından işlevleri açısından benzersizdirler. Nod1 ve Nod2, proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonuna yol açan benzersiz PGN fragmanlarına yanıt olarak reseptörle etkileşime giren serin/treonin-protein kinaz 2-bağımlı mekanizma yoluyla NF-κB transkripsiyonunun aktivasyonunu düzenler (Caruso ve ark. 2014).

Nod1, başta bağışıklık hücreleri (Uhlen ve ark. 2015), nöronlar, endotel hücreleri ve birçok organın epitel hücrelerinde olmak üzere birçok hücre tipinde her yerde eksprese edilir (Caruso ve ark. 2014).

Nod2 ekspresyonu biraz daha sınırlı olmakla birlikte, lenfositlerde, Paneth hücrelerinde ve IEC'lerde tanımlanmıştır (Franchi ve ark. 2009). Daha da önemlisi, çalışmalar hem Nod1 hem de Nod2 reseptörlerinin aynı zamanda hipokampus dahil olmak üzere beyinde de eksprese edildiğini göstermiştir. nöronlar, astrositler ve mikroglia gibi çoklu hücre tipleri (Ogura ve ark. 2003; Arentsen ve ark. 2017), bunların merkezi sinir sistemi içinde önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Nod1 ve Nod2, spesifik bakteriyel patojenlere yanıt vermede kritik bir rol oynar. Örneğin, enterik fare patojeni Citrobacter rodentium, aNod1- ve Nod2-bağımlı yol yoluyla bir IL-17 tepkisini indükler (Rubino ve ark. 2013).

Nod1 ve Nod2'den yoksun fareler, LPS veya E.coli'ye ilk maruz kaldıklarında Listeria enfeksiyonuna oldukça duyarlıdır. Bu çalışmanın sonuçları, GI sistemi gibi mikrobiyal uyaranlara sürekli olarak maruz kalan hücrelerin, düşük TLR ekspresyonu ile karakterize edildiğini ve Nod1 ve Nod2'nin yokluğunda kommensal bakterilere karşı yeniden duyarlı hale gelebileceğini göstermektedir (Kim ve ark. 2008).

Birçok çalışma, TLR içermeyen bağırsak hücrelerindeki patojenik bakterilerin tanınmasının Nod1'e dayandığını göstermiştir (Girardin ve ark. 2001; Zilbauer ve ark. 2007).

Nod1 ve Nod2, PGN tarafından aktive edildiğinden, enfeksiyon yokluğunda bağışıklık sistemini uyararak bağırsak mikrobiyotasını uyararak bağırsak homeostazisinin korunmasında da önemlidirler (Clarke ve ark. 2010; Claes ve ark. 2015).

Hem Nod1 hem de Nod2 (NodDKO) eksikliği olan fareler, stresin neden olduğu kaygı benzeri davranışlar, bilişsel bozukluklar ve depresyon sergiler (Pusceddu ve ark. 2019). Hipokampüste, NodDKO fareleri başlangıçta ve akut stresi takiben 5-HT'de azalma gösterdi.

Özellikle, IEC'lerdeki Nod1 ekspresyonu, stres tepkisini ve serotonerjik sinyallemeyi düzenlemede spesifik bir faktör olarak tanımlandı, ancak bu etkinin arkasındaki kesin sinyalleşme mekanizmaları henüz tam olarak açıklanmadı (Pusceddu ve ark. 2019).

Çok sayıda çalışma, NLR ailesinin, bağırsak mikrobiyotasının aracılık ettiği nörolojik hastalıkların gelişiminde önemli PRR'ler olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, bu etkilerin etki mekanizması hakkında hala pek çok şey belirsizdir. Bu bulgular göz önüne alındığında, NLR ailesi, özellikle de Nod1 ve Nod2, yukarıda bahsedilen nörolojik bozuklukların çoğunun tedavisine yönelik terapötiklerin geliştirilmesinde çekici hedefler olmaya devam etmektedir.

Kommensal bağırsak bakterilerinden türetilen PGN, kan-beyin bariyerini geçerek merkezi sinir sistemine (CNS) girebilir ve beyindeki PGN seviyeleri yaşla birlikte artar (Arentsen ve ark. 2017).

Peptidoglikan tanıma proteini (PGRP) PRR'ler ve NLR'ler gibi çeşitli PGN algılayıcı moleküller, erken gelişim sırasında yenidoğan beyninde yüksek oranda eksprese edilir ve bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklere karşı oldukça hassastır (Arentsen ve ark. 2017).

PGN tanıma molekülü 2'nin (Pglyrp2) nakavt edilmesi, otizm spektrum bozukluğu risk geni c-Met'te cinsiyete özgü bir şekilde davranışsal değişikliklere ve değişikliklere neden olur (Arentsen ve ark. 2017). Birlikte ele alındığında, bu bulgular PRR'lerin davranışı ve CNS fonksiyonunu sürdürmede yeni bir rolünü vurgulamaktadır.

For more information:1950477648nn@gmail.com