İlaca Bağlı Enteritte Bağışıklık Tepkisinin Düzenlenmesinde Bağırsak Mikrobiyotası ve Metabolitlerinin Rolü

Soyut

İlaca bağlı enterit, ilacın verdiği zarar sonucu bağırsağın morfolojisini ve fonksiyonunu değiştiren inflamatuar bir hastalıktır. Son yıllarda ilaç kullanımının artmasıyla birlikte ilaca bağlı enterit görülme sıklığı da artmakta ve hastaların sağlığını ve yaşam kalitesini etkileyen önemli bir hastalık haline gelmektedir. Bu nedenle, ilaca bağlı enteritin patogenezini aydınlatmak ve uygun maliyetli teşhis ve tedavi araçları bulmak güncel araştırma odakları haline gelmiştir. Bağırsak mikrobiyotası ve metabolitleri bağışıklık tepkisini düzenleyerek bağırsakta homeostazinin korunmasında anahtar rol oynar. Çok sayıda çalışma, birçok ilacın, ilaca bağlı enterit gelişimiyle yakından ilişkili olan bağırsak florası bozukluklarını tetikleyebileceğini bulmuştur. Bu nedenle bu makale, bağışıklık tepkisinin düzenlenmesinde bağırsak mikrobiyotasının ve metabolitlerinin rolünü analiz etmekte ve mevcut uygulamaları ve perspektifleri dikkate alarak ilaca bağlı enterit için temel araştırma yönünü ve klinik referans stratejilerini sunmaktadır.

Cistanche tubulosa'nın faydaları-Bağışıklık sistemini güçlendirmek

Anahtar Kelimeler: ilaca bağlı enterit, bağırsak mikrobiyotası, mikrobiyota metabolitleri, doğuştan bağışıklık, kazanılmış bağışıklık

giriiş

İlaca bağlı enterit, bazı farmakolojik bileşiğe maruz kalmanın ardından bağırsakta meydana gelen morfolojik ve fonksiyonel bir değişikliktir (Hamdeh ve ark. 2021b), klinik belirtiler arasında ishal, kusma, kabızlık, kilo kaybı, mukozal kanama veya anemi ve ciddi vakalarda striktür yer alır. , perforasyon, şok ve hatta ölüm (Brechmann ve ark. 2019). Geçmişte, ilaca bağlı enteritin halk sağlığına yönelik tehdidi çoğu zaman göz ardı ediliyordu, ancak görülme sıklığı arttıkça giderek daha fazla ilgi görmeye başlıyor. Antibiyotiğe bağlı ishal görülme sıklığının çocuklarda %23 (Guo ve ark. 2019), yetişkinlerde ise %25 (Ouwehand ve ark. 2014) olduğu bildirilmektedir. Pittman ve ark. (2017), böbrek nakli alıcılarının %33'ünde ilaca bağlı enterit, özellikle de mikofenolat mofetil (MMF) koliti olduğunu tespit etmiştir. Uzun süreli nonsteroidal anti-inflamatuar ilaç (NSAID) kullananlarda ince bağırsak mukozal rüptürü görülme sıklığı %51 kadar yüksektir (Hara ve ark. 2018). İlaç kullanımının giderek yaygınlaşması göz önüne alındığında, ilaca bağlı enterit önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir. İlaca bağlı enterokolitle karşı karşıya kalınması, spesifik olmayan klinik tablo ve neden olan ilacın tanımlanması, tanı koymayı zorlaştırmaktadır. Testlerin kesilmesinin kolaylığına rağmen semptomlar devam ettiğinde klinisyenler inflamasyon belirteçleri ve geçirgenlik testi gibi popüler olmayan ve pahalı araçları denemeye çalışabilir (Grattagliano ve ark. 2018). Tedavi açısından mevcut kortikosteroidlerin, biyolojik ilaçların ve cerrahi tedavilerin dezavantajları vardır (Chen ve ark. 2021). İlaca bağlı enterokolitin patojenik mekanizmaları üzerine derinlemesine araştırmalar, son yıllarda önemli ilerleme kaydeden daha ekonomik, güvenli ve etkili tanı ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yardımcı olacaktır. Çalışmalar bağırsak florası ve ilaçlar arasındaki etkileşimin ilaca bağlı enterit gelişiminde anahtar rol oynadığına dair kanıtlar sağlamıştır. Bağırsak mikrobiyotası, konağın doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemiyle dinamik etkileşimler yoluyla bağırsak homeostazisini korur. Ancak ilaçlar bağırsak florasının bileşimini ve işlevini değiştirerek bağışıklık düzensizliğine neden olabilir ve bu da bağırsak iltihabına ve doku hasarına neden olur (Grattagliano ve ark. 2018, Maseda ve Ricciotti 2020). Bu nedenle, bu makale ilaca bağlı enteritte bağırsak mikrobiyotasının bağırsak immün tepkisini düzenleme mekanizmasını ve daha ileri araştırmalara teorik destek sağlamak için araştırma ilerlemelerinin ilgili uygulamasını tartışmayı amaçlamaktadır.

sardunyache tubulosa-Kabızlığı tedavi edin

Bağırsak mikrobiyotası bağırsak bağışıklık tepkisini modüle eder

Bağırsak mikrobiyotası, esas olarak besin metabolizmasında, madde sentezinde ve biyolojik bariyerlerde işlev gören (Di Tommaso ve ark. 2021) ve konakçılarıyla karşılıklı yarar sağlayan simbiyoz içinde yaşayan, bakteri, virüs, mantar ve protozoa dahil olmak üzere yaklaşık 100 trilyon mikroorganizmadan oluşur. bağışıklık, metabolik, endokrin ve nörolojik terimlerle (Riccio ve Rossano 2020). Bağırsak bağışıklık sistemi temel olarak bağırsak florasından, özel epitel hücrelerinden, mezenterik lenf düğümlerinden, doğuştan gelen ve edinilmiş bağışıklık hücrelerinden ve ilişkili metabolitlerden oluşur (Vancamelbeke ve Vermeire 2017).

Çok sayıda araştırma kanıtı, bağırsak mikrobiyotasının bağırsak bağışıklık sistemi düzenlemesinde çok önemli bir rol oynadığını göstermektedir (Nagao-Kitamoto ve ark. 2020).

Doğuştan gelen bağışıklıkta bağırsak mikrobiyotası ve metabolitleri

Kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar)

SCFA'lar, asetat, propiyonat, bütirat vb. dahil olmak üzere bağırsak mikrobiyotasının anaerobik fermantasyonu ile üretilen, bağırsak lümeninde en bol bulunan türetilmiş metabolitlerdir (Yoo ve ark. 2020). Doğuştan gelen bağışıklıkta SCFA'lar, G proteinine bağlı reseptörleri aktive ederek makrofajlarda indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS), tümör nekroz faktörü- (TNF-) ve interlökin-6 (IL-6) ekspresyonunu inhibe eder. (GPCR'ler) (Li ve ark. 2018, He ve ark. 2020a). Öte yandan, SCFA'lar monositlerden prostaglandin E2 ve IL-10 salınımını indükler ve monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1) ekspresyonunu bastırır, bu da birlikte inflamatuar yanıtı ortadan kaldırır (Parada Venegas) ve diğerleri 2019). Zhang ve diğerleri. (2016), bütiratın, histon deasetilaz (HDAC'ler) üzerindeki inhibitör etki yoluyla IL-6 ve TNF- promoter asetilasyonunu arttırdığını, böylece RNA polimeraz II'nin promotere bağlanmasını azalttığını ve mast hücrelerinde sitokin sentezini inhibe ettiğini buldu. GPR43-bağımlı bir şekilde, SCFA'lar, rapamisin (mTOR) ve sinyal dönüştürücü ve aktivatörün mekanik hedefi aracılığıyla fare bağırsak epitel hücrelerinde (IEC'ler) yenilenen adacıktan türetilmiş protein III (RegIII) ve -defensinlerin ekspresyonunu destekler transkripsiyon 3 (STAT3) sinyal yollarının düzenlenmesi, böylece bakteriyel istilanın sınırlanması ve mukozal homeostazın korunması (Zhao ve ark. 2018). Zheng ve diğerleri. (2017), bütiratın STAT3'ü IL-10 reseptörüne bağımlı bir şekilde aktive ettiğini, bunun da sıkı bağlantı proteini claudin2'nin (CLDN2) ekspresyonunu aşağı regüle ettiğini ve epitelyal geçirgenliği azalttığını gösterdi. Prolil hidroksilaz domPh.D'yi doğrudan inhibe ederek. (Ph.D.), SCFA'lar, bağırsak bariyer fonksiyonunu geliştirmek için CLDN1 ve müsin 2 (MUC2) gibi genlerin düzenlenmesi için hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 (HIF-1 IEC IEC'ler) stabil ekspresyonunu destekler ( Wang ve ark. 2021a).Buna ek olarak SCFA'lar, mukus tabakasının üretimini teşvik etmek için goblet hücrelerindeki müsin genlerinin transkripsiyonunu da düzenler (Rooks ve Garrett 2016).

cistanche otu-Kabızlığı tedavi edin

Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın

【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Triptofan metabolitleri

Esansiyel bir amino asit olan triptofan, bağırsak florası tarafından triptamin ve indol gibi metabolitlere dönüştürülebilir ve bunlar da vücut fonksiyonlarının düzenlenmesinde rol oynar (Gasaly ve ark. 2021). Triptofan metabolitleri, aril hidrokarbon reseptörünü (AhR) aktive ederek sadece IEC'lerde TNF- ve IL-8'nin mRNA seviyelerini azaltmakla kalmaz ve sıkı bağlantı proteinlerinin bolluğunu da arttırır (Liang ve ark. 2018), aynı zamanda birlikte bağırsak homeostazisini koruyan grup 3 doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC3'ler) tarafından IL-22 salgılanması (Shinde ve McGaha 2018). Alexeev ve ark. (2018) ayrıca indolepropiyonik asidin (IPA), AhR'ye bağımlı bir şekilde bağırsak epiteliIL-10L- 10 sinyali yoluyla antiinflamatuar etkiler gösterdiğini de gösterdi. IPA ayrıca pregnan X reseptörünü (PXR) aktive ederek, bağırsak epitelyal TNF ekspresyonunu aşağı regüle ederek ve sıkı bağlantıları güçlendirerek bağırsak bariyer bütünlüğünü de destekler (Venkatesh ve ark. 2014). İkincil safra asitleri (SBA) Safra asitleri (BA), karaciğerdeki kolesterolden üretilir ve bağırsak mikrobiyotası tarafından deoksikolik asit (DCA) ve litokolik asit (LCA) gibi SBA üretmek üzere modifiye edilir; bunlar da fizyolojik olarak önemli rol oynar. düzenleme (Kiriyama ve Nochi 2021). SBA, GPR131'i aktive ederek M1 tipinden M2 tipine makrofaj polarizasyonunu destekler ve gama interferon (IFN-) ve IL-1 gibi proinflamatuar genlerin ekspresyonunu azaltır (Biagioli ve ark. 2017). Ek olarak SBA, makrofajlardaki IL-6 ifadesini farnesoid X reseptörüne (FXR) bağımlı bir şekilde azaltabilir (Kiriyama ve Nochi 2021). DCA ve LCA, IEC'de antimikrobiyal peptitlerin ekspresyonunu arttırmak için FXR'yi aktive ederek epitel bariyer bütünlüğünü korur (Ding ve ark. 2015) (Şekil 1).

Kazanılmış bağışıklıkta bağırsak mikrobiyotası ve metabolitleri

SCFA'lar

Edinilmiş bağışıklıkta bütirat, çatal uçlu kutu p3 (Foxp3) ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyebilir ve düzenleyici T'yi (T hücrelerinde histon H3 asetilasyonunu artırarak T hücresi farklılaşmasını destekleyebilir (Sugihara ve Kamada 2021). HDAC'ler üzerindeki inhibitör etkisi sayesinde SCFA'lar, dönüştürücü büyüme faktörü 1'i önemli ölçüde artırır. (TGF 1) IEC'lerde GPR43-'ye bağlı bir şekilde özgüllük proteini 1 (SP1) transkripsiyon faktörü tarafından eksprese edilir, böylece Treg hücrelerinin bağırsakta birikmesini ve farklılaşmasını destekler (Martin-Gallausiaux ve ark. 2018, Martin- Gallausiaux ve diğerleri 2021).SCFA'lar ayrıca GPR109a yoluyla bağırsak makrofajlarında ve dendritik hücrelerde (DC'ler) IL-10 ve aldehit dehidrojenaz 1a1'in (Aldh1a1) ekspresyonunu indükledi, böylece T hücrelerinin Treg hücrelerine farklılaşmasını teşvik etti ve T hücrelerinin Treg hücrelerine farklılaşmasını inhibe etti. Th17 hücre gelişimi (Singh ve ark. 2014) Ayrıca, Th17 hücreleri için valerik asit, glikolizin arttırılmasına aracılık ederek sadece IL-10 salgılanmasını arttırmakla kalmaz, aynı zamanda IL-17'yi azaltmak için HDAC inhibitör aktivitesi de uygular. bağırsak homeostazisinin korunmasına yardımcı olan bir ifade (Luu ve ark. 2019). Butirat, PR43'ün aracılık ettiği STAT3 ve mTOR yollarını aktive eder ve Th1 hücrelerinde B lenfosit kaynaklı olgunlaşma proteini 1 (Blimp-1) ekspresyonunu yukarı regüle eder, bu da daha sonra IL-10 salgılanmasını teşvik eder ve Th1 hücrelerinde inflamatuar dürtüyü inhibe eder ( Sun ve diğerleri 2018). Kim ve ark. (2016), SCFA'ların B hücrelerinde asetil koenzim A seviyelerini ve mitokondriyal kütleyi önemli ölçüde artırabildiğini, ardından palmitik asit sentezini teşvik edebildiğini ve B hücresi aktivasyonunu ve antikor üretimini desteklemek için hücresel metabolizma seviyelerini artırabildiğini gösterdi. Bu kısmen mTOR yolu aracılığıyla yapılır. SCFA'lar ayrıca B hücresi farklılaşmasını teşvik etmek için Xbp1, Irf4 ve Aicda gibi genlerin ekspresyonunu da yukarı doğru düzenledi (Zhang ve ark. 2019). Wu ve diğerleri. (2017), DC'lerde asetatın GPR43'e bağlanmasının, B hücrelerinde immünoglobulin A (IgA) üretimini yönlendirmek için kritik olduğunu gösterdi. Luu ve diğerleri. (2019), valeratın yalnızca düzenleyici B (Breg) hücrelerinin apoptozunu önemli ölçüde inhibe etmekle kalmayıp, aynı zamanda Breg hücrelerinden IL{41}} salgılanmasını anti-inflamatuar etkiler sergilemek üzere indüklediğini bulmuşlardır; bunun mekanizmasının gelişmiş IL{41}} ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. p38 mitojenle aktifleştirilen protein kinazın (p38 MAPK) glikolizi ve aktivasyonu.

Triptofan metabolitleri

Cervantes-Barragan ve diğerleri. (2017), simbiyotik bakteri Lactobacillus'un, CD4+ T hücrelerinde AhR'yi aktive etmek için triptofan metabolitlerini kullandığını ve bunun da transkripsiyon faktörü ThPOK'u aşağı regüle ederek CD4+CD8 + çift pozitif intraepitelyal T'yi indüklediğini bulmuşlardır. Bağırsak homeostazisini korumak için hücreler. Triptofan metabolitleri aynı zamanda AhR'nin aktivasyonu yoluyla T hücrelerinde IL-22 transkripsiyonunu da teşvik ederek mukozal bütünlüğü korur (Gasaly ve ark. 2021). Ek olarak IPA, Tip 1 düzenleyici T'yi (hücre-hücre farklılaşması, bu da yüksek düzeyde IL-10 salgılar (Aoki ve ark. 2018) teşvik edebilir. İndol-3-laktik asit, antiinflamatuar etkilere neden olur AhR aktive edici bir şekilde proinflamatuar Th17 hücrelerinin polarizasyonunu inhibe ederek (Wilck ve ark. 2017). AhR'ye bağlanmaya benzer şekilde kinurenin, T hücresinin CD25+FoxP3+ T hücrelerine farklılaşmasını destekler (Mezrich) Ayrıca, triptofan metabolitleri GPR{20}}bağımlı bir şekilde B hücresi farklılaşmasını indükleyebilir, böylece antikor salgılanmasını teşvik edebilir (Wang ve diğerleri 2019a).

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

SBA

Hang ve ark. (2019) ve Paik ve ark. 3- oksoLCA ve isoLCA'nın, retinoidle ilişkili yetim reseptör-t(ROR t)'ye bağlanarak proinflamatuar Th17 hücrelerinin farklılaşmasını inhibe ettiğini, bunun da IL-17a üretimini azaltarak bağırsak iltihabını hafiflettiğini gösterdi ( Paik ve diğerleri 2022). DC'lerde isoDCA'nın FXR'ye bağlanması, yalnızca DC'lerin immün sistemi uyarıcı özelliklerini azaltmakla kalmaz, aynı zamanda hücre hücresi üretimini artırarak bağışıklık tepkisini dengeler (Campbell ve ark. 2020). İzoalloLCA ayrıca mitokondriyal reaktif oksijen türleri üreterek Treg hücre farklılaşmasını da arttırır (Hang ve ark. 2019). Bunun aksine, genetik olarak kusurlu fareler üzerinde çalışan Song ve ark. (2020), SBA D Vitamini Reseptör ekseninin bağırsaktaki ROR + Treg'lerin homeostazisini düzenlemek için kritik öneme sahip olduğunu ancak Foxp3+ Treg'lerin düzenlenmesiyle ilişkili olmadığını buldu. Ayrıca DCA, GPR131 aracılığıyla DC'lerdeki NF-κB aktivasyonunu inhibe eder; bu da IL-1, IL-6 ve TNF- dahil olmak üzere proinflamatuar genlerin ekspresyonunu inhibe eder (Hu ve ark. 2021).

Şekil 1. Doğuştan gelen bağışıklıkta bağırsak mikrobiyotası ve metabolitleri. Bağırsak florası ile doğuştan gelen bağışıklık sistemi arasındaki çapraz etkileşime, floranın metabolitlerinin yanı sıra IEC'ler ve bağışıklık hücreleri de aracılık edebilir. SCFA'lar, -defensinler gibi anti-inflamatuar maddelerin ve TNF dahil inflamatuar maddelerin IEC'ler ve bağışıklık hücreleri tarafından salgılanmasını düzenlemek için GPCR'lere bağlanabilir. Ek olarak SCFA'lar, mukus tabakası üretimini teşvik etmek için IEC'leri çoklu sinyal yolları aracılığıyla modüle eder. SBA, GPR131 ve FXR'ye bağlanarak makrofajlar ve IEC'ler tarafından antimikrobiyal peptitler gibi bağışıklık maddelerinin ekspresyonunu düzenler. Triptofan metabolitleri, PXR ve AhR'ye bağlanma yoluyla IEC'ler ve ILC3'ler tarafından IL-22 gibi bağışıklık maddelerinin salgılanmasını modüle eder. IEC'ler: Bağırsak epitel hücreleri; SCFA'lar: Kısa zincirli yağ asitleri; GPCR'ler: G proteinine bağlı reseptörler; IL: İnterlökin; TNF- : Tümör nekroz faktörü-; SBA: İkincil safra asitleri; FXR: Farnesoid X reseptörü; ILC3'ler: 3 doğuştan lenfoid hücre; PXR: Pregnan X reseptörü; AhR: Aril hidrokarbon reseptörü.

Floranın bileşenleri

Metabolitlerin yanı sıra floranın bileşenleri de bağırsak bağışıklığının düzenlenmesinde rol oynar. Bakteriyel flagellin, toll benzeri reseptör 5'i (TLR5) aktive edebilir, bu da B lenfositlerinin patojen aktivitesini nötralize etmek ve enfeksiyonu önlemek için IgA üretmek üzere farklılaşmasına yol açar (Yoo ve ark. 2020). Bacteroides vulgatus'tan elde edilen lipopolisakkarit (LPS), anti-inflamatuar aktivite için makrofajlar tarafından IL-10 salgılanmasını uyarır (Di Lorenzo ve ark. 2020). Ayrıca Bacteroides fragilis'in polisakkarit A'sı (PSA), insan T hücrelerinin Tr1 hücrelerine farklılaşmasını indükleyebilir, bu da bağırsak homeostazisini korumak için IL-10 ekspresyonunu teşvik eder (Arnolds ve ark. 2022). Bacillus subtilis'ten gelen ekzopolisakkarit (EPS), T hücresi aktivasyonunu büyük ölçüde inhibe eder ve böylece T hücresi aracılı inflamatuar yanıtları düzenler (Jenab ve ark. 2020). Clostridium butyricum hücre duvarı bileşeni peptidoglikanı (PGN), DC'lerde TLR{13}}aracılı ERK yolu yoluyla TGF 1 ekspresyonunu indükleyerek bağırsakta Treg hücrelerinin üretimini teşvik eder ve otokrin TGF -Smad3 sinyallemesi ayrıca TGF ekspresyonunu teşvik eder (Kashiwagi ve ark. 2015) (Şekil 2).

Şekil 2. Kazanılmış bağışıklıkta bağırsak mikrobiyotası ve metabolitleri. Bağırsak florası ile kazanılmış bağışıklık sistemi arasındaki çapraz etkileşime, bağışıklık hücreleri kadar flora ve metabolitleri de aracılık edebilir. Flagellin gibi floranın bileşenleri, TLR'lere bağlanma yoluyla bağışıklık hücrelerini düzenleyebilir ve antikorların, IL-10 vb.'nin salgılanmasını teşvik edebilir. SCFA'lar gibi floranın metabolitleri, IL-10 gibi bağışıklık maddelerinin salgılanmasını teşvik eden ve bağışıklık hücrelerini aktive eden çeşitli sinyal yollarını aktive etmek için GPCR'lere bağlanabilir. Triptofan metabolitleri, GPR35 ve AhR'ye bağlanarak B hücreleri ve T hücreleri gibi bağışıklık hücrelerini düzenler, anti-inflamatuar aracıların ve IL-10 gibi antikorların salgılanmasını teşvik eder. SBA, FXR gibi reseptörlere bağlanarak, Treg hücre oluşumunu teşvik ederek ve Th17 hücrelerini baskılayarak IL-6 gibi inflamatuar aracıların salgılanmasını inhibe eder. TLR: Ücret benzeri reseptör; IL: İnterlökin; SCFA'lar: Kısa zincirli yağ asitleri; GPCR'ler: G proteinine bağlı reseptörler; SBA: İkincil safra asitleri; FXR: Farnesoid X reseptörü; AhR: Aril hidrokarbon reseptörü.

İlaca bağlı enterit

İlaca bağlı enteritin patofizyolojisi oldukça karmaşık ve çok faktörlüdür; örneğin doğrudan sitotoksisite, prostaglandin sentezindeki değişiklikler ve bağırsak immün aktivasyonu (Hamdeh ve ark. 2021a). Bağırsak immün homeostazisinin sürdürülmesi için bağırsak florasının stabilitesinin gerekli olduğunun açıklığa kavuşturulmasıyla birlikte, bağırsak florası bozukluklarının ilaçlarla tetiklenmesi özel ilgi kazanmıştır. Bağırsak mikrobiyotası bozuklukları, bağırsak mikrobiyotasının bileşiminde ve işlevinde meydana gelen ve bağırsak mikrobiyotasının kalitesi ve miktarında, metabolik aktivitesinde ve yerel dağılımında değişiklikler yoluyla konakçı sağlığı üzerinde zararlı etkilere sahip olan değişikliklerdir (Yoo ve ark. 2020). bağırsak ve uzak organların çeşitli bağışıklık, inflamatuar ve alerjik hastalıklarına karşı konakçı duyarlılığının artması olarak (Wang ve ark. 2019b). Bu, patojenik bakterilerin çoğalması, ortak yaşamların kaybı ve çeşitliliğin kaybı ile karakterize edilir (Levy ve ark. 2017). Bağırsak mikrobiyotasındaki bozuklukların ve buna bağlı olarak bağırsak bağışıklığının düzensizliğinin ilaca bağlı enterit gelişiminde önemli bir rol oynadığı varsayılmaktadır. Daha sonra, ilaca bağlı enteritin yaygın nedensel ilaçlarının bağırsak mikrobiyotasının bozulmasına neden olduğu, bağırsak bağışıklık sisteminin düzensizliğine ve bunun sonucunda bağırsakta hasara yol açtığı patojenik mekanizmalar ayrı ayrı tartışılacaktır.

cistanche tubulosa-bağışıklık sistemini iyileştirir

Antibiyotikler

İlaca bağlı enteritin en yaygın nedensel ajanlarından biri olarak, antibiyotiğe direnç genlerinin düzenlenmesi ve antibiyotiklerin neden olduğu dirençli bakteri türlerinin ortaya çıkması, araştırmacılar için önemli bir halk sağlığı endişesidir (Grattagliano ve ark. 2018). Özellikle, direnç genlerinin yatay transferi, geniş spektrumlu antibiyotiklerin tedavisinde daha yaygındır ve yüksek yoğunluklu ilaca dirençli patojenik bakterilerin bağırsakta kolonileşmesine ve büyümesine zemin hazırlayarak (Andremont ve ark. 2021), bağışıklık düzensizliğine neden olur ve teşvik eder. bağırsak iltihabı. Antibiyotiğe bağlı enteritte yaygın dirençli patojenlerden biri olan Clostridium difficile, TcdA ve TcdB gibi toksinler üretebilir, sıkı bağlantıları bozabilir ve IEC'lerde apoptozu indükleyebilir ve TNF gibi inflamatuar aracıların salınımını teşvik edebilir. - , IL-1 , IL-6 ve IL-8'yi makrofajlardan ve monositlerden alır ve nötrofil infiltrasyonunu tetikler (Chandrasekaran ve Lacy 2017, Yoo ve ark. 2020), bu da aşağıdakilerin gelişmesine yol açar: ishal, psödomembranöz kolit, toksik megakolon ve hatta ölüm gibi komplikasyonlar (Srisajjakul ve ark. 2022).

Yukarıdakilerin yanı sıra antibiyotikler, normal flora çeşitliliğinin kaybına ve disbiyoza neden olarak bağırsakta inflamatuar hasara neden olabilir. Kim ve ark. (2021), vankomisinin Bacteroidetes ve Firmicutes'un göreceli bolluğunu azalttığını, Proteobakteriler ve Fusobakterilerin göreceli bolluğunu arttırdığını gösterdi. Bu, SCFA'larda, özellikle de propiyonatta bir azalmaya yol açacak ve bu da HDAC'ler üzerindeki inhibitör etkiyi azaltacak, δ T hücreleri tarafından IL-17 salgılanmasını teşvik edecek ve inflamatuar süreci yönlendirecektir (Dupraz ve ark. 2021). Abt ve ark. (2016), ampisilinin, mikrobiyotayı bozarak fare ILC'lerinde IL-22 salgı düzeyini azalttığını ve ardından RegIII ekspresyonunu ve bozulmuş bağırsak bariyer fonksiyonunu azalttığını buldu. Başka bir çalışma, yetişkinlerin bağırsak mikrobiyotasını 1- haftalık amoksisilin-klavulanik asit müdahalesiyle değerlendirdi ve Porphyromonadaceae bolluğunda önemli bir artış buldu (MacPherson ve ark. 2018), bu da LPS ve bütirat seviyelerini yükselterek artışa neden oldu. IL-6 ve IL-1 salgılanması ve IEC hasarı (Okumura ve ark. 2021, Si ve ark. 2021), ishal benzeri dışkılama olaylarına yol açar (MacPherson ve ark. 2018). Strati ve ark. (2021), vankomisin ile önceden tedavi edilmiş steril dışkı suyu (FW) ile inflamatuar bağırsak hastalığı hastalarından alınan insan bağırsak lamina propria mononükleer hücrelerinin ve iNKT hücre klonlarının in vitro dahil ortak kültürünün, CD4 +'de bir Th1/Th17 eğriliğini ortaya çıkardığını gösterdi. T hücresi popülasyonları; Öte yandan metronidazol, iNKT hücrelerinin IL10 üretimine doğru polarizasyonuna neden oldu. Sonunda, çeşitli antibiyotik tedavilerinin, mikrobiyal topluluğun ve mikrobiyota metabolitlerinin yapısını değiştirerek bağırsak mikrobiyotasının bağırsak iltihabını kontrol etme yeteneğini etkileyebileceği sonucuna vardılar. Metronidazol, Bacteroidetes'te bir azalmaya neden olur ve asetat ve bütirat seviyelerini azaltır; bu da goblet hücrelerinde Muc2, bağırsak yonca faktörü 3 (TFF3) ve resistin benzeri molekülün (Relm) ekspresyonunun azalmasına yol açarak iç mukus tabakasının incelmesine neden olur. ve bağırsak bariyer fonksiyonunu bozmaktadır (Wlodarska ve ark. 2011). Streptomisin, Firmicutes bolluğunu azaltarak ve peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör (PPAR-) sinyalini inhibe etmek için fermantasyon ürünü üretimini azaltarak (Byndloss ve ark. 2017), epitelyal hipoksiyi bozarak ve Treg'i azaltarak mukozal inflamatuar gerilimi artırabilir (Litvak ve ark. 2018) hücre sayıları. Üstelik artan epitelyal oksijenlenme, flora üzerinde oksidatif stres uygulayan ve hatta belirli patojenler tarafından kolonileşmek için kullanılan (Reese ve ark. 2018) ve ilaca bağlı hastalık gelişimini şiddetlendiren reaktif oksijen türleri veya nitratlar gibi bağışıklık moleküllerinin salgılanmasını teşvik eder. enterit.

NSAID'ler

Klinikte en sık kullanılan ilaçlardan biri olan NSAID'ler kanama, ülserasyon ve perforasyon gibi çeşitli gastrointestinal yan etkilere neden olabilir (Chao ve ark. 2020, Cho ve ark. 2021). Son yıllarda yapılan çok sayıda çalışma bağırsak florasının süreçte önemli bir rol oynadığını göstermiştir (Maseda ve Ricciotti 2020). Colucci ve ark. (2018), diklofenakın, MyD88- bağımlı NF-κB sinyalini aktive eden ve TNF- ve IL{{'yi serbest bırakan gram-pozitif bakterileri modüle ederek PGN ve lipoteikoik asidin TLR-2'ye bağlanmasını teşvik ederek iltihabı şiddetlendirdiğini gösterdi. 9}}. Ayrıca diklofenak, Lactobacillus'u önemli ölçüde azaltır ve okludin ekspresyonunu azaltarak bağırsak bariyerinin koruyucu etkisini bozar (Liu ve ark. 2014, Colucci ve ark. 2018). İndometasin, gram-negatif bakterilerin aşırı çoğalmasını indükleyerek ilaca bağlı enterokoliti tetikler, LPS'nin nod benzeri reseptör proteini 3'ü (NLRP3) aktive etmek için TLR4'e bağlanmasını teşvik eder, bu da TNF- ve IL{{19} gibi proinflamatuar sitokinlerin salınmasına yol açar } ve nötrofil infiltrasyonunu indükleyerek (Teran-Ventura ve ark. 2014, Higashimori ve ark. 2016). Maseda ve ark. (2019), indometasinin Bacteroides, Akkermansia ve Parasutterella'da artışa ve Turicibacter ve Porphyromonadaceae'de azalmaya neden olabileceğini, bunun da C. difficile gibi patojenik bakterilere karşı kolonizasyon direncini zayıflattığını ve dolayısıyla bağırsak homeostazisindeki dengesizliği artırdığını buldu. İndometasin, Clostridiales'te azalmaya neden olarak bütirik asit, dışkı müsin ve IgA seviyelerinin azalmasına neden olabilir ve bu da bağırsak bariyer fonksiyonunu bozabilir (Kawashima ve ark. 2020). Asetik asit ve bütirik asit gibi bu SCFA'lar muhtemelen bağırsakta sindirime dirençli sakkaritleri parçalayan iyi bakteriler olarak Clostridiales prosedüründe üretildi. Ek olarak indometasin, glukuronidaz (GUS) salgılayan ve dolayısıyla hepatik olarak değiştirilmiş indometasin metabolitlerinin sürecini teşvik eden, bağırsak mukozasında ilaca maruz kalmayı artıran ve inflamatuar hasarı ağırlaştıran enterokokların aşırı çoğalmasına neden olabilir (Mayo ve ark. 2016, Wang ve et al. al.2021b).

MMF

İmmünsüpresif bir ilaç olan MMF, kemik iliği ve katı organ nakillerinde ve çeşitli otoimmün hastalıklarda yaygın olarak kullanılmaktadır (Farooqi ve ark. 2020). Veriler, MMF kullanan hastaların kabızlık (%38), ishal (%45) ve kolit (%9) gösterebileceğini göstermektedir (Farooqi ve ark. 2020). Altta yatan mekanizmalar açıklanmamış olsa da çalışmalar, MMF'nin enterotoksisitesinin, bunu başlatmak ve sürdürmek için bağırsak mikrobiyotasına ihtiyaç duyduğunu bulmuştur (Flannigan ve ark. 2018). MMF, Bacteroidetes ve Firmicutes bolluğunda bir azalmaya neden olur (Jardou ve ark. 2021), bu da SCFA'ların üretimini azaltır, HDAC'ler üzerindeki inhibitör etkiyi azaltır, IL-6 ve IL{{8'in ifadesini artırır. }} lokal makrofajlarda ve DC'lerde inflamatuar süreçleri ve doku hasarını teşvik ederek kilo kaybı, ishal ve kolit gibi komplikasyonlara neden olur (Flannigan ve ark. 2018, Hosseinkhani ve ark. 2021). Ayrıca MMF, LPS biyosentezi için gen zenginleştirmesinde de rol oynayabilir (Flannigan ve ark. 2018). Artan bağırsak LPS seviyeleri yalnızca NF-κB sinyal yolu aktivasyonunu arttırmak ve TNF- ve IL-1 salgılanmasını teşvik etmek için TLR4'ü aktive etmekle kalmaz (O'Mahony ve ark. 2022), aynı zamanda sıkı bağlantıları bozar veya bağırsak epitelyal geçirgenliğini arttırır. , mukozal bariyer fonksiyonunu tehlikeye atar (Justino ve ark. 2020). Taylor ve ark. (2019), MMF'nin fare bağırsağında GUS genini eksprese eden bakterilerin zenginleşmesini seçici olarak desteklediğini buldu (Zhang ve ark. 2021). Buna karşılık GUS, MMF metaboliti mikofenolik asit glukuronidi (MPAG) parçalayarak mikofenolik asidi (MPA) yeniden üretir, böylece MPA'nın yarı ömrünü uzatır ve MPA'nın bağırsakta maruziyetini artırır (Jia ve ark. 2018, Baghai Arassi ve ark. 2020). ). MPA, bağırsak sıvısı emilimini engelleyebilir, epitelyal hücre replikasyonunu kesintiye uğratabilir ve hatta sıkı bağlantı fonksiyonunu bozarak ve büyük hücre apoptozisini indükleyerek bağırsak iltihabını tetikleyerek genel bağırsak bariyer fonksiyonunu bile bozabilir (Bentata 2020).

Proton pompa inhibitörü (PPI)

Mide asidine bağlı bozuklukların tedavisinde yaygın olarak uygulanan PPI'ların güvenliği son zamanlarda sorgulanmaktadır. NSAID'lerin neden olduğu gastrointestinal yan etkileri hafifletmek için kullanılmasına rağmen, PPI'ların NSAID'nin neden olduğu bağırsak hasarını şiddetlendirdiği bulunmuştur (Grattagliano ve ark. 2018). Bunun, PPI'nın neden olduğu Lactobacillus johnsonii bolluğunun azalması nedeniyle indol metabolitlerinin üretimindeki bir azalmayla ilişkili olduğu, dolayısıyla IL-22 ve antimikrobiyal peptitlerin salgılanmasını azalttığı varsayılmaktadır (Nadatani ve ark. 2019, Hosseinkhani) ve diğerleri 2021). Ayrıca Yuji ve ark. ÜFE'lerin kronik kullanımının ince bağırsakta bakteriyel aşırı çoğalmayı (SIBO) destekleyebileceğini tespit etmiştir (Naito ve ark. 2018). PPI'ların gastrik asit sekresyonu üzerindeki inhibitör etkisi, gastrik asit savunma bariyerinin kaybına yol açarak diğerlerinin yanı sıra Streptococcus, Escherichia coli ve Klebsiella'nın aşırı büyümesine izin verir. Bu da PGN, flagellin ve amonyak gibi bakteriyel bileşenlerin ve metabolitlerin yüksek seviyelerini teşvik eder (Bruno ve ark. 2019). PGN, NF-κB, MAPK ve kaspaz-1 yollarını aktive etmek, IL-1, TNF- , IL-6, IL ifadesini arttırmak için nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanını (NOD) kullanır -12p40 ve IL-8 ve DC'ler, nötrofiller ve monositler gibi hücrelerin bağışıklık kazanımını teşvik eder ve iltihaplanma sürecini yönlendirir (Potrykus ve ark. 2021). Artan flagellin, TLR5'i aşırı aktive eder ve MCP{20}} ve granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi proinflamatuar aracıların ekspresyonunu indükler; bu da sonuçta inflamatuar hasara neden olur (Hajam ve ark. 2017, Potrykus ve ark. 2017). 2021). Yukarıdaki etkiler birlikte kilo kaybı, ishal ve malabsorbsiyon gibi semptomların gelişmesine yol açmaktadır (Rizzatti ve ark. 2017).

Çalışma aynı zamanda uzun süreli ÜFE kullanan hastaların, bağırsak mikrobiyotasının önemli bir rol oynadığı (Imhann) C. difficile ve ishalli E. coli gibi patojenik bakterilerle enfeksiyon riskinin arttığını da buldu (Bruno ve ark. 2019). ve diğerleri 2016). PPI'nın neden olduğu Proteobakterilerin genişlemesinin neden olduğu SCFA'larda bir azalma ve LPS'de bir artışla ilişkili olduğu varsayılmaktadır; bu da TNF- ve IL-1 gibi sitokinlerin salgılanmasına neden olarak formasyona yol açar. ve inflamatuar bir ortamın sürdürülmesi (Rizzatti ve ark. 2017). Dahası, Aerotolerant anaerobun çoğalması epitelyal hipoksiyi bozar ve TNF- ve IL-1 ile uyum içinde HIF sinyallemesine müdahale eder, mukus üretiminin azalmasına ve bariyer fonksiyon bozukluğuna yol açar ve bağırsak homeostazisini bozar (Yoon ve Yoon 2018, Malkov ve ark. .2021). Ayrıca Wauters ve ark. (2021), uzun süreli PPI tedavisinin neden olduğu Streptococcus artışı ile duodenumdaki eozinofil infiltrasyonu arasında bir ilişki bulmuş, bu da dispepsi ve diğer olumsuz etkilere neden olmuştur.

Diğer uyuşturucular

Yukarıda ele alınan ilaçların dışında pek çok başka ilaç da ilaca bağlı enterite neden olabilir. Siklofosfamid bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikleri modüle edebilir, SCFA seviyelerini önemli ölçüde azaltabilir, epitel hücreleri tarafından büyük miktarda reaktif oksijen türlerinin üretimini teşvik edebilir (Yang ve ark. 2016) ve CLDN1 ve zonula okludenslerin mRNA seviyelerini düşürebilir-1 (ZO{ {4}}) (Kong ve ark. 2020), bağırsak bariyeri fonksiyonunu bozabilir. İrinotekanın neden olduğu bağırsak mikrobiyota bozuklukları, BA'ların ve SCFA'ların üretiminin bozulmasına neden oldu (Yue ve ark. 2021), bu da CLDN1 ekspresyonunu azalttı (Wang ve ark. 2019c), bağırsak kök hücrelerinin çoğalmasını ve farklılaşmasını inhibe etti (Lee ve ark. 2018), H2S üretiminin epitel bariyerini bozmasına neden olmuştur (Lam ve ark. 2015). Menezes-Garcia ve ark. (2020), 5-florourasil'in, TLR4'ü aktive etmek için LPS seviyelerini artıran, TNF mRNA ekspresyonunu yukarı regüle eden ve lökosit toplanmasını uyaran Enterobacteriaceae'nin genişlemesini ve kolonizasyonunu teşvik ederek bağırsak mukozal inflamasyonunu tetiklediğini gösterdi (Zhao ve ark. 2022). Ayrıca Enterobacteriaceae, konağın inflamatuar uyaranlara tepkisini şiddetlendirmek için dolaşımdaki bazal kortikosteron seviyelerini modüle edebilir (Menezes-Garcia ve ark. 2020). Yaygın olarak kullanılan ilaçların neden olduğu bağışıklık tepkilerinin bağırsak mikrobiyotasının düzenlenmesinde meydana gelen değişiklikler aşağıda özetlenmiştir (Tablo 1).

İlaca bağlı enterite uygulanan bağırsak bağışıklığında bağırsak mikrobiyota modülasyonu

Bağırsak mikrobiyotasının ve bağırsak bağışıklığının ilaca bağlı enterit gelişimindeki rolü tartışılmaz ve ilaca bağlı enteritin teşhis araçları ve tedavi yaklaşımları için hala yetersiz olan yeni fikirler sağlar.

Teşhis potansiyeli

Yeni ortaya çıkan bir biyobelirteç olarak bakteriyel hücre dışı kesecikler (BEV'ler), konakçı bağışıklık sinyalini etkileyerek birden fazla hastalığın gelişiminde rol oynayabilen PGN ve LPS (Stott ve ark. 2021) gibi patojenle ilişkili moleküler modeller içerir (Yang ve ark. .2022). Metagenomik ve metabolomik analizlere dayanarak araştırmacılar, bağırsak mikrobiyotasının durumunun ve ilgili metabolit salgılama seviyesinin BEV ile değerlendirilebileceğini ve dolayısıyla organizmanın bağışıklık fonksiyonunun dolaylı olarak değerlendirilebileceğini bulmuşlardır (Kim ve ark. 2020). Tulkens ve ark. (2020), enteritli hastalarda sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında plazma BEV yoğunluğunun daha yüksek olduğunu, bunun daha güçlü LPS aktivitesini yansıttığını ve IL-6, IL-8 ve IL-8 gibi proinflamatuar aracıların yukarı regüle edilmiş ekspresyonuyla ilişkili olduğunu bulmuşlardır. MCP-1. Bu nedenle BEV, ilaca bağlı enterit için bir tanı ve değerlendirme aracı olma potansiyeline sahiptir.

Terapötik yaklaşımlar

Mikrobiyota nakli, bağırsak mikrobiyotasını sağlıklı donörlerden aktararak, hastanın bağırsak mikrobiyotasının homeostazisini yeniden sağlayarak ve dolayısıyla bağışıklık düzensizliğini hafifleterek ve semptomları iyileştirerek kolonilerin bileşimini ve işlevini optimize etmek için kullanılabilir (Nishida ve ark. 2018, Vaughn ve ark. 2019) . Dışkı mikrobiyota transplantasyonu (FMT), 5-fluorourasil ve oksaliplatinin TLR'ler/MyD88/NF-κB sinyal yolu tarafından indüklenen IL-1 ve TNF- ifadesinin yukarı regülasyonunu hafifletebilir ve ishal gibi semptomları hafifletebilir (Chang ve al.2020). FMT ayrıca SCFA'ların seviyesini eski haline getirerek ve sıkı bağlantıların ifadesini teşvik ederek epitel bariyerinin bütünlüğünü artırabilir (Geirnaert ve ark. 2017). Xie ve ark. (2021) ince bağırsak mikrobiyota naklinin Lactobacillus spp.'de önemli bir artışa neden olduğunu göstermiştir. tedavi edilmemiş farelerle karşılaştırıldığında IFN-, TNF- ve IL-1'de azalmaya ve IL-4'de önemli bir artışa yol açtı. Bu nedenle, mikrobiyota transplantasyonunun ilaca bağlı enteritin etkili bir tedavisi için güvenli seçeneklerden biri olması bekleniyor ve daha fazla güvenilir kanıt elde edilinceye kadar. Probiyotikler, bağırsak florasını modüle ederek ve bağırsak mikrobiyotası bozukluklarını hafifleterek konakçı üzerinde faydalı etkiler gösteren canlı mikroorganizmalardır (Nishida ve ark. 2018). Chang ve ark. (2018), Lactobacillus casei çeşidi rhamnosus'un yalnızca bağırsak mikrobiyotası bozukluklarını tersine çevirmekle kalmayıp aynı zamanda NF-κB aktivitesini de inhibe ettiğini, dolayısıyla TNF- ve IL-6'nin ilaca bağlı yukarı regülasyonunu zayıflattığını gösterdi. Lactobacillus casei ve Lactobacillus paracasei, makrofajlar tarafından reaktif oksijen türlerinin ve proinflamatuar sitokinlerin aşırı üretimini inhibe ederek bağırsak antimikrobiyal aktivitesini arttırır ve bağırsak epitel bariyerini güçlendirir (Monteros ve ark. 2021). Bifidobacterium longum ve laktoferrin kombinasyonu, TLR'ler/NF-κB yolunu modüle ederek bağırsak iltihabını inhibe etti (Fornai ve ark. 2020a, Fornai ve ark. 2020b). Özetle probiyotikler, ilaca bağlı enterit tedavisinde de sıcak bir nokta olacaktır.

Araştırmalar ilerledikçe araştırmacılar, bitki özlerinin de bağırsak florasını modüle ederek ilaca bağlı enteritte rol oynayabileceğini keşfettiler. Qu ve diğerleri. (2021), fermente ginseng'in, antibiyotikle ilişkili ishalli sıçanlarda kolit semptomlarını hafifletmek için bağırsak florasının bolluğunu geri kazandırarak TLR4 ve NF-κB ekspresyon seviyelerini azalttığını buldu. Schisandra chinensis polisakkaritleri Blautia ve Lachnospiraceae'de bir artışa ve Erysipelatoclostridium ve Ruminococcus'ta bir azalmaya neden olarak SCFA'ların salgılanmasını teşvik eder, bu da daha sonra NF-κB yolu aracılı IL-8 ve TNF- salgılanmasını inhibe eder ve antibiyotiğe bağlı enterit belirtileri (Qi ve ark. 2019). Glycyrrhiza uralensis'in Toplam Flavonoidleri, bağırsak florasını modüle ederek ve TNF-, IL-1 ve IL-6'nin ekspresyon seviyelerini aşağı doğru düzenleyerek irinotekanın neden olduğu kilo kaybını ve kolonik kısalmayı hafifletti (Yue ve ark. 2021) . Bu nedenle bitkisel ilaç uygulamasının ilaca bağlı enterokolit tedavisinin gelecekteki yönü olması beklenmektedir. Her ne kadar yukarıda ilaçların bağırsak iltihabını tetiklediğini anlatmak için çok yer harcanmış olsa da, bazı ilaçların tedavi stratejisinin bir parçası olabileceği yadsınamaz. Araştırmacılar stachyose'un Lactobacillus ve Akkermansia'nın çoğalmasını teşvik ettiğini, bunun da IL-6, IL-10, IL-17a ve TNF-'nin azalmasına neden olarak bağırsak iltihabını iyileştirdiğini bulmuşlardır ( O ve diğerleri 2020b). D vitamininin kolonik D vitamini reseptörlerine bağlanması, faydalı bakterilerin bolluğunu arttırır ve bakterilerin uyardığı NF-κB aktivitesini inhibe ederek bağırsak iltihabını azaltır (Battistini ve ark. 2020).

Diyet ayrıca bağırsak iltihabını düzenlemek için bağırsak florasını da kontrol edebilir. Akdeniz diyeti, Faecalibacterium prausnitzii ve Eubacterium'un bolluğunu artırarak SCFA'lar ve SBA gibi metabolitlerin üretimini düzenler, ardından anti-inflamatuar faktör IL-10 düzeyinin artışını ve C-reaktif gibi proinflamatuar faktörlerin düzeyini destekler. protein, IL-2 ve IL-17 azalır (Ghosh ve ark. 2020). Sonuç olarak, araştırmacıların klinik uygulamaya yönelik yeni stratejiler sağlamak için daha fazla araştırmaya ve genellemeye ihtiyaçları var (Tablo 2).

Tablo 1. Yaygın olarak kullanılan ilaçların neden olduğu bağırsak mikrobiyotasındaki bozukluklar ve buna karşılık gelen bağışıklık tepkisindeki değişiklikler.

Tablo 1. Devamı

Tablo 2. Bağırsak mikrobiyotasını düzenleyerek bağışıklık tepkisini modüle ederek ilaca bağlı enterit için terapötik yaklaşımlar

Sonuçlar ve perspektifler

İlaçlar bağırsak mikrobiyotasında ve metabolitlerinde bozukluklara neden olarak proinflamatuar medyatörlerin salgılanmasına, inflamatuar hücre infiltrasyonuna ve bağırsak bariyerinde hasara neden olarak enterit gelişimine katkıda bulunur. Araştırmalar hastalığa ilişkin anlayışımızı geliştirmeye devam ediyor ve yeni teşhis ve tedavi stratejileri sağlıyor. Bununla birlikte, oldukça alakalı ancak çözülmemiş birçok soru var: ilaca bağlı bağırsak florası ve metabolit bozukluğunun neden olduğu bağışıklık düzensizliği sürecinde birçok mekanizmanın açıklığa kavuşturulması gerekiyor. Bağışıklık sistemindeki farklılıklar göz önüne alındığında, sınırlı temel araştırmalarla hayvan modellerinin yerini alacak insanlaştırılmış modellerin geliştirilmesi bu alandaki ilerlemeye katkı sağlayacaktır (Yoo ve ark. 2020). Bağırsak florasının kişiselleştirilmiş özgüllüğe dayalı biyobelirteçleri, risk altındaki bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir ve böylece klinik ilaç kullanımına rehberlik edebilir. Örneğin, ilaçların türü ve dozu, klinik kılavuzlara ve popülasyondaki ortalama aralıklara genel olarak uymak yerine, hastanın ilaca maruz kalmaya karşı toleransına göre belirlenebilir. Ayrıca probiyotik duyarlılığının değerlendirilmesi, kişiye özel tedavi rejimlerinin belirlenmesine ve implantasyon etkinliğinin arttırılmasına da yardımcı olabilir. Sonuç olarak, bağırsak mikrobiyotası ve bağırsak bağışıklığında metabolitler üzerine yapılan araştırmalar, ilaca bağlı enteritte büyük umut vaat ediyor. Ancak mevcut çalışmalar halen klinik ihtiyaçları karşılamamaktadır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Referanslar

Abt MC, Buffie CG, Susac B ve ark. TLR-7 aktivasyonu, vankomisine dirençli enterokoklara karşı IL-22-aracılı kolonizasyon direncini artırır. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ ve diğerleri. Mikrobiyotadan türetilen indol metabolitleri, interlökin-10 reseptörlerinin düzenlenmesi yoluyla insan ve fare bağırsak homeostazisini destekler. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA ve diğerleri. Bağırsak mikrobiyotasını antibiyotiğe bağlı disbiyozdan koruyun ve onarın: son teknoloji. Bugün İlaç Keşfi 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C ve diğerleri. Bir aril hidrokarbon reseptör aktivatörü olan indol-3-pirüvik asit, farelerde deneysel koliti baskılar. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, ve diğerleri. Çeşitli bağırsak Bacteroideslerinin varsayılan zwitteriyonik kapsüler polisakkaritlerini kodlayan genlerin bozulması, konakçı anti-inflamatuar faktörlerin indüksiyonunu azaltır. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub baskıdan önce. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N ve ark. Katı organ naklinde bağırsak mikrobiyomu. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME ve ark. D vitamini, inflamatuar barsak hastalıklarında bağırsak mikrobiyotasını modüle eder. Uluslararası J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mikofenolat: Erişkin böbrek transplantasyonunda en son modern ve güçlü immünosüpresif ilaçlar: onlar hakkında ne bilmeliyiz? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S ve ark. Safra asidi reseptörü GPBAR1, bağırsak makrofajlarının M1/M2 fenotipini düzenler ve GPBAR1'in aktivasyonu, fareleri murin kolitinden kurtarır. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M ve ark. Histolojik olarak şüphelenilen ilaca bağlı kolitin tetikleyicileri. Dünya J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G ve ark. Proton pompa inhibitörleri ve disbiyoz: güncel bilgi ve açıklığa kavuşturulacak hususlar. Dünya J Gaz Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F ve diğerleri. Mikrobiyota ile aktifleştirilen PPAR-gama sinyali, disbiyotik Enterobacteriaceae genişlemesini engeller. Bilim 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, ve diğerleri. Safra asitlerinin bakteriyel metabolizması, periferik düzenleyici T hücrelerinin oluşumunu teşvik eder. Doğa 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD ve ark. Lactobacillus reuteri bağırsak intraepitelyal CD4(+)CD8alfaalfa(+) T hücrelerini indükler. Bilim 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Dantelli DB. Clostridium difficile enfeksiyonunda toksinlerin rolü. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH ve diğerleri. Dışkı mikrobiyotası nakli bağırsak hasarını, geçiş ücreti benzeri reseptörlerin yukarı regülasyonunu ve kolorektal kanserde 5- fluorourasil/oksaliplatin kaynaklı toksisiteyi önler. Uluslararası J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, ve diğerleri. Lactobacillus casei çeşidi rhamnosus probiyotiği, sinjeneik kolorektal kanser modelinde 5-florourasil/oksaliplatin kaynaklı bağırsak hasarını önleyici bir şekilde hafifletir. Ön Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y ve diğerleri. Berberin, enterik sinir sistemini onararak steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçların neden olduğu bağırsak hasarını iyileştirir. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K ve ark. Eozinofilik gastrit/gastroenterit. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW ve ark. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaca bağlı ince bağırsak yaralanmalarında tamamlayıcı tıbbın etkinliği: bir anlatı incelemesi. Tıp (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M ve ark. Sıçanlarda NSAID ile ilişkili bağırsak lezyonlarının patofizyolojisi: önleme hedefleri olarak luminal bakteriler ve mukozal inflamasyon. Ön Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M ve ark. Bacteroides vulgatus LPS yapısının İnsan hücresel modelleri üzerindeki immünomodülatör etkileriyle eşleştirilmesi.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. İnsan sağlığı ve hastalığında bağırsak bariyeri. Int J Environ Res Halk Sağlığı 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z ve diğerleri. Safra asidi nükleer reseptörü FXR ve sindirim sistemi hastalıkları. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N ve diğerleri. Bağırsak mikrobiyotasından türetilen kısa zincirli yağ asitleri, fare ve insan bağırsak gama delta T hücreleri tarafından IL-17 üretimini düzenler. Hücre Temsilcisi 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mikofenolat kaynaklı kolit: literatürün odaklanmış bir incelemesini içeren bir vaka raporu. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK ve diğerleri. İmmünosupresan mikofenolat mofetilin gastrointestinal toksisitesi için sağlam bir mikrobiyota gereklidir. J Kalp Akciğer Nakli 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C ve diğerleri. Steroid olmayan antiinflamatuar ilaç enteropatisinde proteinazla aktifleştirilen reseptörler 1 ve 2'nin rolü. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L ve ark. Bifidobacterium longum artı laktoferrin kombinasyonunun NSAID kaynaklı enteropatiye karşı koruyucu etkileri. Beslenme 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Antibiyotik direnci. J Halk Sağlığını Etkileyin 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Bakteriyel metabolitlerin bağırsak bariyer fonksiyonu ve konakçı bağışıklığı üzerindeki etkisi: Bakteriyel metabolizmaya ve bunun bağırsak iltihabıyla ilgisine odaklanma. Ön Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C ve diğerleri. Crohn hastalığı olan hastanın mikrobiyotasına in vitro olarak eklenen bütirat üreten bakteriler, bütirat üretimini arttırdı ve bağırsak epitelyal bariyer bütünlüğünü arttırdı. Bilim Temsilcisi 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, ve diğerleri. Akdeniz diyeti müdahalesi yaşlı insanlarda bağırsak mikrobiyomunu değiştirerek kırılganlığı azaltıyor ve sağlık durumunu iyileştiriyor: Beş Avrupa ülkesinde NU-AGE 1-yıllık diyet müdahalesi. Bağırsak 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. İlaca bağlı enterokolit: Birinci basamakta önleme ve yönetim. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, ve diğerleri. Pediatrik antibiyotikle ilişkili ishalin önlenmesi için probiyotikler. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I ve diğerleri. Bakteriyel flagellin güçlü immünomodülatör ajan. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. İlaca bağlı kolit. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. İnceleme makalesi: ilaca bağlı ince bağırsak hasarı. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L ve ark. Safra asidi metabolitleri TH17 ve Treg hücre farklılaşmasını kontrol eder. Doğa 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, ve diğerleri. İkili antiplatelet tedavi, koroner stenoz için perkütan koroner girişim sonrası hastalarda düşük doz aspirine bağlı ince bağırsak mukozal hasarının insidansını etkilemez: çok merkezli, kesitsel bir çalışma. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L, ve diğerleri. Kısa zincirli yağ asitleri ve bunların inflamasyon, glikoz ve lipit metabolizmasındaki sinyal yollarıyla ilişkileri. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z ve diğerleri. Stachyose, bağırsak mikrobiyotasını modüle eder ve farelerde dekstran sülfat sodyumun neden olduğu akut koliti hafifletir. Suudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y ve ark. NLRP3 inflamatuar aktivasyonunun mekanizmaları ve NSAID kaynaklı enteropatideki rolü. Mukozal İmmünol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I ve diğerleri. Bağırsak bakteriyel metabolitlerinin bulaşıcı olmayan hastalıkların insan bağışıklık sinyalleme yoluna katkısı. Bağırsak Mikropları 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X ve diğerleri. Bağırsak mikrobiyotasının aracılık ettiği ikincil safra asitleri, TGR5 sinyali yoluyla otoimmün üveiti azaltmak için dendritik hücreleri düzenler. Hücre Temsilcisi 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A ve diğerleri. Proton pompa inhibitörleri bağırsak mikrobiyomunu etkiler. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C ve diğerleri. Mikofenolat kaynaklı enteropatide bağırsak mikrobiyomunun değiştirilmesi: bir fare modelinde kısa zincirli yağ asitlerinin profili üzerindeki etkiler. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.