SARS-CoV-2 Varyant Biyolojisi: Bağışıklıktan Kaçış, Bulaşma ve Fitness
Nov 01, 2023
Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü 2 (SARS-CoV-2), insan popülasyonunda neredeyse bir yıl boyunca dolaştıktan sonra 2020'nin sonlarında, insanlara adaptasyonunda büyük bir adım değişikliği sergiledi. SARS-CoV-2'nin yüksek oranda mutasyona uğramış bu formları, önceki varyantlara göre daha yüksek iletim oranlarına sahipti ve 'endişe verici varyantlar' (VOC'ler) olarak adlandırılıyordu. Alfa, Beta, Gama, Delta ve Omicron olarak adlandırılan VOC'ler birbirlerinden bağımsız olarak ortaya çıktılar ve sırasıyla her biri, önceki varyantları geride bırakarak bölgesel veya küresel olarak hızla baskın hale geldi. Her bir VOC'nin daha önce baskın olan varyanta göre başarısı, virüsün değişen içsel fonksiyonel özellikleri ve çeşitli derecelerde virüs antijenitesinde, hazırlanmış bir bağışıklık tepkisinden kaçma yeteneği kazandıran değişikliklerle mümkün olmuştur. VOC'lerle ilişkili artan virüs uygunluğu, hem aşılama hem de önceki enfeksiyon nedeniyle değişen insan bağışıklığı bağlamında virüs biyolojisinin karmaşık etkileşiminin bir sonucudur. Bu İncelemede, SARS-CoV-2 varyantlarının göreceli bulaşıcılığı ve antijenitesi, furin spike yarılma bölgesindeki mutasyonların ve spike olmayan proteinlerin rolü, rekombinasyonun virüs başarısında potansiyel önemi hakkındaki literatürü özetliyoruz. ve T hücreleri, doğuştan gelen bağışıklık ve popülasyon bağışıklığı bağlamında SARS CoV-2 evrimi. SARS-CoV-2 virüsün antijenitesi, bulaşması ve virülansı arasında karmaşık bir ilişki gösterir ve bu ilişkinin virüs üzerinde öngörülemeyen etkileri vardır.COVID'in gelecekteki gidişatı ve hastalık yükü-19.
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
giriiş
Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü 2 (SARS-CoV-2), Aralık 2019'da Wuhan'da ilk ortaya çıkışından bu yana, Aralık 2022 itibarıyla 641 milyondan fazla COVID-19 vakasına ve 6,6 milyondan fazla ölüme neden oldu. (ref. 1). SARS-CoV-2 (SARS'ın nedeni olan SARS-CoV ile birlikte), Şiddetli akut solunum sendromu ile ilişkili koronavirüs türünün bir üyesidir; virüslerin bir alt türü olan Sarbecovirüs'ün tek üyesidir ve esas olarak nalburunlu yarasalarda bulunur2 . Diğer koronavirüsler gibi SARS-CoV-2 da ~30,000 nükleotitten oluşan büyük bir RNA genomuna sahiptir; bu genomun replikasyonuna RNA'ya bağımlı RNA polimeraz (RdRP) ve ilişkili bir düzeltme enzimi eksoribonükleaz (ExoN) aracılık eder. ). Bu, koronavirüs transkripsiyonunun süreksiz doğasıyla birleştiğinde, daha önce incelendiği gibi3 yüksek rekombinasyon, ekleme, silme ve nokta mutasyon oranlarına sahip (her ne kadar oranlar düzeltme nedeniyle diğer RNA virüslerinden daha düşük olsa da) koronavirüslerle sonuçlandı. Üretilen yeni genetik varyantların başarısı, her ne kadar stokastik örnekleme süreçlerine yatkın olsa da, büyük ölçüde doğal seçilime bağlı olacaktır; özellikle pozitif seçilim, meydana geldikleri virüse faydalı olan mutasyonlarla ilişkilidir. SARS-CoV-2'nin son derece yetenekli bir insan patojeni olduğu, aynı zamanda konakçı tropizmi açısından genel bir hastalık olduğu, beyaz kuyruklu vizonlarda sabit bir rezervuar olan çiftlik vizonundaki enfeksiyonlar da dahil olmak üzere çeşitli memeli türlerinde enfeksiyonlar oluşturduğu kanıtlanmıştır. geyik5,6 ve diğer birçok hayvan türünün7 tesadüfi enfeksiyonları. SARS-CoV-2 insanlarda ortaya çıktıktan sonra SARS-CoV-2 evriminin ilk ayları, daha sonraki evrimine göre sınırlı adaptasyon ve fenotipik değişim ile karakterize edildi8. İlk dikkate değer değişiklik olan tek bir spike ikamesi (D614G), pandeminin başlarında ortaya çıktı ve önceki varyantlara göre ~%20'lik bir büyüme avantajı sağladı9. D614G tarafından tanımlanan bir soy (PANGO soyu10 B.1) Avrupa'da hızla baskın hale geldi ve SARS-CoV-2'nin insanlarda bulaşıcılığını artırma potansiyelinin erken bir göstergesini verdi. Daha önce açıkladığımız3,11 gibi, Ekim 2020'den itibaren yeni, daha ağır mutasyona uğramış SARS-CoV-2 varyantları ortaya çıkmaya başladı. Bu varyantlar, esas olarak spike proteininde (özellikle Omicron durumunda) daha yüksek sayıda eşanlamlı olmayan mutasyonlar ve değişen bulaşıcılık ve antijenite dahil olmak üzere farklı fenotipik özellikler ile ayırt edildi. Bugüne kadar beş SARS-CoV-2 varyantı, Dünya Sağlık Örgütü (ve ulusal halk sağlığı kurumları) tarafından önemli ölçüde değiştirilmiş bulaşıcılık veya bağışıklıktan kaçış göstermeleri nedeniyle yakın izlemeyi gerektiren endişe verici varyantlar (VOC'ler) olarak ilan edilmiştir. . Her VOC, önceki varyantlara göre bulaşma avantajları gösterdi ve bölgesel olarak Alfa (PANGO soyu10 B.1.1.7), Beta (B.1.351) ve Gama (P.1) vakalarında - Avrupa'da, Güney Afrika'da, ve sırasıyla Güney Amerika - veya genel olarak Delta (B.1.617.2/AY alt soyları) ve birçok Omicron alt soyları (B.1.1.529/BA alt soyları, örneğin BA.1, BA.2 ve BA) durumunda .5).
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
Virüslerin yayılmanın ardından hızlı konakçı adaptasyonuna uğrayacağı beklentisinin aksine12,13 seçim analizi, SARS-CoV-2'nin pandeminin başlarında kayda değer düzeyde gözlemlenebilir adaptasyona sahip olmadığını gösteriyor14. Daha sonra SARS-CoV-2'nin hücre girişi için çeşitli memeli anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) membran proteinlerini kullanabilen genel bir virüs olduğu netleşti15 ve çok çeşitli memelilerin enfeksiyonunu mümkün kıldı14,16. Sarbecovirüsler, farklı nalburunlu yarasa türleri17 ile ACE2-bağlama kapasitesine (sarbecovirüslerdeki atadan kalma özellik18) sahip yarasa olmayan türler arasında sık sık aktarılır ve bunlar arasında insanlar da bulunur. SARS CoV-2 spike proteini, insandan insana etkili aktarımdan sorumlu ve gerekli olan önemli özellikleri içerir; özellikle: insan ACE2 bağlanması ve S1-S2 kavşağında çok bazlı furin bölünme bölgesi (FCS)19,20 . Şu anda SARS-CoV-2 S1–S2 FCS, arbovirüsler arasında benzersizdir, ancak diğer betakoronavirüslerde de benzer diziler gözlemlenmektedir. SARS-CoV-2'nin hava yolu hücrelerine girişi, FCS'de furin aracılı bölünmeyi gerektirir ve bu da membran füzyonunu mümkün kılar. Bu nedenle FCS, SARS-CoV-2'nin yüksek iletim oranlarının önemli bir belirleyicisidir ve insanlarda etkili bir şekilde yayılmasına katkıda bulunur. Pandemi sırasında yabani tip FCS'nin daha fazla optimizasyonu, Alfa ve Delta spike proteinlerinin furin bölünmesinin artmasıyla sonuçlandı22-25. Diğer mutasyonlarla, özellikle de ACE2 bağlanmasını güçlendirenlerle26,27 uyum içinde, furin bölünmesini optimize eden mutasyonların, Alfa ve Delta VOC'lerin geçirgenliğinin artmasına ve dolayısıyla uygunluğuna, diğer mutasyonlarla karşılaştırıldığında %65 ve %55 daha yüksek bağıl geçirilebilirliğe katkıda bulunduğu düşünülmektedir. sırasıyla değiştirdikleri varyantlar28-30. Alpha ve Delta'nın aksine, Omicron varyantının evrimsel başarısı furin bölünmesinin optimizasyonuyla bağlantılı değildir. Daha ziyade, Omicron, aşılanmış veya daha önce enfekte olmuş kişilerin etkili bir şekilde enfeksiyonunu mümkün kılan önemli bir bağışıklık kaçışı31,33,34 ile birleştirilmiş değiştirilmiş bir giriş fenotipi31,32 ile karakterize edilir. Her ne kadar saf bir popülasyonda bulaşıcılık büyük ölçüde içsel viral özellikler tarafından belirlense de, SARS-CoV-2'nin artık içinde dolaştığı giderek daha karmaşık hale gelen bağışıklık ortamı, antikorların kaçması anlamına geliyor (bulaşabilirliğin yalnızca virüs biyolojisi tarafından arttırılmasının aksine, bu özellik Omicron'un elde ettiğinden daha fazlasını optimize etmek zor olabilir) değişken başarısının ana itici gücü haline geliyor. Omicron'un ortaya çıkmasından önce (Kutu 1), baskın varyantların her biri, birbirlerinden evrimleşmek yerine, VOC öncesi atalardan evrimleşmişti. Buna karşılık, artık Omicron alt soyları ardışık dalgalara neden oluyor (örneğin, BQ.1 alt soylarından biri olan BA.5 ve BA.2'nin bir alt soyundan biri olan BA.2.75). Dikkat edilmesi gereken nokta, potansiyel olarak bir rekombinant olan (Kutu 2) tespit edilmemiş bir varyantın, içsel biyolojiye ve yeni antijenik özelliklere bağlı olarak yüksek bulaşıcılığa sahip olarak ortaya çıkması mümkündür. İster tamamen yeni bir varyant ortaya çıksın, ister gelecekteki virüsler yeni antijenik değişikliklerle Omicron alt soylarından evrimleşsin (önceki VOC'ler artık dolaşımda olmadığından bu olasılık giderek artıyor), benzersiz mutasyon kombinasyonlarına sahip yeni SARS-CoV-2 varyantlarının olduğu açıktır. ortaya çıkmaya devam edecek ve kondisyon avantajına sahip olanlar önceki değişkenlere göre üstünlük sağlayacak. Bugüne kadar başarılı varyantlar, hastalığın şiddeti, bağışıklıktan kaçınma ve terapötik maddelere (özellikle monoklonal antikorlar) duyarlılık dahil olmak üzere klinik olarak ilgili özelliklerde de farklılıklar sergiledi. Bu nedenle SARS-CoV-2 kondisyonunu artıran etkenleri anlamak halk sağlığı ve klinik öneme sahiptir. Bir virüsün üreme başarısı olan değişken uygunluk, virüsün enfekte etme, kendi içinde çoğalma ve konakçılar arasında yayılma yeteneğini belirleyen çeşitli faktörlere bağlıdır. Bu İncelemede, SARS-CoV-2'nin enfektivitesini ve bulaşıcılığını etkilediği tanımlanan gözlemlenen mutasyonlara genel bir bakış sunuyoruz ve T hücresi aracılı, doğuştan gelen veya hümoral bağışıklıktan kaçma konusunda viral kapasiteyi tartışıyoruz11. Spike aracılı humoral bağışıklık hakkında daha fazla ayrıntı için önceki incelememize11 bakın.
Antijenik kaçış ve SARS-CoV-2 varyantları
SARS-CoV-2 evrimiyle ilgili ilk endişelerden biri, N439K spike ikamesi35 ile örneklendiği gibi, aşı veya enfeksiyonla kazanılan bağışıklıktan kaçma yeteneğine sahip antijenik olarak farklı varyantların potansiyel olarak ortaya çıkmasıydı. 2022'nin sonlarındaki güncellemelerinden önce, yaygın olarak kullanılan tüm COVID-19 aşıları, erken varyantların spike antijenine dayanıyordu; çoğu, Huanan'daki B soyundan alınan bir enfeksiyondan örneklenen Wuhan-Hu-1 referans dizisini kullanıyordu. Deniz Ürünleri Pazarı, genellikle başak proteinini bir önfüzyon konformasyonunda stabilize eden mutasyonlarla36. Alfa25,37,38 için sınırlı antijenik değişiklik bildirilmiş olmasına rağmen, laboratuvar deneylerinde Beta, Gama ve Delta için aşıdan türetilmiş antikorlardan ve iyileşen serumlardan orta derecede kaçış gözlendi23,37-39. Bununla birlikte epidemiyolojik çalışmalar, Delta ve Beta'ya karşı aşı etkinliğinin büyük ölçüde korunduğuna dair kanıtlar sağlamıştır40-42. Dolayısıyla, çok erken bir ani artış dizisini temel alan bir tasarıma rağmen, birinci nesil SARS CoV{21}} aşıları ciddi hastalıklara karşı dikkate değer bir koruma sağladı ve dünyanın büyük bir kısmının normale dönmesine olanak sağladı.
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın
【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Kutu 1
SARS-CoV-2 endişe verici varyantların kökeni ve Omicron kompleksi
Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2)'nin endişe verici varyantları (VOC'ler), bir dizi farklı özellik sergiler; en ilgi çekici olanlardan biri, genellikle ortaya çıkmadan önce genetik ara maddelerin eksikliğiyle birlikte nispeten uzun filogenetik dal uzunluğudur. tespit67,193,194. Alfa ilk olarak Birleşik Krallık'ta virüs dolaşımının düşük olduğu ve benzeri görülmemiş SARS-CoV-2 sürveyansının olduğu bir dönemde tespit edildi67,131. Delta ilk olarak Hindistan'da Nisan 2021'de tanımlandı (ref. 195) ve daha sonra Birleşik Krallık'taki yeni bir salgın dalgasıyla ilişkilendirildi196, birkaç alt soy oluşturdu; bunlardan bazıları ebeveyn Delta'dan bile daha bulaşıcıydı, örneğin AY.4.2 (ref). .197). Benzer şekilde, Omicron kompleksinin varyant kompleksi uzun bir dal uzunluğuna ve önceki VOC'lere göre daha fazla mutasyona sahiptir43,44. Ara dizilerin eksikliği, VOC kökenlerine ilişkin çeşitli hipotezlere yol açmıştır198: (1) coğrafi olarak az örneklenmiş bölgelerde dolaşım; (2) erken bir varyantın ters zoonozunu takiben bir hayvan rezervuarında kriptik dolaşım; (3) bağışıklığı baskılanmış bir konakçıda veya birden fazla insan konakçıda kronik bir enfeksiyon içindeki evrim. SARS-CoV-2 için, özellikle de çiftlikte yetiştirilen vizonlarda ve beyaz kuyruklu geyiklerde4,5,186 sabit hayvan rezervuarlarının oluşturulduğuna dair kanıtlar olmasına rağmen, şu anda varyantların ortaya çıkmasına ilişkin 'kronik enfeksiyon hipotezi' bunlardan en iyi desteklenenidir. senaryolar67,183. Kronik enfeksiyonların VOC'lere oldukça benzer mutasyon profillerine yol açtığı bilinmektedir113,184,199-201. Ayrıca, lokalize salgınlara neden olan kronik enfeksiyonların ileriye doğru sınırlı yayılımına ilişkin kanıtlar da mevcuttur113,182. Sabit alt nötrleştirici antikor basıncının varlığında uzun vadeli evrim, özellikle Omicron için VOC antijenik mesafesini açıklayabilir. Diğer VOC'lerden farklı olarak Omicron, ilk tespit edilmeden önce dikkate değer bir çeşitlilik geliştirmiştir ve şu anda beş ana soya bölünmüştür (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 ve BA.5 (ref. 43); bkz. şekil), daha fazla antijenik değişiklik biriktiren çok daha fazla alt soy tespit edilmiştir157. BA.1, 2021'in sonunda küresel bir enfeksiyon dalgasına neden oldu, ancak 2022'nin başlarında yerini BA.2 aldı. Nisan 2022'de BA.4 ve BA.5 gibi başka BA alt soyları da tanındı ve Eylül 2022 itibarıyla BA.5, uluslararası düzeyde yeni bir Omicron dalgasını harekete geçirdi43. Omicron soyları birbirleriyle karmaşık bir ilişki göstermektedir; bu muhtemelen tespit edilmeden önce birden fazla VOC içi rekombinasyon olayını içermektedir43,44. Örneğin, BA.4 ve BA.5, M genine kadar genomun neredeyse aynı 5' uçlarını içerir, ancak bu noktadan sonra büyük bir farklılık gösterir, bu da yeni bir rekombinasyon olayını düşündürür. Benzer şekilde BA.3'ün, atalardan kalma BA.1 ve BA.2 virüslerinin rekombinant nesli olabileceği düşünülebilir44. BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 ve BA.5 alt soyları arasında potansiyel bir rekombinasyon modelini gösteren Omicron kompleksinin varsayımsal filogenetik kökenleri şekilde gösterilmektedir. Protein adları yaklaşık (~) potansiyel sınır değerlerini gösterir.
Farklı BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 ve BA.5 (Kutu 1) alt soylarını içeren Omicron 'kompleks'i, aşılanmış ve önceden enfekte olmuş kişileri enfekte etme kapasitesine sahip olup, SARS-CoV-2 kontrol stratejisi tartışmalarında aşı dizisi seçimi ve evrensel aşılar ön plana çıkıyor. 15'ten fazla spike reseptör bağlama alanı (RBD) mutasyonu ve amino terminal alanındaki (NTD)43,44 bir dizi antijenik delesyon ve ikame ile BA.1, BA.2, BA.4 ve BA.5, birinci nesil aşılarla ve Omicron öncesi enfeksiyondan türetilen antikorlarla çok zayıf bir şekilde nötralize edildi (Şekil 1). Ayrıca mevcut terapötik monoklonal antikorların büyük çoğunluğundan kaçış da gösterilmiştir; şu anda yalnızca bebtelovimabın (spike proteinin RBD'sini hedef alan monoklonal bir antikor) tüm SARS-CoV-2 varyantlarına31,33,34,38,45-50 karşı etkinliğini koruduğu rapor edilmiştir. Bu büyük antijenik 'değişim', bazılarının Omicron soylarının, Omicron öncesi soylarla karşılaştırıldığında ayrı bir suş veya serotip olarak kabul edilmesi gerektiğini önermesine yol açmıştır51,52. Daha da önemlisi, bu antijenik değişimin büyüklüğü, enfeksiyonlara ve semptomatik hastalıklara karşı gerçek dünyadaki aşı etkinliğine ilişkin verilere yansıyor41,53-57. Antikor titreleri azaldıkça azalan Omicron'a karşı herhangi bir aşının etkinliğini sürdürmek için takviye dozları gereklidir41,55. Gerçekten de, Omicron'a yönelik ciddi hastalığa karşı aşı etkinliği, takviye dozundan 4 ay sonra yüksek kalmış ve daha sonra hızlı bir şekilde azalmıştır; ancak azalma, birincil aşılamadan sonra görülenden daha yavaş olmuştur58. Mevcut aşılarla Omicron enfeksiyonuna karşı koruyucu bağışıklığın kısa süreli olması nedeniyle, birçok aşı üreticisi ve akademisyen, tek değerlikli veya iki değerlikli Omicron'a özgü güçlendiriciler59 (şu anda uygulanmakta olan), burundan aşı dağıtımı gibi ikinci nesil aşılara odaklanıyor. daha fazla mukozal bağışıklığın60 veya evrensel aşı yaklaşımlarının61 uyarılması. Mevsimsel insan koronavirüslerinde olduğu gibi, uzun vadeli edinilen bağışıklığın SARS-CoV-2 tarafından yeniden enfeksiyonu ne ölçüde önleyebileceği, antikor zayıflaması ve virüs antijenik sürüklenmesinin (bağışıklığa izin veren mutasyonların artan şekilde kazanılması) birleşimi nedeniyle sınırlıdır. kaçınma62,63. Antijenitedeki adım değişikliklerine ek olarak, kalıcı enfeksiyonlar sırasında virüs evrimi, SARS-CoV{51}}'un tek veya birkaç uzun vadeli enfeksiyon bağlamında birden fazla mutasyon biriktirmesine olanak tanıdı ve bu varyantlar ortadan kaybolduğunda antijenik değişim olaylarına katkıda bulundu. başkalarına bulaştırmaya açıktır (Kutu 1).
Kutu 2
SARS-CoV-2 rekombinantları
İki RNA virüsü bir birey içindeki aynı hücreyi birlikte enfekte ettiğinde, genom replikasyonu sırasında polimerazın bir genom dizisi şablonundan heterolog genoma geçme şansı yüksektir. Bu, genomunun bir kısmı bir 'ebeveynden' ve geri kalan genomik dizisi diğerinden olan rekombinant bir virüsle sonuçlanır (bkz. şekil, bölüm a). Farklı konumlarda çeşitli rekombinant soylar tanımlanmış ve 2020'den bu yana PANGO sınıflandırma sistemi tarafından belirlenmiştir (ref. 10), 'X-' soy önekiyle tanımlanabilir. Rekombinantlar, genetik olarak farklı varyantlar (örneğin iki endişe verici varyant) geçici olarak birlikte dolaşarak ortak enfeksiyonlara yol açtığında açık bir şekilde tanımlanmıştır. Örneğin, ilk atanan rekombinant soy olan XA, Alpha (B.1.1.7) ile daha önce Birleşik Krallık'ta dolaşan soy olan B.1.177 (ref. 202) arasında bir rekombinanttı. XC, Japonya'da bulunan Alpha ve Delta arasında bir rekombinanttı203. 2022'nin başından itibaren tanımlanan rekombinantların sayısı hızla arttı; bunun nedeni muhtemelen Delta ile BA.1 veya BA.1 ile BA.2 arasındaki yüksek düzeydeki ortak dolaşımın, birçok ülkede aşamalı olarak kullanımdan kaldırıldığı dönemde olmasından kaynaklanıyordu. COVID{18}} kısıtlamaları. Diğer bir açıklama ise Delta, BA.1 ve BA.2 genomları arasındaki daha yüksek dizi farklılığı nedeniyle rekombinantların tanımlanmasında daha fazla güven sağlanmasıdır. Bir örnek rekombinant, ilk olarak Ocak 2022'de Fransa'da bulunan bir Delta × BA.1 rekombinantı olan XD'dir204. XD, bir omurga ve Delta'dan gelen spike proteini amino terminal alanının bir kısmı ve BA.1'den gelen spike proteininin geri kalanıyla birlikte iki genom kırılma noktasına sahiptir (bkz. şekil, bölüm b). İşlevsel olarak XD'nin, keratin 18 promotörünün kontrolü altında insan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2'yi (ACE2) eksprese eden transgenik farelerde BA.1 ile Delta arasında orta dereceli bir patojenite fenotipine sahip olduğu, orta derecede kilo kaybına neden olduğu, bu da diferansiyelin bir kısmını düşündürdüğü gösterilmiştir. Delta'nın kemirgen patojenite fenotipi ve başak proteini dışındaki BA.1 haritası204. Birleşik Krallık'ta dikkate değer ikinci bir rekombinant, ilk kez 19 Ocak 2022'de İngiltere'de tespit edilen BA.1 × BA.2 rekombinant XE'dir. BA.5 tarafından geride bırakılmadan önce, XE, çoğu Birleşik Krallık'tan olmak üzere 2.500'den fazla genomdan oluşuyordu. ve ön veriler, BA.2 (ref. 205) ile karşılaştırıldığında büyüme oranında ılımlı bir artış olduğunu gösteriyor.
SARS-CoV-2 varyantında FCS'nin ortaya çıkışı
Bilinen diğer arbovirüslerle karşılaştırıldığında SARS CoV-2'nin benzersiz bir özelliği, spike proteini içerisinde furin tarafından parçalanabilen bir FCS'nin bulunmasıdır. Bununla birlikte FCS'ler, insan koronavirüsü OC43, insan koronavirüsü HKU1 ve Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsü gibi Embecovirus ve Merbecovirus alt türlerinin diğer birçok beta koronavirüsünde mevcuttur (Şekil 2a). SARS-CoV-2 FCS'nin insan hava yolu hücrelerinde optimal virüs replikasyonu64, bulaşıcılık19,21 ve patojenite65 için hayati önem taşıdığı gösterilmiştir. Bir konakçı proteaz olan furin, en çok Golgi aygıtında bulunur ve virüsün hücre yüzeyine taşınması sırasında bölünmeye izin verir66. Ancak erken SARS-CoV-2 varyantlarının FCS'sinin optimalin altında olduğu ve furin19,24,65 tarafından verimli bir şekilde bölünmediği artık açıktır. İlginç bir şekilde, erken ikame mutasyonu için açıklanan rollerden biri olan spike D614G, orta derecede arttırılmış spike bölünmesiydi (daha önce ayrıntılı olarak incelenmiştir). Sonraki SARS-CoV-2 varyantlarının bir kısmı, FCS'ye bitişik mutasyonlar barındırır ve bu mutasyonlar, furin için bilinen tanıma bölgesi olan temel amino asit kalıntılarının sayısını artırır; örneğin Alpha, Mu ve Omicron, bölünme aktivitesini arttırdığı tahmin edilen P681H44,67,68 FCS mutasyonunu içerir. Ayrıca, aynı pozisyondaki farklı bir mutasyon olan P681R, Delta VOC23,30,69'un replikasyonunu ve patojenitesini arttırır (Şekil 2b). Omicron'un P681H'nin yanı sıra N679K44 mutasyonunu da içerdiği ve bunların birlikte optimize edilmiş bir FCS19,23–25,32,70 ile sonuçlandığı dikkate alınmalıdır. Ancak daha da önemlisi, furin bölgesi optimizasyonu tek başına SARS-CoV-2'nin bulaşıcılığını veya replikasyonunu artırmaz ve verimli virüs iletimi için zararlı olabilir27; bu da optimize edilmiş replikasyon ve aktarılabilirlik için bu varyantlarda görülen ek mutasyonların gerekli olduğunu gösterir. Gözlenen FCS mutasyonlarının furin bölünmesini arttırdığı kesin mekanizma tartışma konusu olmaya devam etmektedir. P681R'nin furin bağlanmasını ve S1-S2 bölgesinin bölünmesini doğrudan arttırdığına dair oldukça güçlü kanıtlar olmasına rağmen19,24,69, P681H71'in işlevsel sonucu daha az açıktır. Mekanik olarak, P681 kalıntısına yakın konumlanan spike proteininin T678 pozisyonunun, O-bağlantılı glikosilasyon bölgesi-74 ile translasyon sonrası olarak değiştirilebilmesi muhtemelen konuyla ilgilidir. Aşağı yöndeki prolinlerin O-bağlantılı glikosilasyonu teşvik ettiği bilinmektedir; bu nedenle alternatif bir açıklama, bizzat histidinin eklenmesi yerine P681'in çıkarılmasının, potansiyel olarak furin engelleyici glikosilasyon bölgesinin kaybına ve buna bağlı olarak bölünmenin artmasına yol açması olabilir. Omicron biyolojisine ilişkin son bilgiler, viral bulaşmanın artması için spike bölünmesinin arttırılmasının gerekli olduğu hipotezine meydan okudu. Tüm Omicron soyları, tek başına veya birlikte, vahşi tip spike proteini 32,70'teki S1-S2 bölgesinin bölünmesini artıran P681H ve N679K43,44 içerir. Bununla birlikte, tam Omicron spike proteini bağlamında, bu tür gelişmiş bölünmeye dair kanıtlar daha az açıktır; bazı çalışmalar S1-S2 bağlantısının önceki VOC'lere göre daha zayıf şekilde bölünmüş göründüğünü bulurken50,75 diğerleri bununla karşılaştırılabilir bölünme verimliliği göstermektedir. Delta32,76,77. Bölünme fenotipinden bağımsız olarak birçok grup, Omicron'un alternatif bir hücre giriş yolunu nasıl verimli bir şekilde kullanabileceğini açıkladı. Aslında, Delta gibi önceki VOC'ler hücre yüzeyinde transmembran proteaz serin 2 (TMPRSS2) tarafından füzyonun hazırlanmasına oldukça bağımlıyken, Omicron ayrıca SARS-'ye benzer bir şekilde katepsinler gibi endozomal proteazlar tarafından verimli bir şekilde hazırlanabilir. CoV31,32,50,75,76,78,79. Bu alternatif mekanizmanın, en azından kemirgen modellerinde32,75,78,80,81 daha düşük füzojenite ve potansiyel olarak değişen doku tropizmi ve üst solunum yolu enfeksiyonuna eğilim nedeniyle Omicron'un şiddetinin azalmasından kısmen sorumlu olduğu varsayılmaktadır. alt solunum yolu üzerinden. Çeşitli çalışmalar, bu azalmış füzojenite ve değiştirilmiş giriş yolu için moleküler mekanizmalar önermiştir; bunlara Omicron31,82, H655Y83'ün spike RBD'sindeki mutasyonlar veya S2 alanındaki31,32,76, özellikle N969K32'deki mutasyonlar dahildir, ancak bu özelliğin korunup korunmadığı tartışmalıdır. tüm Omicron soyları32,84 boyunca. Bununla birlikte, Omicron soyları, en azından Delta85'inkine eşdeğer,86 yüksek bulaşıcılık göstermeye devam ediyor; bu, furin bölünmesinin etkinliği ve füzojenite ile bunların virüs bulaşıcılığına katkıları arasında potansiyel bir ayrışma olduğunu ima ediyor. Betakoronavirüsler, S1-S2 bölgesinin ötesinde, S2' bölgesi olarak bilinen ikinci bir proteaz bölünme bölgesinin de bölünmesini gerektirir. S1-S2 bölgesinin bölünmesi ve aynı kökenli reseptör bağlanmasının ardından, S2' bölgesi spike proteininin S2 alanında açığa çıkar87. S2'nin bölünmesi doğrudan füzyon peptidini serbest bırakır ve virüs-konakçı membran füzyonuna yol açar88-90. SARS-CoV{112}}'nin solunum yolu hücrelerine girişi için bu bölge tercihen TMPRSS2 gibi konakçı serin proteazları tarafından bölünür, ancak alternatif olarak endoliozomal katepsinler tarafından da bölünebilir19,91. Son zamanlarda yayınlanan birkaç makale, SARS-CoV-2'nin NTD'sindeki varyasyonun, özellikle de çıkarmalar veya eklemelerin edinilmesi yoluyla dış döngülerin yeniden modellenmesi yoluyla, hem S1-S2 bölünmesini hem de S2' bölünmesini allosterik olarak etkileyebileceğini ve dolayısıyla füzyon92–94. Genel olarak, proteaz kullanımı, S1-S2 bölünme verimliliği, tropizm, patojenite ve SARS CoV-2'nin bulaşıcılığı arasındaki ilişki oldukça karmaşıktır ve zaman zaman çalışmalar arasındaki sonuçlar tutarsız olmuştur. Dolayısıyla bilgideki bu boşlukları kapatmak ve bu sistemi tam olarak anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
Diğer yapısal ve yapısal olmayan proteinler ve enfektivite
Son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, membran (M), zarf (E) ve nükleokapsid (N) proteinleri dahil olmak üzere spike proteini dışındaki yapısal proteinlerdeki mutasyonların sonuçlarını araştırmıştır. B.1.1 soyu, N proteinindeki R203K ve G204R çiftindeki ikamelerle tanımlanır. B.1.1'den türetilen varyantlar (Alfa, Gamma ve Omicron gibi) aynı mutasyonları miras alırken, Delta ve Beta bağımsız olarak sırasıyla R203M ve T205I'yi yakınsak fonksiyonel özelliklere sahip olarak geliştirdiler. Spesifik olarak, bu mutasyonların viral enfektiviteyi arttırdığı gösterilmiştir95-97, ancak kesin etki mekanizması tartışmalıdır. Bir yandan, virüs benzeri parçacık bazlı raportör bazlı bir analizden95 elde edilen veriler, bu mutasyonların doğrudan virüs partikül oluşumunu arttırdığını öne sürerken, başka bir rapor, GSK3 kinazı tarafından kaçış kısıtlamasına izin veren N proteininin fosforilasyonunda bir rol olduğunu öne sürdü (ref. 97). ). Alternatif bir açıklama ise R203K ve G204R mutasyonlarının, N geninin ortasına yeni bir transkripsiyonel düzenleme alanı sunarak, N proteininin ("N*" veya "N.iORF3" olarak adlandırılan) kesik bir formunun ekspresyonuna izin vermesidir. geliştirilmiş interferon antagonizması yoluyla virüs enfektivitesini arttırır98,99. İlginç bir şekilde, çerçeve içinde veya çerçeve dışında, en belirgin şekilde yapısal olmayan protein 16'da kesik protein ürünlerinin ekspresyonuyla sonuçlanabilecek yeni transkripsiyonel düzenleme bölgesi dizilerini geliştiren SARS-CoV-2 soylarının birkaç örneği daha vardır. (NSP16)98.
N proteininin yanı sıra M ve E proteinlerindeki mutasyonlar da SARS-CoV-2 enfektivitesinin modüle edilmesinde rol oynamıştır. BA.1'in (Omicron) M ve E proteinlerindeki ikamelerin, virüs benzeri parçacıkların hücre girişini azalttığı gösterilmiştir, ancak bu mutasyonlar, S ve N proteinlerindeki ilave ikamelerle telafi edilir100. Coronavirüs E proteinlerinin çeşitli işlevleri vardır; bunlardan biri, viral yaşam döngüsünün birçok aşamasını düzenlemek için potansiyel olarak endoplazmik retikulum (ER) ve Golgi bölmeleri içinde bir katyon kanalı görevi görmektir101. Omicron E proteininde bulunan T9I mutasyonunun, bu iyon kanalı aktivitesini in vitro olarak zayıflattığı gösterilmiştir102, ancak fonksiyonel sonuçları belirsizdir. ORF1ab, SARS-CoV-2 genomunun üçte ikisini oluştursa da varyant mutasyonların etkisinin en az anlaşıldığı bölge olmaya devam ediyor. Bunun bir istisnası, Delta hariç tüm VOC'ler arasında korunan bir mutasyon olan NSP6 içindeki 106-108 pozisyonlarındaki silinmedir. NSP6, enfeksiyon sırasında üretilen ve doğuştan gelen bağışıklıktan korunan viral RNA replikasyonu için bir bölme sağlayan, ER'den türetilen membranöz yapı olan koronavirüs replikasyon organelinin oluşumuyla ilişkili çok geçişli bir transmembran proteinidir103. Yakın zamanda yapılan bir araştırma, NSP6'nın homodimerler oluşturduğunu ve viral genom replikasyonunun birincil bölgesi olan 'çift membranlı kesecikleri' birbirine bağlayan 'fermuarlı ER' yani dar ve özel membranöz kanalların oluşumuna aracılık ettiğini gösterdi103. NSP6'daki 106-108 delesyonunun, bu fermuarlı ER'nin oluşumunu spesifik olarak arttırdığı, bunun da potansiyel bir konakçıya özgü adaptasyona işaret ettiği bulunmuştur. Her ne kadar çalışma yazarları delesyonun varsayılan bir O-bağlantılı glikozilasyon bölgesini ortadan kaldırdığını öne sürse de, bu gelişmenin kesin mekanizması hala açıklığa kavuşturulmamıştır. Şu anda, bu silinmenin meydana gelme kolaylığına rağmen Delta ve diğer bazı varyantların neden bu adaptasyonu kazandığının hiçbir zaman gözlemlenmediği belirsizliğini koruyor. Yapısal ve ORF1ab proteinlerinin ötesinde, bu İncelemenin ilerleyen kısımlarında ele alınacak olan aksesuar proteinlerdeki adaptif değişiklikleri gösteren bazı çok sınırlı kanıtlar vardır. Ne yazık ki, SARS-CoV-2 varyantlarında spike olmayan mutasyonların ve insanlara yönelik ilgili adaptasyonların deneysel karakterizasyonu, spike proteininin çok gerisinde kalıyor. Bunun nedeni, spike fenotiplerini incelemek için kullanılan psödovirüs teknolojisinin yaygınlığı ile ters genetiğin teknik karmaşıklığı (genellikle spike olmayan mutasyonlara ilişkin virolojik çalışmalar için gereklidir) ve non-in vitro mutasyonların araştırılması için in vitro sistemlerin azlığıdır. -başak proteinleri. Mevcut çalışmalardan, spike olmayan adaptasyonların virüsün uygunluğuna ve patojenitesine büyük ölçüde katkıda bulunduğu ve bu bölgeleri incelemek için sistemlerin sürekli olarak geliştirilmesinin devam eden araştırmalar için hayati önem taşıdığı açıktır.
T hücresi yanıtları ve antijenik kaçış
T hücreleri, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı adaptif bağışıklık tepkisinin önemli bir parçasıdır; enfekte bireylerin çoğunda gözlemlenen derin CD4+ T hücresi ve CD8+ T hücresi tepkisi ile104. Çeşitli çalışmalar, şiddetli COVID-19'den korunmada T hücresi bağışıklığının önemli bir rol oynadığını öne sürmektedir; ancak bunun, enfeksiyondan korunmanın nötralize edici antikor yanıtlarının iyi karakterize edilmiş bağıntısından daha incelikli ve karmaşık olması muhtemeldir105,106. Her ne kadar CD4+ yardımcı T hücresi yanıtları antikor üretimi için genel olarak önemli olsa da, T hücrelerinin hastalık şiddetini azaltmadaki önemi, nötralize edici antikor yanıtlarının azaldığı veya henüz tespit edilemediği senaryolarda nispeten daha önemli olabilir. SARS-CoV-2-'e özgü T hücrelerinin erken uyarılması, hafif enfeksiyonlarda ciddi enfeksiyonlara göre daha sık görülür107 ve CD{13}}T hücreleri, B hücresi eksikliği olan hastalarda ciddi sonuçların azaltılmasında özellikle önemli olabilir108. Ayrıca, tamamen işlevsel bir CD8+ T hücresi tepkisi, mRNA BNT162b2 aşısının (Pfizer–BioNTech) ilk dozundan 1 hafta sonra, nötralize edici antikorların tam olarak uyarılmadığı bir zamanda harekete geçirilir ve bu da erken aşılama olasılığını artırır. indüklenen koruma çoğunlukla T hücrelerine bağlı olabilir109.
Şekil 1|Seçilen SARS-CoV-2 varyantlarındaki amino asit değişimlerinin veya silinmelerinin özellikleri
T hücrelerinin SARS-CoV-2 bağışıklığında tamamlayıcı rolü göz önüne alındığında, seçici baskının T hücresi kaçışına yol açma potansiyeli mevcuttur, ancak SARS-CoV-2 mutasyonlarının T hücrelerini ne ölçüde etkilediği şu anda bilinmektedir çok az anladım, çok az anlamak. Fonksiyonel T hücresi yanıtları, birden fazla virüs proteinine karşı yönlendirilir ve yanıtın büyüklüğü, viral protein ekspresyon seviyeleriyle ilişkilidir. Spike proteinine, N proteinine ve M proteinine verilen yanıtlar baskındır; ayrıca ORF3a ve yapısal olmayan proteinler NSP3 ve NSP12'ye karşı da görülen kayda değer yanıtlar vardır (ref. 110). T hücresi tepkisi SARS-CoV-2 genomu boyunca epitopları hedef aldığından, T hücresi kaçışının izleri, spike proteininin baskın epitopları içinde yoğunlaşan antikor kaynaklı değişikliklere göre daha geniş bir dağılıma sahiptir (Şekil 3). . T hücresi kaçışının doğrudan kanıtı olarak hizmet edecek olan T hücresi epitopları içindeki konak içi evrimi belgeleyen çok az çalışma vardır. N proteinindeki (M322I ve L331F), M proteinindeki (L90F) ve spike proteinindeki (L270F) CD8+ epitoplarındaki mutasyonlar, akut enfeksiyonlar sırasında bir çalışmada azınlık varyantları içinde kaydedildi ve bu durum epitopa özgü proteinlerin kaybına neden oldu yanıtlar111. Bağışıklık sistemi zayıflamış konakçılarda uzun süreli SARS-CoV-2 enfeksiyonları, HIV-1 enfeksiyonunda kapsamlı olarak açıklanan örneklere benzer şekilde, T hücresi kaçışı için daha büyük fırsatlar sunabilir112. CD8+ epitop tepkisinin kaybına yol açan NSP3 T504P mutasyonunun ortaya çıkışı, bozulmuş hümoral immün yetmezliği olan ancak kronik SARS-CoV-2 enfeksiyonu bağlamında korunmuş T hücresi tepkileri olan birçok bireyde rapor edilmiştir113, 114. Bu bulgular birkaç vakayla sınırlıdır ve belirli hasta popülasyonlarında T hücresi kaçağı riskini sistematik olarak değerlendiren daha prospektif kohort çalışmalarına ihtiyaç olduğunu göstermektedir. Bağışıklık baskın ORF3a ve N protein CD8+ T hücresi epitopları içindeki, tanımanın tamamen kaybolmasıyla sonuçlanan çeşitli mutasyonlar, birden fazla SARS-CoV-2 soyunda bağımsız olarak ortaya çıkmıştır115. Bunlar arasında, Omicron'da B*27:05 kısıtlı CD8+ epitopu içinde mevcut olan N proteini P13L yer alır. VOC'lerin kronik enfeksiyonlarda ortaya çıktığı hipotezi göz önüne alındığında, Omicron VOC'de P13L'nin varlığının, muhtemelen antikor basıncı tarafından yönlendirilen spike mutasyonları takımyıldızına ek olarak, kronik enfeksiyon sırasında T hücresi basıncına bağlı seçilimi yansıttığını tahmin etmek cazip gelebilir. . Delta, Epsilon, Kappa ve BA.4/ BA.5 varyant spike proteinlerinde bulunan L452R, A*24:02-kısıtlı CD8+ yanıtının kaybıyla sonuçlanır116. Spike P272L ikamesi dünya çapında birçok soyda ortaya çıkmıştır ve baskın bir HLA A*02:01 kısıtlı CD8+ epitopunun117 kaybına yol açmaktadır. Antikor kaçırma ve gelişmiş ACE{54}bağlanma afinitesine ek olarak T hücrelerinin bu değişikliği yönlendirmedeki rolü belirsizdir. Belirli CD{55}} yanıtlarının kaybıyla ilişkilendirilen VOC'lerdeki diğer ani mutasyonlar arasında Beta'da L18F, D80A ve D215G ve Alfa118,119'da D1118H yer alır. Bu gözlemlerin aynı zamanda diğer baskıların neden olduğu mutasyonlarla T hücresi tepkileri üzerindeki tesadüfi etkileri ne ölçüde temsil ettiği şu anda bilinmemektedir. Bu spesifik yanıtların kaybına rağmen, çeşitli çalışmalar enfeksiyonlar ve birinci nesil aşılar tarafından tetiklenen genel T hücresi yanıtının çoğu VOC'ye karşı korunduğunu göstermektedir105,118-120. Omicron spike proteinindeki kapsamlı mutasyonlar bile toplam CD4+ ve CD8+ yanıtlarında yalnızca %30'dan daha az mütevazı bir azalmayla sonuçlanır ve bireyler arası önemli değişkenlik gösterir119,120. Yüksek frekanslı spike CD4+ epitop yanıtlarının çoğu, NTD'nin ayrı bölgelerine, karboksi terminaline ve füzyon protein bölgelerine odaklanır ve çok azı RBD110'da bulunur. Ani CD8+ epitoplarının110 belirgin sıcak noktaları yoktur. Pek çok VOC'de bulunan ve antikor kaçırma ve artan ACE{77}}bağlanma afinitesi tarafından yönlendirildiği düşünülen RBD ve NTD artışlarında yoğunlaşan mutasyonlar, bu nedenle genel T hücresi tepkisi üzerinde sınırlı bir etkiye sahip olabilir. Dolayısıyla çoğu T hücresi epitopu farklı VOC'lerde korunur ve bu, aşılama yapılmaması ile karşılaştırıldığında ikinci dozdan sonra ve üçüncü dozdan sonra görülen Omicron ile hastaneye yatış ve ölüme karşı korunmuş aşı etkinliğine muhtemelen katkıda bulunacaktır121. Varyantların T hücresi bağışıklığı üzerindeki mütevazı etkisinin diğer önemli nedeni, her biri enfeksiyondan sonra 30-40 epitopa artan yanıtlarla oluşturulan yanıtın genişliğidir110. Popülasyon düzeyinde, insan HLA genlerinde mevcut çeşitli polimorfizmler nedeniyle T hücresi yanıtında antikor bağışıklığından çok daha büyük bir heterojenlik vardır. Ancak bireysel düzeyde, nekahet dönemindeki ve aşılanmış donörlerin ~%15'inde Omicron'a verilen spike spesifik CD{84}} yanıtlarında önemli azalmalar rapor edilmiştir117; başka bir çalışmada %50'den fazla CD{{88} kaybının kaydedildiği belirtilmiştir. } T hücresi ve CD8+ T hücresi, test edilen kişilerin ~%20'sinde yanıt verdi122. Her ne kadar bu sonuçların genelleştirilebilirliği küçük örnek boyutları ve incelenen popülasyonların HLA dağılımı nedeniyle sınırlı olsa da, yine de yalnızca aşılama yoluyla oluşturulan spike spesifik bağışıklığa sahip bazı bireylerde VOC'lerin T hücresi yanıtları üzerindeki potansiyel etkisini vurgulamaktadır. Antikor kaçakçılığı ve gelişmiş bulaşıcılığın, önemli T hücresi kaçışından ziyade, ortaya çıkan VOC'lerin daha büyük itici güçleri olmaya devam etmesi muhtemel görünüyor. H3N2 gribinde uzun vadeli adaptasyona benzer şekilde CD{95}} epitoplarının zaman içinde yavaş ve sıralı kaybını görüp görmeyeceğimizi tahmin etmek zordur97. T hücresi kaçışı çeşitli mekanizmalarla gerçekleşebilir98. Epitoplar veya yan bölgelerdeki amino asit değişiklikleri, antijen işlenmesini bozabilir ve çapa kalıntılarındaki değişiklikler, majör doku uyumluluk kompleksinin (MHC) epitoplara bağlanmasına müdahale edebilir123. Bu mekanizmaların her ikisi de, belirli bir epitopa karşı T hücresi tepkisinin geri döndürülemez kaybına neden olabilir. T hücre reseptörünün peptit-MHC kompleksine bağlanmasını bozan değişiklikler ise tam veya kısmi kaçışla sonuçlanabilir. Bu ikinci senaryo, daha önce HIV enfeksiyonunda124 açıklandığı gibi, alternatif T hücresi reseptör repertuarları kullanılarak yeni T hücresi yanıtlarıyla da aşılabilir.
SARS-CoV-2, potansiyel T hücresi kaçışının yanı sıra, diğer birçok virüs gibi, T hücresi tanınmasından kaçınmak için enfekte olmuş hücrelerdeki MHC sınıf I (MHC-I) ekspresyonunu doğrudan aşağı regüle eder; en iyi şekilde aksesuar protein ORF8 ile tanımlanır ( referans 125,126). ORF7a'nın (aynı zamanda ORF3a ve ORF6'nın (ref. 127,128) yanı sıra) MHC-I'i (ref. 128,129) aşağı regüle ettiği de rapor edilmiştir, ancak bunun spesifik bir etki mi yoksa sadece spesifik olmayan Golgi parçalanmasının sonucu mu olduğu belirsizdir130. Son çalışmalar, VOC'lerde görülen yaygın ikamelerin, Alfa'daki amino asit 27'de erken bir durdurma kodonu dışında, ORF8'in MHC-I ekspresyonunu baskılama yeteneğini değiştirmediğini, bunun da ORF8'in kesik, işlevsel olmayan bir formunun ekspresyonuyla sonuçlandığını göstermiştir. (ref. 126,131). ORF8'in kesilmesine rağmen, enfeksiyon bağlamında Alfa, MHC-I ekspresyonunu hâlâ azaltıyor; bu da bu varyantın veya muhtemelen SARS-CoV-2'nin daha genel olarak bu yolu inhibe etmek için gereksiz mekanizmalar geliştirdiğini ima ediyor126.
Şekil 2|Furin bölünme bölgesi ve varyant başarısı
Doğuştan bağışıklık ve SARS-CoV-2 çeşitleri
Doğuştan bağışıklık, patojenlere karşı konakçı savunmasının ayrılmaz bir parçasıdır ve erken viral kontrolde ve adaptif bağışıklık tepkilerinin ayarlanmasında anahtar rol oynar. Doğuştan gelen bağışıklık tepkileri, zoonotik patojenler gibi, genellikle önceden var olan bir adaptif bağışıklığın bulunmadığı yeni virüslere karşı özellikle kritik öneme sahiptir. Yeni zoonotik virüslerin, tipik olarak farklı doğuştan gelen bağışıklık sistemine sahip, uzaktan ilişkili bir konakçı türde yakın zamanda başarılı replikasyon ve bulaşmaya rağmen, doğuştan gelen konakçı savunmasının etkili antagonizması yoluyla insanlar arasında yayılmada etkili olması şaşırtıcıdır. İnsanın doğuştan gelen bağışıklık sisteminin sağlamlığının bir sonucu, pandemilere neden olan zoonotik virüslerin oranının son derece düşük olması ve SARS-CoV-2 rezervuar türlerinde, özellikle de genel konakçı tropizminde gelişen özelliklerin olmasıdır ( (insanları da kapsayan) muhtemelen bir ara konakçı türünde spike proteinindeki FCS'nin edinilmesiyle birleştiğinde, COVID-19 salgınını başlatmak için kritik özelliklerdi. İlgili SARS virüsü SARS-CoV'un, son derece bulaşıcı olmasına rağmen insan popülasyonunda yerleşmemiş olması dikkat çekicidir; ortadan kaldırılması, SARS-CoV-2 ile karşılaştırıldığında daha az asemptomatik yayılmaya atfedilir, bu da onu tanımlamayı kolaylaştırır. enfeksiyonlar. Daha da önemlisi, SARS-CoV-2 VOC'ler ortaya çıktıkça, bunların insanları daha verimli bir şekilde enfekte edecek adaptasyonlar elde ettikleri ve bunun kısmen doğuştan gelen bağışıklıktan kaçınmanın artması yoluyla olduğu açık hale geldi. Gerçekten de, Alpha133,134 ve daha yeni VOC'ler77,135,136, interferonlara karşı azaltılmış hassasiyet geliştirmiştir; bu, insanlarda virüs bulaşmasında önemli bir seçici baskı olmasıyla tutarlıdır. Şaşırtıcı bir şekilde, insan proteinlerini spesifik olarak antagonize etmeye uyum sağlamak yerine, Alfa ve Omicron alt soyları BA.4 ve BA.5 bunu kısmen, doğuştan gelen bağışıklığı baskılayan viral proteinlerin, özellikle de ORF6 proteininin (ref. 77) ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek başardı. ORF6, antiviral proteinlerin ve çözünür proinflamatuar aracıların ekspresyonunu kontrol eden STAT1 ve IRF3 (ref. 137) dahil olmak üzere transkripsiyon faktörlerinin nükleer taşınmasını inhibe eder. Alfa aynı zamanda ORF9b (RNA algılamanın aşağı yönünde sinyalleşmeyi inhibe eden138) ve N proteininin (algılama mekanizmalarının aktivasyonunu önlemek için viral RNA'yı sekestre eden98) ekspresyonunu ve aynı zamanda amino terminali olan N*/N.iORF3'ün de novo ekspresyonunu da arttırmıştır. Bir miktar interferon antagonizması sergileyen ancak düşük seviyelerde ifade edilen N proteininin kesik formu98. Bu proteinlerin artan seviyeleri muhtemelen subgenomik RNA sentezini ve protein ekspresyonunu modüle eden düzenleyici bölgelerdeki mutasyonların sonucudur. Bu, özellikle düzenleyici bölgelerde VOC özelliklerinin belirlenmesinde spike proteini dışındaki değişikliklerin önemini vurgulamaktadır. Kritik olarak, Alfa N proteini ve örtüşen protein ORF9b'nin ekspresyonunu etkilemesi beklenen N proteini Kozak sekansındaki mutasyonlar, aynı zamanda baskın VOC'ler Delta ve Omicron'da da görülür, ancak bunların bu VOC'lerdeki doğuştan gelen bağışıklık antagonizması üzerindeki tam etkileri henüz belirlenmemiştir. . SARS-CoV-2 ile doğuştan gelen bağışıklık arasındaki ilişki oldukça karmaşıktır. Örneğin, viral antagonist ORF9b'nin konak kinazlar tarafından fosforilasyon yoluyla negatif olarak düzenlendiği görülüyor; bu da onun doğuştan gelen immün inhibisyonunun enfeksiyon sırasında bir noktada, belki de enfekte hücrelerde konak tepkileri tetiklendiğinde kapatılabileceğini düşündürüyor133. Temel olarak konakçının enfeksiyona verdiği tepkileri düzenleyen böyle bir inflamatuar anahtar mekanizması, hücresel aktivasyonu değiştirerek semptomolojiyi ve ardından viral yayılmayı yönlendirebilir.
Bugüne kadar en az 15 SARS-CoV-2 proteininin doğuştan gelen tepkilerin karşıtlığına katkıda bulunduğu ileri sürülmüştür (başka bir yerde ayrıntılı olarak incelenmiştir139,140). Bu proteinler tipik olarak, ilgili SARS-CoV-2 proteininin simüle edilmiş bir in vitro doğuştan gelen bağışıklık tepkisi sırasında ifade edildiği ve tepkiyi antagonize etme kapasitesinin değerlendirildiği raporlayıcı taramalar yoluyla tanımlanmıştır. Bu tür deneyler tipik olarak mekanik bir anlayış sağlamaz ancak yeni protein fonksiyonlarının keşfedilmesinde etkilidir. VOC'lerin birçoğu, NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 ve N proteini dahil olmak üzere, doğuştan gelen bağışıklık sistemi antagonistleri olarak gösterilen proteinlerin çoğunda amino asit değişiklikleri sergiler. Bu kodlama mutasyonlarının, insanın doğuştan gelen bağışıklığını daha iyi antagonize etmeye yönelik adaptasyonları yansıtıp yansıtmadığı çoğu durumda henüz belirlenmemiştir.
Üstelik bu proteinlerin VOC fenotipine katkısı tam olarak anlaşılamamıştır; çünkü bu, ters genetik kullanılarak izojenik mutantların özenli bir şekilde üretilmesini ve bunların replikasyon, interferon üretimi ve hassasiyet üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesini gerektirir. Alpha ve Omicron VOC'ler, interferon indüksiyonunu azaltmanın yanı sıra, antiviral etkileri nedeniyle inhibisyona karşı daha dirençlidir126,133-135,141. Bunun en iyi şekilde, interferon kaynaklı transmembran (IFITM) kısıtlama faktörlerine duyarlılığı azaltan spike adaptasyonlarıyla ilişkili olduğu açıklanmıştır76,134,142. IFITM proteinlerinin SARS-CoV-2 replikasyonu sırasındaki kesin etkisi tartışmalıdır; bazı çalışmalar IFITM proteinlerinin SARS-CoV-2'nin hücresel girişini influenzaya benzer şekilde19,76,134,142 engellediğini gösterirken diğerleri OC43 ve HKU1 için açıklanana benzer şekilde bazı bağlamlarda enfeksiyonu artırdıklarını ileri sürmektedir (ref. 76,134,143-145). IFITM proteinlerinin kesin rolünün, belirli bir hücre tipinde veya hücre çizgisinde belirli bir virüsün kullandığı özel giriş yolu, canlı virüsün psödovirüse karşı kullanımı ve ifade edilen IFITM proteininin seviyesi gibi bağlama özgü olması muhtemeldir. IFITM ailesinin üyeleri, farklı hücre zarlarıyla ilişkili küçük, interferonla uyarılmış zar ötesi proteinlerdir; insan IFITM1 genellikle hücre yüzeyi membranlarıyla ilişkilidir, oysa IFITM2 ve IFITM3 sırasıyla geç ve erken endozomlarda daha fazla lokalizedir76,146. IFITM proteinlerinin viral girişi etkilediği kesin mekanizma tam olarak çözülmemiştir ancak konakçı membranlarla viral glikoprotein füzyonunun inhibisyonunun rol oynadığı düşünülmektedir147,148. Çeşitli VOC'lerin, sıklıkla spesifik giriş yolları veya furin bölünme fenotipleriyle ilişkili olarak, IFITM protein inhibisyonu veya arttırılmasına karşı farklı derecelerde duyarlılığa sahip olduğu gösterilmiştir. Örneğin, endozomal girişte erken varyantlara ve diğer VOC'lere göre daha verimli olan Omicron, endozomal IFITM proteinleri tarafından daha fazla inhibisyon (veya bazı durumlarda artış) gösteriyor gibi görünse de, bu, kullanılan hücre sistemine büyük ölçüde bağımlı gibi görünmektedir32, 76.145. Bunun nedeni muhtemelen Omicron'un, özellikle aşı kaynaklı spike antikorları bağlamında adaptif bağışıklıktan kaçınma nedeniyle doğuştan gelen kaçınmayı tehlikeye atmak zorunda kalması veya giriş için kofaktör olarak IFITM proteinlerini kullanmaya uyum sağlamak zorunda kalmasıdır. Doğuştan gelen bağışıklığın artan antagonizmasının virüs bulaşmasını nasıl etkileyebileceği henüz belli değil. SARS-CoV-2'nin etkili bir şekilde yayılma kapasitesinin, solunum yolunda virüsle karşılaşan ilk hücrelerdeki doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinden kaçma ve onları antagonize etme yeteneğiyle güçlü bir şekilde bağlantılı olduğunu varsayıyoruz. Gerçekten de, enfeksiyon olaylarının etkinliğinin, hava yolu boyunca viral yayılımı ve dolayısıyla üretken bir enfeksiyonun tohumlanma olasılığını etkilemesi beklenmektedir. Tip I interferon yanıtlarının diğer virüsler için enfeksiyon verimliliğini ve sonucunu belirlemede önemli olduğu gösterilmiştir ve makakların lentiviral enfeksiyonu için iyi bir şekilde karakterize edilmiştir149.
Son olarak, şu anda her VOC'nin, pandeminin başlarında dolaşan atalardan kalma bir virüsten bağımsız olarak evrimleştiği gerçeği, her VOC'nin, insanlara farklı adaptasyonlar kazandırmak için farklı bir mutasyon yolu izlediği anlamına geliyor. Sonuç olarak, VOC'ler veya aslında SARS-CoV-2'nin diğer varyantları, bağımsız olarak kodlanmış adaptasyonları ve dolayısıyla farklı varyant genomlarından fenotipik avantajları birleştirmek için potansiyel olarak yeniden birleşebilir (Kutu 2).
Şekil 3|SARS-CoV-2 varyantlarının T hücresi tepkileri ve doğuştan gelen bağışıklık üzerindeki potansiyel etkisi.
Bulaşma ve uygunluğun belirlenmesinde antijenik mesafe
Sürekli değişen popülasyon bağışıklığı, virüs çeşitleri için dinamik bir uyum ortamı yaratıyor çünkü bunların uygunluğu, kendilerine özgü mutasyonlar dizisine olduğu kadar kazanılmış bağışıklığa da bağlı. Bağışıklığın genişliği ve süresi gibi karmaşıklıklar önemli hususlar olsa da150,151, enfeksiyon ve/veya aşılama yoluyla SARS-CoV-2'ye maruz kalan kümülatif insan sayısı, dolaşımdaki çoğu virüse karşı çok daha az duyarlı bir popülasyonla sonuçlanır ( ve geçmişteki) giderek azalan sayıda immünolojik açıdan saf, tamamen duyarlı konakçılara sahip varyantlar (Şekil 4). Saf konakçı oranının en yüksek olduğu COVID-19 salgınının başlarında, vahşi tip varyantlara kıyasla antijenik yeniliğin evrimsel faydası çok azdı. Bunun yerine seçim, D614G'nin neden olduğu spike proteinindeki konformasyonel değişiklik, PANGO soyunun B.1'in tanımlayıcı mutasyonu veya artan ACE2 bağlanmasıyla birleştirilmiş gelişmiş furin bölünme fenotipi gibi içsel biyolojik özelliklerin adaptasyonu yoluyla üreme başarısını en üst düzeye çıkarabilen varyantları tercih etti. Alpha27,29 tarafından sergilendi. Konakçı popülasyondaki bağışıklık arttıkça, bir varyantın antijenik yeniliği, içsel biyolojik değişikliklere göre üreme başarısında giderek daha önemli bir rol oynadı152. Daha sonra Delta VOC, orta ila yüksek aşılama kapsamına sahip, kısmen bağışıklık kazanmış popülasyonlara sahip ülkelerdeki önceki varyantların yerini alarak dünya çapında baskın hale geldi23,153. Virüs nötralizasyon verileri, Delta VOC23,37-39 tarafından nötralize edici antikorlardan orta derecede bağışıklık kaçışını gösterdi ve aşı etkililik verileri, antijenik yeniliğin artan bulaşıcılığın ana etkeni olmadığını gösterdi40-42,154,155, bu da Delta'nın yüksek uygunluğunun daha çok içsel bir sonucu olduğunu gösteriyor başak furin bölünmesinin optimizasyonu gibi viral özellikler22,23,69. Önceki varyantlarla karşılaştırıldığında Omicron, muhtemelen grip benzeri bir antijenik değişim olayı51 ile karşılaştırılabilecek eşi benzeri görülmemiş derecede bir antijenik yenilik31,33,34 gösterdi. Buradaki 'değişim', yani antijenik mesafeye katkıda bulunan mutasyonların birikmesi, muhtemelen en azından kısmen kronik enfeksiyon veya kronik enfeksiyonlar bağlamında meydana gelir (Kutu 1). Aşılanmış ve aşılanmamış hanelerdeki bulaşma dinamiklerinin karşılaştırılması, bağışıklıktan kaçışın, birlikte dolaşım dönemleri sırasında Delta'ya göre Omicron'un (BA.1) artan bulaşıcılığının kritik bir bileşeni olduğunu göstermiştir86.
Şekil 4|Birleşik Krallık'ta 2020'nin başlarından bu yana baskın SARS-CoV-2 çeşitleri, aşılar, enfeksiyonlar ve ölümler
Omicron alt soyunun BA.2'nin hem aşılanmamış hem de aşılanmış bireyleri enfekte etme konusunda çok daha yetenekli olduğu kanıtlanmıştır; potansiyel olarak BA.1'inkine benzer ancak daha yüksek içsel bulaşıcılığa sahip olan bağışıklıktan kaçma özellikleriyle yönlendirilir156. Son zamanlarda BA.4, BA.5, BA.2.75 ve bunların alt nesilleri, yalnızca Omicron öncesi varyantlara göre bağışıklıktan daha fazla kaçmakla kalmayıp, aynı zamanda Omicron ile önceki enfeksiyondan, özellikle de BA.1'den kaynaklanan bağışıklıktan da kaçtıklarını göstermiştir (ref. 46) –49,157–159). Bu büyük ölçüde antijenik olarak güçlü RBD pozisyonlarındaki mutasyonlara, özellikle de BA.4/BA.5 örneğindeki L452R ve F486V'ye atfedilmiştir (ref. 160). SARS-CoV-2'nin insanlar içinde bulaşması için daha fazla optimizasyon potansiyeli kalsa da, artık antijenik yenilik ve ortaya çıkan varyantların bağışıklıktan kaçınma özelliğinin, varyant uygunluğunun ve ileriye yönelik evrimsel başarının temel belirleyicisi olacağı artık muhtemel görünüyor . Sonuç olarak, varyantlar arasındaki çapraz korumanın karmaşıklığının anlaşılması önemli bir araştırma önceliğidir.
SARS-CoV-2 varyantlarının göreceli ciddiyeti
SARS-CoV-2 varyantlarının virülansının değişen seçilim baskılarına yanıt olarak nasıl gelişebileceğini anlamak bir zorunluluktur. Patojen virülansı, bağışıklık, bireysel duyarlılık, hastalığa yatkınlık ve diğer konak faktörlerinin yanı sıra hastalığın ciddiyetine önemli bir katkıda bulunur ve evrimsel literatürde bireylerin enfeksiyon nedeniyle artan morbidite ve mortalitesi olarak tanımlanır. Virülansın konakçı popülasyonda zamanla mutlaka azalması gerekmez; bunun yerine modelleme verileri genellikle bulaşma hızı ile virülans arasında bir denge olduğunu gösterir161,162. Bununla birlikte, virülans evriminin öngörülebilirliği, konakçı içi rekabet, değişen bulaşma yolları ve tropizm ve bağışıklık sistemi ile etkileşimler dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar nedeniyle karmaşık hale gelmektedir. Örneğin, antijenik olarak gelişen bir patojenin özelliği olan tekrarlanan salgın dalgaları, daha yüksek patojen virülansını seçebilir163. SARS-CoV-2 varyantlarının göreceli virülansını insanlarda hastalığın ciddiyeti üzerinden değerlendirmek, değişen bağışıklık durumu ve pandemi boyunca tıbbi müdahalelerdeki gelişmeler nedeniyle zorludur; ancak aynı enfekte olan varyantların hastalık ciddiyetini karşılaştırmak mümkündür. belirli bir dönemdeki nüfus164. Bu yaklaşım, art arda baskın olan SARS-CoV-2 varyantları arasında hastalık şiddetindeki değişim yönünde tutarsızlık olduğunu öne sürüyor: Başarılı varyantlar, Alfa'nın B.1.177'nin yerini almasıyla ve Delta'nın Alfa'nın yerini almasıyla hastalık şiddetinde artış sergiledi; bu da, aktarılabilirlik164. Buna karşılık, Omicron, Delta ile birlikte var olduğu dönemde hastalık şiddetinde azalma sergiledi; bu azalma, hem daha önce bir dereceye kadar enfeksiyonu olanlarda daha yüksek enfeksiyon oranları hem de doğası gereği daha düşük virülans dahil olmak üzere faktörlerin karmaşık bir kombinasyonunu yansıtıyor gibi görünüyor164– 168. Omicron enfeksiyonlarının hastalık şiddetinin daha düşük olması için önerilen açıklamalar arasında spike proteininin füzojenitesinin azalması, bu durumun daha az doku hasarına yol açması ve daha çok üst solunum yolu ile sınırlı olan değişen tropizm (değişen TMPRSS2 kullanımı nedeniyle) yer alır32,75,78,79. Bu önceki çalışmalar, aynı popülasyonda mevcut olan varyantların virülansını karşılaştırdı, ancak Alfa ve Omicron gibi farklı bağışıklık durumlarına sahip popülasyonlarda dolaşan örtüşmeyen varyantların 'içsel' virülansını belirleyemediler. Bir bireyin bağışıklık durumunun, enfeksiyon olasılığının yanı sıra semptomların ciddiyetini de etkilediği göz önüne alındığında, geçmiş maruziyet ile farklılaşmış bir varyant arasındaki antijenik 'mesafe', başka şekilde korunan bir bireyde hastalığın başlangıcını kolaylaştırma potansiyeline sahiptir. enfekte kişilerde doğal zarar verme potansiyeli ile gerçek virülans arasında farklılık potansiyeli.
Kutu 3
Uygunluk ve antijenite
Genellikle sadece 'uygunluk' olarak adlandırılan Darwinci uygunluk209, replikatif uygunluktan farklıdır: bir virüsün, kültürlenmiş hücrelerde, doku kültüründe veya bireysel konakçılarda210,211 deneysel olarak ölçülen, bulaşıcı nesiller üretme kapasitesi. Buna karşılık, uygunluğun daha geniş tanımı üreme başarısıdır, dolayısıyla büyük ölçüde bağlama bağlıdır ve sıklıkla zaman içinde ve konumlar arasında değişiklik gösterir. Belirli bir şiddetli akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) varyantının uygunluğu, içinde dolaştığı konakçı popülasyonunun değişen bağışıklık profiline bağlı olacaktır ve bireysel bir varyantın başarısı, mevcut duruma göre değişir. virüs popülasyonu ve stokastik örnekleme süreçleri içindeki rakip varyantların özellikleri. Konakçı popülasyonundaki bağışıklık arttıkça, koşullar daha önce yüksek derecede bulaşıcı bir varyantla sonuçlanabilir (örneğin, bağışıklığı olmayan bir popülasyonda olduğu gibi), artık daha gelişmiş varyantlara göre daha az uyum sağlar (Şekil 4b). Bu nedenle içsel bulaşıcılık, virüsün yalnızca biyolojik özelliklerine dayanmasına rağmen, gerçek bulaşıcılık, geçmiş maruziyetlerden kaynaklanan konakçı bağışıklığının etkileşimi, değişken antijenite ve stokastik etkiler de dahil olmak üzere popülasyon bağışıklığı bağlamında bu özelliklere bağlıdır. Ayrıca, varyantların göreceli antijeniteleri (uyardıkları bağışıklık tepkisi seviyesi) açısından farklılık göstermesi mümkün olsa da, diğer varyantlarla antijenik benzerlik derecesindeki değişiklik genellikle daha büyük etkiye sahiptir. Konakçı popülasyonundaki bağışıklık arttıkça, bir varyantın daha önce dolaşan varyantlara olan antijenik mesafesi, onun enfekte etme, konakçı içinde çoğalma ve konakçılar arasında yayılma kapasitesini belirleyebilir. Bu nedenle antijenik yeniliğin evrimi, değişken üreme başarısının ve uygunluğunun kritik belirleyicisi haline gelir.
SARS-CoV-2 varyantlarının şiddetini ölçmeye yönelik tamamlayıcı bir yaklaşım, hayvan modellerinin kullanımını içerir (daha önce daha derinlemesine incelenmiş olan hayvan modelleri, keratin 18 promotörünün kontrolü altında insan ACE2'yi eksprese eden transgenik fareler gibi saf kemirgenleri içeriyordu ( doğal olarak eksprese edilen ACE2 proteinleri mevcut tüm SARS-CoV-2 VOC'ler32,171 tarafından verimli bir şekilde kullanılan epitelyal hücrelerde170) veya hamsterlerde bol miktarda eksprese edilir. Bu kemirgen modellerinde patojenite en yaygın olarak ağırlık kaybı yüzdesinin bir fonksiyonu olarak ölçülür, bazen hayatta kalma eğrilerinin ve solunum fonksiyon modellerinin ölçümlerinin kullanılmasının yanı sıra, Delta'nın önceki varyantlardan daha patojenik olması ve Omicron'un Delta'dan daha az patojenik olması gibi insanlardaki epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen eşdeğer ciddiyet verilerini büyük ölçüde özetlemiştir32,69,75,173,174. Bununla birlikte, modeller Omicron alt soyunun BA.2'nin ilk dalga varyantlarına benzer bir hastalık ciddiyeti gösterdiğini öne süren Hong Kong'dan elde edilen son epidemiyolojik kanıtların örneklediği çeşitli sınırlamalar175, halbuki kemirgen modelleri genellikle Omicron'un önceki varyantlardan daha az şiddetli olduğunu göstermektedir32,75,173,174,176. Bu tutarsızlık potansiyel olarak SARS-CoV-2'nin insan konakçılara devam eden adaptasyonuyla açıklanabilir, bu da kemirgenlerden ve diğer hayvan modellerinden uzakta adaptasyonla sonuçlanır32,80,177,178. SARS-CoV-2 enfeksiyonunu takiben hastalığın ciddiyeti, ileri yaş, obezite ve bağışıklık yetersizliği gibi erkek klinik hastalıkları ve çeşitli inflamatuar belirteçler dahil olmak üzere çeşitli risk faktörleriyle ilişkilidir179. Başka bir yerde incelendiği gibi, yakın zamanda yapılan bazı genetik çalışmalar, neden bazı bireylerin SARS-CoV-2 enfeksiyonlarına karşı daha duyarlı olduğunu ve diğerlerinin neden daha şiddetli semptomlar geliştirdiğini açıklayabilecek özelliklere odaklanmıştır. Ancak bu bulguları, gözlemlenen fenotipleri doğrudan etkileyebilecek spesifik değişkenlerden ve müdahalelerden (yani aşılar, ilaçlar ve monok ve monoklonal antikorlar) elde edilen verilerle birleştirmeye acil bir ihtiyaç vardır179. Ayrıca, akut enfeksiyonların en yaygın ve kolayca ölçülebilir sonuçları hastaneye yatış veya ölüm olmasına rağmen, ölçülmesi daha zor olan sonuçlar da birincil semptomatoloji181 veya akut sonrası COVID-19 sendromu gibi değişkenler arasında büyük farklılıklar gösterse de bunlar muhtemelen önceki bağışıklık durumuna göre de büyük ölçüde farklılık gösterir.
cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir
Çözüm
SARS-CoV-2 3 yıldır insan popülasyonunda dolaşıyor ve yüz milyonlarca kişiye bulaşıyor. Bununla birlikte, gelişmeye ve yeni konakçı türlerine uyum sağlamaya devam eden nispeten yeni bir insan virüsü olmaya devam ediyor. Küresel olarak oluşturulan benzeri görülmemiş SARS-CoV-2 genom dizisi veri kümeleri, virüs ile konakçı arasındaki etkileşimlerin içsel özelliklerini daha iyi anlamak için gerçek zamanlı, gerçek zamanlı rehberli laboratuvar deneylerinde ortaya çıkan faydalı mutasyonların kanıtlarını ortaya çıkardı. SARS-CoV-2 biyolojisine ilişkin olağanüstü bir anlayışa sahip olmamıza rağmen, virüsün uyumluluğu son derece dinamiktir ve SARS-CoV-2'nin insan popülasyonunu enfekte etme, çoğalma ve yayılma yeteneği, bu popülasyona bağlı olarak değişiklik göstermektedir. salgının farklı dönemlerindeki spesifik bağışıklık bağlamı hakkında açıkça bilgi sahibiyiz. Şu anda Omicron dünya çapında baskın durumda ve enfeksiyonlar yeni ortaya çıkan BA.2 ve BA.5 alt soyları tarafından yönlendiriliyor. SARS-CoV-2 hakkındaki anlayışımız gelişse de virüsün evrimi doğası gereği öngörülemez ve olası bir gelecek senaryosu, Omicron'un ilk formlarından antijenik ve potansiyel olarak fenotipik olarak farklı olan yeni bir VOC'nin ortaya çıkmasıdır. Aynı zamanda, SARS-CoV-2'ye karşı popülasyonun bağışıklığı birikmeye devam ediyor ve gelecekte daha şiddetli bir varyantın ortaya çıkması ve daha hafif akut hastalığa yol açması durumunda bunu telafi edebilir. Tüm VOC progenitörleri, pandeminin ilk dalgası sırasında mevcut olan atalardan kalma bir VOC öncesi virüsten evrimleşmiştir; insanlar arasında daha etkili bir şekilde enfeksiyon ve yayılma sağlamak ve antikorlara, T hücresi kaynaklı bağışıklığa ve bağışıklık sistemine direnmek için farklı ancak çoğu zaman yakınsak yollar izlemektedir. doğuştan gelen bağışıklık. Bu İnceleme boyunca tartıştığımız gibi gerekli uyarlamalar, içsel virüs özellikleri yoluyla konakçıda yapılan değişikliklerin ve doğuştan gelen veya uyarlanabilir bağışıklıktan kaçışın bir karışımıdır (Kutu 3). Hakim hipotez, varyantların bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerdeki kronik enfeksiyonlardan kaynaklandığı ve burada virüsün, bozulmuş bağışıklık fonksiyonu nedeniyle kalıcı bir enfeksiyon oluşturabildiğidir67fonksiyonotez, yeni varyantların ortaya çıkmasından önce görülen görünüşte hızlı evrimin adım değişimini açıklar67,183,184. Bununla birlikte, gelecekteki varyantların muhtemelen doğrudan önceki veya çağdaş VOC'lerden türetileceği, en yakın zamanda BA.2.75, BJ.1 gibi BA.2'den türetilen 'ikinci nesil' Omicron varyantları tarafından örneklendirileceği belirtilmelidir. ve BA.2.,10.4 (ref. 185). Soy içi rekombinasyon, virüsün uzaktan ilişkili dolaşımdaki varyantlardan ilave adaptasyonlar ve fenotipik avantajlar kazanması için bir fırsat olarak hizmet ederken, XBB'nin ortaya çıkmasından önce, rekombinantlar şu anda pandeminin seyri üzerinde yalnızca küçük bir etki oluşturmuştur (Kutu 2). Ayrıca, rezervuar hayvan türlerinde uzun vadeli dolaşım ve evrimin varlığına ilişkin şu anda çok sınırlı kanıt bulunmasına rağmen, ters zoonoz belgelendiğinden duyarlı türlerin yoğun ve aktif sürveyansına ihtiyaç vardır4,5,186. Sıralama kapasitesi düşük olan birçok ülke veya önceden iyi sürveyansa sahip olan ve sıralamayı azaltan veya tamamen ortadan kaldıran yerler var. Genomik sürveyansın eksikliği, gelecekteki varyantların çok daha sonra tespit edileceği veya nihai tespitten önce düşük seviyelerde dolaşabileceği anlamına geleceği için bu durum sıkıntılıdır. Bu nedenle, bu kişiler ve topluluklar arasındaki potansiyel yeni VOC'lerin daha geniş çapta yayılmadan önce hızlı bir şekilde tespit edilmesi için yaygın ve adil bir gözetim kapsamına ihtiyaç vardır.
Referanslar
1. Dünya Sağlık Örgütü. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-milyon fazla ölüm-were-associated-with-the-covid-19-pandemi{{11 }}ve-2021 DSÖ (2022).
2. Gorbalenya, AE ve diğerleri. Şiddetli akut solunum sendromu ile ilişkili koronavirüs türü: 2019-nCoV'nin sınıflandırılması ve SARS-CoV-2 olarak adlandırılması. Nat. Mikrobiyol. 5, 536–544 (2020).
3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 devam eden viral adaptasyona ilişkin kanıtların bir yılı. J. Gen. Virol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).
4.Lu, L. ve diğerleri. Hollanda'da çiftlik vizonlarında ve ilişkili insanlarda SARS-CoV-2'nin adaptasyonu, yayılması ve bulaşması. Nat. İletişim 12, 6802 (2021).
5. Marques, AD ve diğerleri. SARS-CoV-2 Alfa ve Delta varyantlarının Pensilvanya'daki beyaz kuyruklu geyiklere birden fazla kez tanıtılması. mBio 13, e02101-22 (2022).
6. Hale, VL ve diğerleri. Serbest dolaşan beyaz kuyruklu geyiklerde SARS-CoV-2 enfeksiyonu. Doğa 602, 481–486 (2022).
7. Bashor, L. ve diğerleri. Hayvanlardaki SARS-CoV-2 evrimi, hızlı varyant seçimi için mekanizmalar önermektedir. Proc. Natl Acad. Bilim. ABD 118, e2105253118 (2021).
8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB & Robertson, DL SARS-CoV-2'nin evriminde farklı türlere dair kanıt yok. Virüs Evrimi. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).
9.Volz, E. ve ark. SARS-CoV-2 spike mutasyonu D614G'nin bulaşıcılık ve patojenite üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi. Hücre 184, 64–75.e11 (2021).
10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ & Rambaut, A. SARS-CoV-2 spike gen nükleotid dizilerini kullanarak Pango soyunun belirlenmesi ve atanması. BMC Genomu. 23,
11. 121–121 (2022). Harvey, WT ve ark. SARS-CoV-2 varyantları, spike mutasyonları ve bağışıklıktan kaçış. Nat. Rev. Mikrobiyol. 19, 409–424 (2021).
12. Woolhouse, ME, Taylor, LH & Haydon, DT Çok konakçılı patojenlerin popülasyon biyolojisi. Bilim 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR ve diğerleri. Türler arası virüs bulaşması ve yeni salgın hastalıkların ortaya çıkışı. Mikrobiyol. Mol. Biyol. Rev. 72, 457–470 (2008).
14. MacLean, OA ve diğerleri. Yarasalarda SARS-CoV-2'nin evrimindeki doğal seçilim, genel bir virüs ve oldukça yetenekli bir insan patojeni yarattı. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).
15. Conceicao, C. ve diğerleri. SARS-CoV-2 spike proteini, memeli ACE2 proteinleri için geniş bir tropizme sahiptir. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).
16.Delaune, D. ve diğerleri. Kamboçya'daki yarasalarda SARS-CoV-2 ile ilgili yeni bir koronavirüs. Nat. İletişim 12, 6563 (2021).
17.Lin, XD ve diğerleri. Çin'deki yarasalarda geniş kapsamlı koronavirüs çeşitliliği. Viroloji 507, 1–10 (2017).
18. Starr, TN ve diğerleri. ACE2 bağlanması, arbovirüslerin atalarından kalma ve evrimleşebilen bir özelliğidir. Doğa 603, 913–918 (2022).
19. Peacock, TP ve ark. SARS-CoV-2 spike proteinindeki furin parçalanma bölgesi, gelinciklerde iletim için gereklidir. Nat. Mikrobiyol. 6, 899–909 (2021).
20. Hofmann, M. ve diğerleri. SARS-CoV-2 hücre girişi ACE2 ve TMPRSS2'ye bağlıdır ve klinik olarak kanıtlanmış bir proteaz inhibitörü tarafından bloke edilir. Hücre 181, 271–280.e8 (2020).
21.Zhu, Y. ve diğerleri. Genom çapında bir CRISPR ekranı, SARS-CoV-2 girişini düzenleyen konakçı faktörleri tanımlar. Nat. İletişim 12, 961 (2021).
22. Peacock, TP ve diğerleri. Hindistan'daki enfeksiyonlarla ilişkili SARS-CoV-2 varyantları, B.1.617, furin tarafından artırılmış spike bölünmesini göstermektedir. BioRxiv'de ön baskı https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).
23. Mlcochova, P. ve diğerleri. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta varyantı replikasyonu ve bağışıklıktan kaçınma. Doğa 599, 114–119 (2021).
24. Lubinski, B. ve diğerleri. SARS-CoV-2 P681R mutasyonu bağlamında spike protein bölünmesi aktivasyonu: Uganda'da tanımlanan A.23.1 soyundaki ilk görünümünden bir analiz. Mikrobiyol. Spectr. 10, e0151422 (2022).
25. Brown, JC ve diğerleri. SARS-CoV-2 soy B.1.1.7'nin (VOC 2020212/01) artan bulaşması, birincil hava yolu hücrelerinde veya antikor kaçışında replikatif bir avantajla açıklanmaz. BioRxiv'de ön baskı https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).
26. Starr, TN ve diğerleri. SARS-CoV-2 reseptör bağlanma alanının derinlemesine mutasyonel taraması, katlanma ve ACE2 bağlanması üzerindeki kısıtlamaları ortaya koymaktadır. Hücre 182, 1295–1310.e20 (2020).
27. Liu, Y. ve diğerleri. N501Y spike ikamesi SARS-CoV-2 enfeksiyonunu ve bulaşmasını artırır. Doğa 602, 294–299 (2022).
28. Campbell, F. ve diğerleri. Haziran 2021 itibarıyla endişe verici SARS-CoV-2 varyantlarının bulaşıcılığı ve küresel yayılımı arttı. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).
29. Davies, NG ve diğerleri. SARS-CoV-2 soyunun B.1.1.7'sinin İngiltere'deki tahmini bulaşıcılığı ve etkisi. Bilim 372, eabg3055 (2021).
30. Liu, Y. ve diğerleri. Delta spike P681R mutasyonu, SARS-CoV-2 uyumunu Alfa varyantına göre artırır. Hücre Rep. 39, 110829 (2022).
31. Willett, BJ ve diğerleri. SARS-CoV-2 Omicron, hücre giriş yolu değiştirilmiş bir bağışıklık kaçış varyantıdır. Nat. Mikrobiyol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).
32. Peacock, TP ve diğerleri. SARS-CoV-2 Omicron varyantının değiştirilmiş giriş yolu ve antijenik mesafesi, spike proteininin ayrı alanlarını haritalandırır. BioRxiv'de ön baskı https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).
33. Cao, Y. ve diğerleri. Omicron, mevcut SARS-CoV-2 nötralize edici antikorların çoğundan kurtulur. Doğa 602, 657–663 (2022).
34.Zhou, J. ve diğerleri. Aşılanmış veya önceden enfekte olmuş hamsterlerde Omicron çığır açan enfeksiyonlar. BioRxiv'de ön baskı https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).
35. Thomson, EC ve diğerleri. Dolaşımdaki SARS-CoV-2 spike N439K varyantları, antikor aracılı bağışıklıktan kaçarken formda kalmayı da sürdürüyor. Hücre 184, 1171–1187.e20 (2021).
36. Hsieh, C.-L. ve ark. Prefüzyonla stabilize edilmiş SARS-CoV-2 ani artışlarının yapıya dayalı tasarımı. Bilim 369, 1501–1505 (2020).
37. Garcia-Beltran, WF ve diğerleri. Çoklu SARS-CoV-2 varyantları, aşının neden olduğu humoral bağışıklık yoluyla nötralizasyondan kaçar. Hücre 184, 2372–2383.e9 (2021).
38. Newman, J. ve diğerleri. BNT162b2 ile aşılanmış yaşlı yetişkinlerde 21 SARS-CoV-2 varyantına karşı nötrleştirici antikor aktivitesi. Nat. Mikrobiyol. 7, 1180–1188 (2022).
39. Davis, C. ve diğerleri. Aşılama sonrasında endişe verici Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 varyantının nötralizasyonunda azalma. PLoS Patog. 17, e1010022 (2021).
40. Lopez Bernal, J. ve diğerleri. Kovid-19 aşılarının B.1.617.2 (Delta) varyantına karşı etkinliği. N. İngilizce J. Med. 385, 585–594 (2021).
41. Andrews, N. ve diğerleri. Omicron (B.1.1.529) Varyantına Karşı Kovid-19 Aşısının Etkinliği. N. İngilizce J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).
42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA BNT162b2 Covid-19 aşısının B.1.1.7 ve B.1.351 varyantlarına karşı etkinliği. N. İngilizce J. Med. 385, 187–189 (2021).
43. Tegally, H. ve diğerleri. SARS-CoV-2 Omicron soyları BA.4 ve BA.5'in Güney Afrika'da ortaya çıkışı. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).
44. Viana, R. ve diğerleri. SARS-CoV-2 Omicron varyantının güney Afrika'daki hızlı salgın yayılımı. Doğa https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).
45. Cele, S. ve diğerleri. Omicron, Pfizer BNT162b2 nötralizasyonundan büyük ölçüde ancak kısmen kurtuldu. Doğa 602, 654–656 (2022).
46. Willett, BJ ve diğerleri. SARS-CoV-2 Omicron soyları BA.4 ve BA.5'in farklı antijenik özellikleri. BioRxiv'de ön baskı https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).
47. Tuekprakhon, A. ve diğerleri. SARS-CoV-2 Omicron BA.4 ve BA.5'in aşı ve BA.1 serumundan antikor kaçışı. Hücre https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).
48. Cao, Y. ve diğerleri. BA.2.12.1, BA.4 ve BA.5, Omicron enfeksiyonunun ortaya çıkardığı antikorlardan kaçar. Doğa https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).
49. Khan, K. ve diğerleri. Omicron BA.4/BA.5, BA.1 enfeksiyonunun ortaya çıkardığı nötralize edici bağışıklıktan kaçar. Nat. İletişim 13, 4686 (2022).
50. Meng, B. ve diğerleri. SARS-CoV-2 Omicron tarafından değişen TMPRSS2 kullanımı, tropizmi ve füzojeniteyi etkiler. Doğa https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).
51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. SARS-CoV-2 serotiplerine doğru mu? Nat. Rev. Mikrobiyol. 20, 187–188 (2022).
52. van der Straten, K. ve diğerleri. Endişe verici enfeksiyonların SARS-CoV-2 varyantlarından elde edilen serumları kullanan antijenik haritalama, Omicron'un antijenik farklılığını ortaya koyuyor. Bağışıklık https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).
53. Accorsi, EK ve ark. 3 doz mRNA COVID-19 aşısı ile SARS-CoV-2 Omicron ve Delta varyantlarının neden olduğu semptomatik enfeksiyon arasındaki ilişki. JAMA 327, 639–651 (2022).
54. Kherabi, Y., Launay, O. ve Luong Nguyen, LB Omicron varyantına karşı COVID-19 aşıları: etkililiğe ilişkin gerçek dünya verileri. Virüsler 14, 2086 (2022).
55. Kirsebom, FCM ve diğerleri. İngiltere'de omikron (BA.2) varyantına karşı COVID-19 aşısının etkinliği. Lancet enfeksiyonu. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).
56. Ferdinands, JM ve diğerleri. Delta ve Omicron varyantının baskın olduğu dönemlerde yetişkinler arasında COVID'e karşı mRNA aşılarının 2-doz ve 3-doz etkinliğinin azalması{-19- ile ilişkili acil servis ve acil bakım karşılaşmaları ve hastaneye yatışlar - VISION Network, 10 eyalet , Ağustos 2021-Ocak 2022. MMWR Morb. Ölümlü. Haftalık Rep. 71, 255–263 (2022).
57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. Güney Afrika'da BNT162b2 aşısının Omicron varyantına karşı etkinliği. N. İngilizce J. Med. 386, 494–496 (2021).
58. Higdon, MM ve diğerleri. Omikron varyantının neden olduğu COVID-19'e karşı aşılamanın etkililik süresi. Lancet enfeksiyonu. Dis. 22, 1114–1116 (2022).
59. Fang, Z. ve diğerleri. Omikron'a özgü mRNA aşısı tek başına ve SARS-CoV-2'ye karşı heterolog bir güçlendirici olarak. Nat. İletişim 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. ve diğerleri. Burun içi COVID-19 aşıları: tezgahtan yatağa. eBioMedicine 76, 103841 (2022).
61. Dolgin, E. Pan-koronavirüs aşısı hattı şekilleniyor. Nat. Rev. İlaç Keşfi. 21, 324–326 (2022).
62. Eguia, RT ve ark. Bir insan koronavirüsü, antikor bağışıklığından kaçmak için antijenik olarak gelişir. PLoS Patog. 17, e1009453 (2021).
63. Edridge, AWD ve ark. Mevsimsel koronavirüs koruyucu bağışıklığı kısa sürelidir. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).
64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. SARS-CoV-2'nin spike proteinindeki çok bazlı bir bölünme bölgesi, insan akciğer hücrelerinin enfeksiyonu için gereklidir. Mol. Hücre 78, 779–784.e5 (2020).
65. Johnson, BA ve ark. Furin bölünme bölgesinin kaybı SARS-CoV-2 patogenezini hafifletir. Doğa 591, 293–299 (2021).
66. Misumi, Y. ve diğerleri. Furinin fonksiyonel ifadesi, pro albümin ve kompleman pro-C3'ün işlenmesi için hücre içi lokalizasyonunu ve endoproteaz aktivitesini gösterir. J. Biol. Kimya 266, 16954–16959 (1991).
