Böbrek Gelişimi Sırasında Kortikosteroid Sinyalinin Cinsel Dimorfizmi

Soyut:Cinsel dimorfizm, biyolojik cinsiyetler arasındaki cinsel özelliklerin ötesine geçen farklılıkları içerir. Memelilerde, gelişim sırasında ve yenidoğan döneminde erken olaylara dayanabilen, kan basıncı ve yetişkinliğin erken dönemlerinde hipertansiyon geliştirmeye yatkınlık dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçlerle ilgili olarak cinsiyetler arasındaki farklılıklar gösterilmiştir. Son çalışmalar, kortikosteroid sinyal yollarının (glukokortikoid ve mineralokortikoid sinyal yollarından oluşan), bu spesifik zamansal pencere sırasında cinsiyete bağlı bir şekilde, özellikle deböbrek. Bu derleme, memeli fetüsünde ve yenidoğanda, fareden insana, dişilerde mineralokortikoid sinyalleşmesini ve erkeklerde glukokortikoid sinyalleşmesini destekleyebilecek, cinsiyet farklılığı ekspresyonu ve renal kortikosteroid sinyal yollarının aktivasyonuna ilişkin kanıtları özetlemektedir. Bu tür farklılıkların etkilerinin belirlenmesi, özellikle erkekler için kısa ve uzun vadeli patofizyolojik sonuçlara ışık tutabilir.

Anahtar Kelimeler:aldosteron; kortizol; mineralokortikoid ve glukokortikoid reseptörleri; yeni doğanlar;böbrek; gelişim;cinseldimorfizm

İletişim:ali.ma@wecistanche.com

Böbrek fonksiyonu için maca ginseng cistanche deniz atı için tıklayın

1. Giriş

Kortikosteroidler (mineral kortikosteroidler ve glukokortikosteroidler), homeostazı sürdürmek için birçok dokunun işlevinde rol oynayan çok önemli hormonlardır. Başlıca eylemleri, Mineralokortikoid ve Glukokortikoid reseptörlerine (sırasıyla MR ve GR) bağlanmalarına dayanır. Son çalışmalar, belirli bir zamansal pencereyi vurgulamıştır.böbrekKortikosteroid sinyal yollarının, fetüsün ve yenidoğanın sudan bir hava ortamına geçişine adaptasyonu ile ilgili olarak belirli bir ifade ve düzenleme modeline sahip olduğu memeliler arasında iyi korunan gelişme. Bu derlemede ilk olarak mineralokortikoid ve glukokortikoid sinyal yollarının (aldosteron ve kortizol biyosentezinden MR ve GR'nin düzenleme ve etki mekanizmalarına kadar) kısa bir tanımını sunacaktır.böbrekgelişim. Özellikle yenidoğan döneminde uyum sağlamada artan güçlükler yaşayan ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde erken hipertansiyon geliştirme riski daha yüksek olan erkeklerde/erkeklerde patofizyolojik bir etkiye sahip olabilecek cinsel olarak dimorfik bir ifadeyi vurgulayan son çalışmalara özellikle vurgu yapılacaktır.

2. Mineralokortikoid Sinyal Yolu

2.1. Aldosteron Sentezinin Düzenlenmesi

Adrenal bez korteksinin dış tabakası olan Zona Glomerulosa (ZG) tarafından salgılanan bir steroid hormon olan aldosteron, sodyum tutulması yoluyla vücut sıvısı ve elektrolit homeostazını korumak için hayati önem taşır ve böylece kan basıncını kontrol eder [1]. Adrenal ZG, üretildikten sonra aldosteron depolama kapasitesine sahip olmadığı için, salgısının düzenlenmesi, ayrılmaz bir şekilde, steroidojenik enzimlerin transkripsiyonel modifikasyonlarının yanı sıra transkripsiyonel aktivasyonla bağlantılıdır. Akut aldosteron üretimi, steroidojenik akut düzenleyici protein olan StAR'ın (STAR ​​geni tarafından kodlanan) artan ekspresyonu ve fosforilasyonunun aracılık ettiği, kolesterol alımının ve pregnenolon'a dönüşümün erken düzenleyici aşaması tarafından kontrol edilir. Biyosentez enzimlerinin, özellikle CYP11B2'nin (CYP11B2 geni tarafından kodlanan aldosteron sentaz) ekspresyonunu kontrol eden geç bir düzenleyici adım, kronik aldosteron üretimini düzenler [2]. ZG'deki aldosteron biyosentezi, Angiotensin II (Ang II), potasyum (K plus) ve daha az ölçüde AdrenoCorticoTropic Hormon (ACTH) tarafından fizyolojik olarak düzenlenir. Diğer biyoaktif bileşiklerin (serotonin, leptin, endotelin, nitrik oksit, katekolaminler, atriyal natriüretik peptit, nöropeptid maddesi P) adipositler, mast hücreleri, kromaffin hücreleri veya ZG hücrelerine yakın sinir uçları tarafından salındığı da aldosteron salgılanmasını uyardığı gösterilmiştir. 3,4. Renin-Anjiyotensin Sisteminin (RAS) stimülasyonu, artan sempatik aktivite, renal afferent arteriyollerdeki perfüzyon basıncının azalması veya renal distal tübüllerin makula densasındaki sodyum içeriğinin azalması ile başlatılır ve bu da jukstaglomerüler hücrelerden renin salınımına yol açar. . Daha sonra, renin, karaciğer tarafından üretilen dolaşımdaki anjiyotensinojeni, daha sonra oktapeptid Ang II'yi oluşturmak üzere Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ACE) tarafından parçalanan anjiyotensin I'e (Ang I) dönüştürür. Ang II'nin AT1 reseptörüne (AT1R) bağlanması, aldosteron sekresyonunun ana belirleyicisi olan hücre içi depolardan kalsiyum salınımını tetikler [3]. Hücre dışı K artı küçük artışlar glomeruloza hücresini depolarize eder, ayrıca CYP11B2 ve StAR transkripsiyonunu uyaran voltaj kapılı kalsiyum kanalları yoluyla kalsiyum akışını arttırır [5]. Son olarak, tek başına ACTH, aldosteron salgısını akut ve geçici olarak uyarır, ancak Ang II ve K plus'tan daha az ölçüde. ACTH'nin Melanokortin Reseptörü 2'ye (MC2R) bağlanması, adenilat siklaz aktivasyonu yoluyla StAR ekspresyonunu uyarır [6]. Gelişim sırasında, yetişkin adrenal korteksin ZG'sinin karşılığı olan kesin bölgede fetal aldosteron üretimi meydana gelir. StAR ve diğer önemli enzim ekspresyonu gebelik sırasında kademeli olarak yükselirken [7], CYP11B2 ekspresyonu sadece 24 gebelik haftası (GW) [8] civarında ortaya çıkar; daha sonra, yetişkin adrenallerine göre doğumda benzer seviyelere ulaşmak için artar [9]. Aldosteronun saptanabilir plazma konsantrasyonları prematüre yenidoğanlarda 25 GW [10] gibi erken bir tarihte bulunur, ancak aldosteron üretimi 30 GW'a kadar düşük kalır [9]. Aldosteron konsantrasyonu bundan sonra, bir fetal neo-sentez [11] ile ilişkili olarak terme [10] kadar artar. Fetusta veya doğumda plazma aldosteron seviyeleri ile ilgili hiçbir cinsel dimorfizm gösterilmemiştir [12].

2.2. Mineralokortikoid Reseptörü (MR)

2.2.1. Gen, Transkriptler ve Protein Varyantları

MR, distal nefronda aldosteronun sodyum tutma etkisine aracılık eden nükleer reseptör süper ailesine aittir [13]. Bu transkripsiyon faktörü, insanlarda 4q31.1–4q31.2 [14,15] lokusunda bulunan ve dört farklı şekilde organize edilmiş 984 amino asit proteinini (≈107 kDa) [16] kodlayan NR3C2 geni tarafından kodlanır. yapısal alanlar: N-terminal alanı (NTD), DNA bağlama alanı (DBD), menteşe bölgesi ve ligand bağlama alanı (LBD). MR fonksiyonlarının, ekson 6 veya hem ekson 5 hem de 6'dan yoksun olan ek varyantları tarafından modüle edildiği gösterilmiştir [17,18]. MRA ve MRB olarak adlandırılan insan MR'sinin iki ana varyantı, sırasıyla metionin 1 ve 15'ten alternatif translasyon başlatma bölgeleri tarafından üretilir. Bu MR varyantları, in vitro olarak farklı transaktivasyon kapasiteleri sergiler [19].

2.2.2. MR İfadesi ve Aktivitesinin Düzenlenmesi Mekanizmaları

İki alternatif promotör, NR3C2 geninin ekspresyonunu yönlendirir [20], tüm MR hedef dokularında transkripsiyonel olarak aktif olan proksimal P1 promotörü ve spesifik gelişim evreleri sırasında merkezi sinir sisteminde daha zayıf ve transkripsiyonel olarak aktif olan distal P2 promotörü veya fizyolojik durumlar [21]. Özellikle ilgi çekici olan, su ve sodyum dengesini transkripsiyonel olarak düzenleyen bu nükleer reseptörün ekspresyonu, transkripsiyon sonrası seviyede, özellikle hücre dışı tonisitenin büyük varyasyonlarının hakim olduğu nefronun distal kısımlarında, ozmotik ton tarafından kontrol edilir [22]. ]. Gerçekten de, MR transkriptinin 30 -çevrilmemiş bölgesi (30 -UTR) ile fiziksel olarak etkileşime giren RNA Bağlayıcı Protein (RBP) Tis11b'nin (tetradekanoil forbol asetat ile indüklenebilir sekans 11b) alınmasının ardından hipertonisite altında MR transkript seviyeleri düşer. , böylece ozmotik strese yanıt olarak mRNA cirosunu modüle eder [23]. Tersine, MR transkript seviyeleri, böbrek hücrelerinin sitoplazmasında MR 30 -UTR ile etkileşime giren ve böylece MR seviyelerini stabilize eden ve artıran bir başka RBP olan İnsan antijeni R'nin (HuR) alınması sayesinde hipotonisite altında artar, böylece modüle edilir. MR sinyali [24]. Biriken kanıtlar, böbrekte MR ekspresyonunun kontrolünde ek bir transkripsiyon sonrası düzenleyiciler sınıfı olan mikroRNA'ların (miRNA'lar) önemli rolünün altını çizmektedir [25,26]. Bu düzenleyici mekanizmaların ötesinde, MR aktivitesi ve sinyalleme aynı zamanda her yerde bulunma, SUMOilasyon, fosforilasyon ve asetilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlarla da modüle edilir [13,27].

3. Glukokortikoid Sinyal Yolu

3.1. Glukokortikoid Hormonlar ve Hipotalamik-Hipofiz-Adrenal Eksen

Glukokortikoid hormonlar (kemirgenlerde kortizol ve kortikosteron), nöroendokrin sistemin Hipotalamik-Hipofiz-Adrenal (HPA) ekseninin efektör hormonlarıdır ve adrenal Zona fasciculata (ZF) tarafından üretilir. Tüm steroid hormonlarında olduğu gibi, kortizol sentezi kolesterolden başlar ve kritik olarak, kolesterolün mitokondriye hızlı bir şekilde akışını kolaylaştıran StAR proteinine bağlıdır. Daha sonra, CYP11A1 geni tarafından kodlanan mitokondriyal enzim sitokrom P450scc, kolesterol yan zincirini pregnenolon'a ayırır. Pregnenolon pasif olarak endoplazmik retikuluma difüze olur ve HSD3B2 geni tarafından kodlanan 2-3 -hidroksisteroid dehidrojenaz/∆5-∆4 izomeraz (3 HSD2) tarafından progesterona dönüştürülür. P450c17'nin (CYP17A1 geni tarafından kodlanan) spesifik ifadesi, progesteronun 17 -hidroksilasyonunu 17OH progesterona (17OHP) katalize eder. Bundan sonra, 17OHP sırasıyla mikrozomal P450c21 ve mitokondriyal P450c11 (CYP11B1 geni tarafından kodlanır) tarafından sırasıyla 11-deoksikortizole, ardından kortizole dönüştürülür. Kemirgenlerde ZF, P450c17'den yoksundur ve progesteron, bu türlerde baskın glukokortikoid olarak kortizol yerine kortikosteron verecek şekilde 21- ve 11 -hidroksillenir [2]. Glukokortikoid sentezi, doğum öncesi ve doğum sonrası adrenal bezlerde farklı şekilde düzenlenir. Yetişkinlerde, glukokortikoid üretimi, HPA ekseninin aktivitesi tarafından kritik olarak kontrol edilir. Stres, hastalık veya sirkadiyen ritim gibi çeşitli uyaranlar hipotalamustan Kortikotropin Salgılatıcı Hormonun (CRH) salınımını aktive ederek ön hipofiz bezini uyararak ACTH'yi serbest bırakır. ACTH, kolesterolden kortikosteroid sentezini indüklemek için adrenal ZF'deki MC2R üzerinde etki eder. Sırasıyla, dolaşımdaki glukokortikoidler, sırasıyla CRH ve ACTH salınımını inhibe etmek için hipotalamus ve hipofiz üzerinde bir geri besleme düzenleyici etki uygular [2]. Fetal adrenal bezler, 7. GW civarında oluşumlarından hemen sonra steroidogenez yeteneğine sahiptir. Aynı zamanda hipofiz de ACTH üretmeye başlar. Kortizol sekresyonu 8-9 GW'de zirveye ulaşır; daha sonra 14 GW'a kadar azalır. Fetal adrenal bezler tarafından glukokortikoidlerin bu döngüsel salgılanması, yetişkinlerde olduğu gibi ACTH'nin kontrolü altında değildir [28]. Gerçekten de, bu dönemde ACTH seviyeleri sabit kalır ve adrenal bezleri androjen üretmeye teşvik eder. 9 GW'de zirveye ulaşan 3 HSD2 ekspresyonu, bundan sonra ikinci trimesterin çoğu boyunca azalır ve glukokortikoid sentezinde bir azalmaya yol açar. 24 GW'de 3 HSD2 ekspresyonu ve glukokortikoidlerin salgılanması devam eder. Kortizol doğumdan önceki haftalarda yükselir ve akciğerler gibi çeşitli organların farklılaşması ve fonksiyonel gelişiminde önemli rol oynar [29]. HPA ekseni aktivitesinde cinsel dimorfizmin erken çocukluk döneminde mevcut olduğu öne sürülmüştür. Bir meta-analizde, tükürük kortizol düzeyleri ile değerlendirildiğinde, bazal HPA ekseni aktivitesinin 8 yaşından önce erkek çocuklar arasında daha yüksek olduğu öne sürülmüştür [30]. 8 yıl sonra, bu eğilim tersine döndü ve ergenlik döneminde kortizol metabolizmasının cinsiyete özgü evrimini [31] ve erken yaşam programlamasının olası bir etkisini [32] düşündürdü. Bununla birlikte, bazal plazma kortizol düzeyleri açısından kızlar ve erkekler arasında doğumda hiçbir fark gözlenmedi [33]. Kortizol metabolizması, karaciğer A halkası redüktazlarının (5- ve 5- -redüktaz) ve 11beta-hidroksisteroid dehidrojenaz (11 HSD) izoenzimlerinin aktivitesine dayanır. 11 HSD1 enzimi esas olarak karaciğer ve yağ dokusunda eksprese edilir ve aktif olmayan bileşik kortizondan kortizol üretir. 11 HSD2 enzimi böbrek epitel hücrelerinde ters reaksiyonu katalize eder (bkz. Bölüm 4.2). Yetişkinlikte, dişilerin erkeklere kıyasla daha düşük idrar kortizol metabolitleri atılım hızına sahip olduğu bulundu, bu da daha az A-halkası azalmasına bağlandı [34]. Kortizol metabolizmasındaki bu cinsiyet farkı, ergenlik civarında, 10-11 yaşlarında [31,35] başlar ve gonadal steroidlerden kısmen bağımsız düzenleyici mekanizmalar öneren yaşlı deneklerde korunur [36].

3.2. Glukokortikoid Reseptörü

3.2.1. Gen, Transkriptler ve Protein Varyantları

GR, nükleer reseptör süper ailesinin kurucu üyesidir. Bu transkripsiyon faktörü, MR'a benzer şekilde, 4 ana alan, NTD, DBD, LBD ve DBD ile LBD arasında bir Menteşe Bölgesi (HR) içerir [37]. İnsanlarda kromozom 5 (5q31) üzerinde bulunan NR3C1 geni tarafından kodlanır. NR3C1 geni en az 10 ekzon içerir [38]. Ekson 9'un alternatif eklenmesi, proteinin iki ana varyantını, aktif liganda bağımlı varyant olan GR'yi ve baskın-negatif etki uygulayan liganddan bağımsız bir varyant olan GR'yi üretir [39]. GR, 777 amino asit uzunluğunda bir proteindir [40]. GR proteini, transaktivasyon kapasitelerini etkileyen SUMOilasyon veya fosforilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlar için yerler içerir. 3.2.2. GR Ekspresyonu ve Aktivitesinin Düzenlenmesi Mekanizmaları GR hemen hemen tüm hücrelerde mevcuttur, ancak glukokortikoidlere duyarlılık dokuya bağlıdır ve kısmen GR ekspresyonunun düzenlenmesi ile aracılık edilir. Bu düzenlemeye transkripsiyonel düzeyde iki ana mekanizma aracılık eder: 1. eksonun alternatif eklenmesi ve N-terminal alanının uzunluğundaki değişkenlik. İlk ve çevrilmemiş ekson, her biri belirli bir promotörün kontrolü altında ekson 2'deki [41] ek alıcı bölgelerine karşılık gelen, türler arasında iyi korunmuş dokuz ek yeri donör bölgesi içerir. Bu değişkenlik, 50 -UTR bölgelerinde farklılık gösteren alternatif mRNA izoformları ile sonuçlanır. Bu mRNA izoformlarının ifadesi dokuya özgüdür. 2. ekson, GR'nin sekiz varyantını (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 ve GR-D3) kodlayan sekiz farklı başlangıç ​​kodonu içerir. . Bu varyantlar, ligand için eşit afiniteye sahiptir, ancak transaktivasyon kapasiteleri ve hedef genler bakımından farklılık gösterir, sadece<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Gerçekten de kortizol plazma konsantrasyonları, memelilerde aldosteronunkinden 100 ila 1000 kat daha yüksektir. Bununla birlikte, glukokortikoid hormonlar tarafından MR yasadışı işgali, 11 HSD2'nin [48-50] etkisi ile renal esas ve diğer epitel hücrelerinde sınırlandırılmıştır. Bu enzim, glukokortikoid hormonların karbon 11'i tarafından taşınan alkol fonksiyonunu bir keton fonksiyonuna oksitler, böylece MR için çok az veya hiç afinitesi olan 11 dehidrojene türev (insanlarda kortizon ve kemirgenlerde 11-dehidrokortikosteron) üretir. GR [48]. Böylece, 11 HSD2, aldosteronun, biyolojik etkilerini sodyum yeniden emilimi üzerinde spesifik olarak uygulamak için epitel hücrelerinde MR üzerine seçici olarak etki etmesine izin verir (Şekil 1). Ek olarak, MR aldosteron ve kortizol arasında ayrım yapabilir çünkü ayrışma oranları glukokortikoidler için aldosterondan çok daha hızlıdır. NTD ve LBD arasındaki belirgin etkileşimler, aldosteron-MR kompleksinin glukokortikoid-MR kompleksininkinden bir şekilde farklı yapısal konformasyon benimsemesi nedeniyle oluşur [51]. Son olarak, ligandın doğasının, ligand-reseptör kompleksi ile DNA'ya yanıt veren elementler arasındaki etkileşimin döngüselliğini de değiştirebileceği gösterilmiştir [52].

4.3. Organizatör Bağlanması ve Ortak Düzenleyicilerin İşe Alınması

Aldosteron-MR kompleksi, çekirdeğe girdikten sonra, MR hedef genlerinin düzenleyici bölgelerinde bulunan Mineralocorticoid Response Elements (MRE'ler)'e çoğunlukla homodimerler olarak bağlanır [53]. Daha sonra MR, transkripsiyonel düzenleyiciler [54] ve transkripsiyonel aktivasyonu arttırmak ve histon asetilasyonu/metilasyonunu içeren kromatin yeniden modellemesini kolaylaştırmak için makinenin bazı bazal transkripsiyon faktörleri veya bileşenleri ile döngüsel, sıralı ve/veya kombinatoryal bir şekilde [52] etkileşime girer. [53]. İlginç bir şekilde, Le Billan ve diğerleri, renal kortikosteroid sinyallemesinde MR/GR ve aldosteron/kortizolün ilgili katkısını deşifre etmek için 11 HSD2'den yoksun bir insan renal hücre dizisi olan HK GFP-MR hücrelerini kullanmıştır. Bu yazarlar, MR ve GR'nin, homo- veya heterodimerler olarak bağlanarak, spesifik ve farklı bir transkripsiyonel imzada, Period sirkadiyen protein 1 (PER1) geni üzerindeki aynı hedef promotörde dinamik ve döngüsel olarak etkileşime girdiğine dair kanıt sağladılar [52]. Çekirdekte GR, Glukokortikoid Yanıt Elemanları (GRE'ler) adı verilen spesifik dizileri de bağlayabilir. Her hücre tipinde GR, farklı GRE'leri bağlar. GRE'ye bağlanma, transkripsiyon başlatma kompleksinin oluşumuna izin veren steroid reseptör koaktivatörü-1 (SRC-1) gibi kromatin yeniden modelleme komplekslerinin ve çekirdek düzenleyicilerin alımını aktive eder. Hedef genlerin trans-represyonundan sorumlu olan negatif GRE (nGRE) de rapor edilmiştir. nGRE'ye bağlanma, dimerizasyonu önler ve NCoR veya SMRT gibi ortak baskılayıcıların alınmasına izin verir [55]. GR ayrıca, DNA'ya doğrudan bağlanmadan [56] NF-κB veya AP-1 gibi diğer transkripsiyon faktörleri ile etkileşimler yoluyla MR [53] için tarif edildiği gibi tethering yaparak hedef genlerin trans-represyonuna aracılık edebilir.

4.4. MR ve GR Hedef Genleri

Aldosterona duyarlı nefronda MR, Epitelyal Na artı Kanalı (ENaC) [57] ve Na artı , K artı -ATPase pompası [58] gibi iyonik taşıyıcıların ekspresyonunu uyararak tuz dengesinin kontrolüne katılır. Bu taşıyıcılar, sodyumun lümenden interstisyuma transepitelyal geri emilimini sağlar. Aldosteron ayrıca, MR aktivasyonu yoluyla, Serumun erken ekspresyonunu ve ubikuitin ligaz Nedd'i4-2 fosforile eden glukokortikoidle düzenlenen kinaz 1'in (SGK1) [59] uyarılmasını sağlar ve bu da apikal membrandan ENaC'nin geri alınmasını kontrol eder. . Serin/treonin kinaz With No lisin K kinaz (KS-WNK1) [60], N-myc Down-Regüle Edilmiş Gen 2 (NDRG2) [61], Glukokortikoid- dahil olmak üzere böbrekte başka hedef genler de tanımlanmıştır. Aldosteron yanıtlarının erken evresinde de önemli roller oynayan indüklenmiş Lösin Fermuar proteini (GILZ) [62] [13] (Şekil 1). Son zamanlarda aldosteronun, PER1 geninin erken ekspresyonunu uyararak renal sodyum reabsorpsiyonunun ritmini düzenlediği gösterilmiştir [63]. Ayrıca MR'nin, GR için bildirildiği gibi bağlama mekanizmaları yoluyla diğer transkripsiyon faktörleri (FOX, EGR1, AP1, PAX5) için tanıma motiflerine dolaylı olarak bağlanabildiği ve böylece hedef gen ekspresyonunun modülasyonunu mümkün kıldığı bildirilmiştir [53]. Erişkin böbreklerde, 11 HSD2 ekspresyonu yüksek olduğundan, bazal koşullar altında GR sinyallemesinin önemli bir etkisi beklenmemektedir [64].

Önemli olarak, grubumuz son zamanlarda böbrek gelişimi sırasında, MR ekspresyonunun aşağı regülasyonu nedeniyle bu MR sinyalinin etkisiz olduğu belirli bir zamansal pencere tanımlamıştır [65]. Bu nedenle, renal 11 HSD2'nin bu spesifik perinatal dönemde eksprese edilmediği göz önüne alındığında, GR sinyali renal ana hücrelerde fonksiyonel olmalıdır ve plazma kortizol seviyeleri yenidoğanlarda yetişkin seviyelerine benzer fizyolojik miktarlarda saptanabilir [66]. Bu bağlamda, GR'nin, SGK1 veya GILZ dahil olmak üzere MR'ninkilerle ortak hedef genlerin yanı sıra spesifik renal hedef genleri aktive etmesi muhtemeldir. Renal ana hücrelerde GR ve MR'ye özgü hedef genler Tablo 1'de özetlenmiştir.

Şekil 1. Renal ana hücrelerde mineralokortikoid ve glukokortikoid sinyalleşmesi. Kortikosteroid hormonları pasif difüzyonla girer ve ilgili reseptörlerini bağlar: aldosteron MR'a ve kortizol/kortikosteron GR'ye. Ligandların yokluğunda, kortikosteroid reseptörleri şaperon proteinleri ile ilişkilidir. Bundan sonra, herhangi bir ligandın bağlanması, bu şaperon proteinlerinin ayrışmasını ve MR ve GR'nin konformasyonel değişikliklerini indükler. Çekirdekte, aldosteron/MRcomplex, Mineralocorticoid Response Elements (MRE'ler)'e çoğunlukla homodimerler olarak bağlanır. Ardından, MR, Epitelyal Na plus Kanalı (ENaC), Na plus dahil olmak üzere hedef genlerin transkripsiyonunu geliştirmek için transkripsiyonel düzenleyiciler ve bazı bazal transkripsiyon faktörleri veya makinelerin bileşenleri ile döngüsel, sıralı ve/veya kombinatoryal bir şekilde etkileşime girer. , K artı -ATPase pompası. Aldosteron ayrıca Serum ve glukokortikoidle düzenlenen kinaz 1 (SGK1), Serin/treonin kinaz ile Lizin K kinaz (KS-WNK1), N-myc Down-Regüle Edilmiş Gen 2 (NDRG2) ve glukokortikoidin erken ekspresyonunu uyarır. -İndüklenmiş Lösin Fermuar proteini (GILZ). Son zamanlarda aldosteronun sirkadiyen saat gen ailesine ait olan PER1 geninin erken ekspresyonunu uyardığı gösterildi. Ayrıca, MR'nin, bağlama mekanizmaları yoluyla diğer transkripsiyon faktörleri (FOX, EGR1, AP1, PAX5) için tanıma motiflerine dolaylı olarak bağlanabildiği de bildirilmiştir. Temel böbrek hücrelerinde, 11 HSD2, glukortikoid hormonları, MR ve hatta GR için afinitesi çok az olan veya hiç olmayan kortizon veya 11-dehidrokortikosterona dönüştürür. Böylece, 11 HSD2, aldosteronun biyolojik etkilerini sodyum yeniden emilimi üzerinde spesifik olarak uygulamak için MR üzerinde seçici olarak hareket etmesine izin verir. Ek olarak, GR aktif değildir veya zayıf bir şekilde aktive edilmiştir.MR: Mineralokortikoid Reseptörü; GR: Glukokortikoid Reseptörü; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: Glukokortikoid kaynaklı lösin fermuarı; ENaC: Epitelyal Na artı Kanal; Sgk 1: Serum ve Glukokortikoid Düzenlemeli kinaz 1; KS-WNK1: Lizin K kinazsız; NDRG2: N-mycDown Düzenlemeli Gen 2; PER 1: saat gen periyodu 1; TM: Transkripsiyon Makineleri.

5. Kortikosteroid Sinyalinin Böbrek Dışındaki Cinsel Dimorfizmi

Birkaç çalışma, cinsiyet farklılığı ifadesi ve MR ve GR'nin aktivasyonu için kanıt sağlamıştır. Örneğin, tekrarlanan antenatal glukokortikoid tedavisinin HPA fonksiyonunu cinsiyete özgü bir şekilde programladığı gösterilmiştir ve bu değişiklikler yetişkin beyin ve hipofizde MR ve GR ekspresyonunun modifikasyonu ile ilişkilendirilmiştir [68]. Geliştirme sırasında aynı yazarlar paraventriküler çekirdekte GR mRNA'nın azaldığını, hipokampusta MR mRNA ve MR proteininin azaldığını ve hipokampusta GR mRNA ve GR proteininin arttığını gözlemlediler. Gine domuzlarında, maternal olarak uygulanan glukokortikoidler, fetal plazma ACTH ve kortizol konsantrasyonlarını azalttı ve hipokampal MR protein ekspresyonunu önemli ölçüde etkiledi ve bu etki erkeklerde en fazlaydı. Gelişim sırasında GR ve MR ekspresyon paternindeki cinsiyet farklılıkları, fetal yaşamda prenatal glukokortikoid maruziyetine karşı farklı kırılganlık pencerelerini gösterebilir [69]. Bu kortikosteroid reseptörlerinin ayrıca sıçan beynindeki stres tepkisinin modülasyonunda önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Gerçekten de, cinsiyetin ve belirli beyin bölgelerinin hücresel ortamının MR ve GR ekspresyonuna katkısı, kısıtlama stresinin ardından rapor edilmiştir [70]. Ayrıca, aynı grup, dişi sıçanların, kronik stres üzerine hipokampusta GR/MR oranını düzenleyen farklı bir mekanizma ile sunulduğunu, dişi hipotalamusun, kısıtlama stresine yanıt olarak değişen kortikosteroid reseptör ekspresyonuna erkeklerden daha yatkın olduğunu gözlemledi. Diğer birkaç çalışma da kalpteki MR ifadesi ve aktivasyonunda cinsiyet farklılıkları bildirmiştir [71-73]. Benzer şekilde, glukokortikoidlerin eylemlerini, özellikle de anti-inflamatuar aktiviteyi, cinsel olarak dimorfik bir şekilde sergiledikleri gösterilmiştir [74,75]. Ek olarak, östrojenler GILZ geninin GR indüksiyonunu antagonize edebilir [76]. MR ve GR ifadesinde yer alan düzenleyici mekanizmaların veya bunların ortak düzenleyicilerinin ifadesinde yer alan düzenleyici mekanizmaların, cinsel bir dimorfizmin ortaya çıkmasına katkıda bulunup bulunmadığı araştırılmaya devam etmektedir. Son olarak, bildiğimiz kadarıyla, böbrekte kortikosteroid reseptörlerinin ekspresyonu için sadece bir çalışma cinsel dimorfizm bildirmiştir [77].

6. Böbrek Gelişiminde ve Organogenezde Cinsiyet Farklılıkları

Böbrek organogenezi, yalnızca sonuncusu metanefrozun kesin böbreği vereceği ardışık üç yapıyı içeren karmaşık bir süreçtir [78]. Metanefroz, 5. GW'den başlayarak kaudal nefrotomlardan gelişir ve olgunlaşması insanlarda doğum sonrası yaşamın ilk yılının sonuna kadar [65], nefronların ve toplayıcı kanalların farklı bölümlerinin paralel olgunlaşmasıyla [79] devam eder. ]. Renal ontogeni, gelecekteki nefrojenik yapıları verecek olan metanefrozların mezenkimal hücreleri ile Wolffian kanalından gelişen epitelyal yapı olan üreter tomurcuğu arasındaki etkileşimle başlar. klasik dallanma morfogenezi [80]. Üreter tomurcuğundan gelen her bir dal, glomerülleri ve nefronları oluşturan tüm hücre tiplerine farklılaşabilen progenitör kök hücreler olan metanefrik hücreler tarafından kaplanmıştır [81]. Bu farklılaşma mekanizmaları, iki yapı arasındaki diyalog ve bazıları epigenetik olarak düzenlenen [84] ve dolayısıyla hamilelik sırasında meydana gelen olumsuz olaylardan potansiyel olarak etkilenen farklı sinyal yollarının [82,83] ardışık ifadesi sayesinde mümkündür. Özellikle, AT1R üzerinde etkili olan Ang II, renal tübüllerin büyümesine ve proliferasyonuna ve dallanma morfogenezine aracılık eder [85]. Buna karşılık, fetal böbrekteki AT2 Reseptörü (AT2R), adrenomedullar interstisyel hücrelerde anti-proliferatif etkilere sahiptir ve apoptoza aracılık etmede rol oynar [86]. Tüm bu süreçler, yetişkinlikte böbrek fonksiyonu ile doğrudan ilişkili olan böbrek başına nihai nefron sayısını belirlemede çok önemlidir. Nefrogenez esas olarak antenataldir [87], 5. ve 36. GW arasında, ancak daha özel olarak 17. ve 32. GW arasındadır ve insanlarda toplam nefron sayısı 300000 ile 1,1 milyon [88] arasında sonuçlanır. Otopsiler veya donörün böbrekleri üzerinde yapılan çalışmalardan, erişkinlikte böbrek ölçümlerinde hem mutlak değerlerde hem de vücut yüzey alanına göre nispi değerlerde cinsel dimorfizm olduğu ve erkeklerde anlamlı olarak daha yüksek değerler olduğu bilinmektedir [89,90]. ]. Bu, insan türünde resmi olarak kanıtlanmamış olmasına rağmen, toplam nefron sayısının erkeklerde kadınlardan daha yüksek olabileceği anlamına gelir. İlginç bir şekilde, bu cinsel dimorfizm, nefrogenez sırasında erken ortaya çıkar, çünkü böbrek hacmindeki farklılıklar, gebeliğin üçüncü trimesterinde fetüste ve 4 yaşına kadar olan bebeklerde ultrason ölçümlerinde bulunmuştur [91-93]. Öte yandan, yenidoğan döneminde nefron sayıları açısından hiçbir cinsel dimorfizm bulunmadı [94], ancak bu veriler çok küçük kohortlarda çok az çalışıldı. Faredeki böbrek ontogenisi, insan türününkine nispeten benzerdir; birbirini izleyen üç yapı, gebeliğin 8. gününden (E8) pronefroz, E9'dan mezonefroz ve E11'den metanefroz. Temel fark, murin türlerinde nefrojenezin doğumdan sonra yaşamın ilk haftasının sonuna kadar devam etmesidir. Ayrıca, farelerde yenidoğan döneminde böbrek hacminde cinsel dimorfizm mevcut değildir [95], bu muhtemelen yeni nefronların kazanılmasındaki bu gecikmeyle ilişkilidir. Bununla birlikte, yaşamın 50. gününden başlayarak, yani farelerde pubertenin başlangıcından sonra, histolojik yapısal değişikliklerle birlikte önemli ölçüde ortaya çıkar [95]. Testosteronun böbrek hacmi üzerinde doğrudan bir etkisi, ikincil olarak testosteron veya araca maruz kalan genç hadım edilmiş erkeklerin fare modellerinde gösterilmiştir [96]. Testosteronun böbrek dahil olmak üzere organ gelişimi üzerindeki trofik etkisi, insan klinik çalışmalarında da gösterilmiştir [97]. Bu nedenle, insan türlerinde üçüncü trimester kadar erken bir tarihte böbrek organogenezindeki cinsel dimorfizm, erkek fetüslerin uteroda testosteron salgılaması ile ilişkili olabilir [98]. Testosterona doğum öncesi maruziyet üzerine yapılan çalışmalar, gelişmekte olan böbreğin testosterona duyarlı olduğunu [99], ancak bunun fetüste fizyolojik koşullar altında böbrek gelişimi üzerindeki etkisinin ve androjen sinyal yolu ile diğer sinyal yolları arasındaki moleküler etkileşimin, fetüste rol oynadığını göstermiştir. nefrogenez, daha fazla kanıtlanmayı beklemektedir.

7. Böbrek Gelişimi Sırasında Mineralokortikoid ve Glukokortikoid Sinyallerinin Özellikleri

Böbrekler, kortikosteroid sinyal yollarının doku hedefleri için önemlidir ve yenidoğan döneminde çok önemli bir rol oynar. İnsan yenidoğanlar, yaşamın ilk aylarında aldosterona kısmi tübüler direnç [65] ile ilişkili olan, yaşamın ilk aylarında yüksek plazma aldosteron düzeylerinin ve yetişkin değerlerine ilerleyici normalleşme [10] ile ilişkili olarak, yaşamın ilk aylarında bozulmuş sodyum ve su geri emilimi ile ortaya çıkarlar. Grubumuz, zamanında doğmuş sağlıklı yenidoğanlarda aldosterona bu geçici ve kısmi direncin doğumda düşük tübüler MR ekspresyonu ile ilişkili olduğunu, oysa MR'nin 14. ve 24. GW arasında fetal böbrekte geçici olarak eksprese edildiğini göstermiştir [65]. Renal MR ekspresyonunun perinatal aşağı regülasyonu böbreğe özgü değildir, çünkü kalp ve beyin gibi diğer mineralokortikoid hedef dokularda, MR ekspresyonunun doğumda korunduğu akciğerlerden farklı olarak bulunur [100]. İlginç bir şekilde, mineralokortikoid sinyallemesinin bu geçici ve dokuya özgü ifadesi, hem farelerde hem de insanlarda bulunur ve sudaki in utero yaşamından karasal yaşama adaptasyonda çok önemli bir rolü olabilecek iyi korunmuş bir mekanizmayı gösterir [65]. MR ekspresyonundaki bu varyasyon, doğumda yüksek aldosteron sekresyonu ile ilişkili değildir, çünkü aldosteron sentaz, nakavt fareler, renal MR ekspresyonunun aynı neonatal aşağı regülasyonu ile bulunur [101]. Bununla birlikte, mineralokortikoid sinyal yolunun diğer tüm oyuncuları, 11 HSD2 veya ENaC [65] gibi aynı iki fazlı ifade modelini takip eder. İlginç bir şekilde, böbrekte 11 HSD2'nin aşağı regülasyonu, fetüsü maternal glukokortikoidler tarafından aşırı emdirilmeye karşı korumak için prenatal dönemde ekspresyonunun yüksek olduğu plasentada bulunmaz [66]. Perinatal dönemde mineralokortikoid sinyal yolu aşağı regüle olmasına rağmen, renal tübüler hücrelerde GR ekspresyonu saptanır ve yenidoğanlarda plazma kortizol seviyeleri fizyolojik miktarlarda saptanabilir [66]. 11 HSD2'nin tespit edilmediği göz önüne alındığında, renal glukokortikoid yolu aktive edilir ve düzenlenemez, böylece bu spesifik gelişim döneminde mineralokortikoid ve glukokortikoid sinyal yolları arasında bir denge olduğu fikrini destekler (Şekil 2). Özetlemek gerekirse, mineralokortikoid ve glukokortikoid sinyal yolları, fetal yaşam sırasında sıkı bir şekilde düzenlenir ve gelişim aşamasına bağlı olarak döngüsel yüksek ve düşük aktivasyon periyotları sergiler. Mineralokortikoid sinyali perinatal dönemde geçici olarak azalırken, glukokortikoid sekresyonu 14 ila 24 GW arasında düşüktür ve doğumdan önce katlanarak artar. Mineralokortikoidlerde ve glukokortikoidlerde döngüsel emprenye, ekstrauterin hayata adaptasyon sürecinin bir parçası gibi görünmektedir.

8. Renal Mineralokortikoid ve Glukokortikoid Sinyali Arasındaki Dengede Cinsel Dimorfizm

Birkaç üreme dışı biyolojik süreç, cinsel dimorfik düzenlemeye sahiptir. Menopoz öncesi kadın ve erkeklerde sistolik kan basıncı arasında yaklaşık 15 mmHg'lik bir farkla kan basıncı en iyi tanınanlardan biridir [102]. Erkeklerde bu daha yüksek sistolik kan basıncı tüm memelilerde korunur, bu da iyi korunmuş düzenleyici mekanizmalar olduğunu düşündürür [103]. Erişkinlerde, kastrasyon ve testosteron ikame deneyleri [104] ile çoklu hayvan modellerinde testosteronun kan basıncı seviyeleri üzerinde doğrudan bir etkisi gösterilmiştir, oysa dişi sıçanlarda ovariektominin kan basıncı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır [105]. Seks steroidlerinin yetişkinlerde RAS'ın aktivitesini etkilediği bilinmektedir: testosteron AT1R yoluyla Ang II'nin etkisini arttırırken östrojen AT1R/AT2R oranını azaltır ve Ang II'ye farklı bir alıcılık indükler [103]. Grubumuz, yetişkin farelerde kortikosteroid sinyal yolunun hedef genlerinin cinsiyete ve organa özgü bir regülasyonunu ve dişi farelerde aldosteronun reseptörü için seçiciliğini arttıran renal 11 HSD2'nin daha yüksek ekspresyonunu gözlemledi [77]. Dişilerde mineralokortikoid yolun bu artan aktivasyonu, kan basıncını arttırmaz, ancak gebelik sırasında maternal-fetal homeostaz için optimize edilmiş adaptif bir mekanizma olan distal tübüller tarafından potasyum atılımının daha iyi düzenlenmesini hedefleyebilir [106]. Özellikle ilgi çekici olan, Zheng ve ark. aldosteronun plazma K plus üzerindeki etkilerinin kadınlarda erkeklere kıyasla arttığını bildirdi. Bu yazarlar, her iki Östrojen Reseptörünün (ER ve ER), yumurtalıkları alınmış dişi sıçanlarda plazma K+ ve AT1R bağlanmasında östrojen kaynaklı azalmaya katkıda bulunduğunu göstermiştir [107]. Gelişmekte olan fetüs ve yenidoğandaki veriler daha az kapsamlıdır. CYP11B1 ve CYP11B2 gen ifadelerinde veya aldosteron ve kortizol/kortikosteronun steroid konsantrasyonlarında gelişim sırasında veya doğumda erkek ve dişi fetüsler arasında herhangi bir fark bildirilmemiştir, ancak cinsiyete özgü MR ve 11 HSD2 ekspresyonu gösterilmiştir [77]. Grubumuz, perinatal dönemde MR ve hedef genlerinin renal ekspresyonunda, dişi farelerde 17.5. Bu veriler, gebeliğin 15. gününde dişi fetal böbreklerinde 11 HSD2'nin daha büyük bir aktivitesini gösteren Codon ve ark.'nın önceki bir çalışmasıyla uyumludur [108]. Farelerde, doğum öncesi dönemde böbrekteki MR ve GR sinyal yolları arasındaki dengesizliğin, dişilerde mineralokortikoid sinyalleşmesini desteklediği görülmektedir. Bu, dişiler için, özellikle akciğerde, artan ENaC ekspresyonu ile doğumda pulmoner sıvının emilmesine izin vererek adaptif bir avantaj sağlayabilir [100]. Bu nedenle, erkeklerde bulunan ekspresyon profili olumsuz olarak yorumlanabilir ve özellikle solunum adaptasyonu açısından erkek çocukların doğumda gösterdiği daha büyük morbidite ile ilişkilendirilebilir [101]. Ayrıca, bu, glukokortikoid sinyal yolunun, gebelik sırasında strese veya glukokortikoidlere maruz kalmanın ardından patolojik gelişimsel programlamaya yatkın olabilecek erkeklerde tercihen aktive olabileceğini düşündürmektedir.

9. Patofizyolojideki Sonuçlar

Perinatal dönemde erkekler ve dişiler arasındaki glukokortikoid ve mineralokortikoid sinyal yolları arasındaki dengesizlik göz önüne alındığında, bunun belirli patofizyolojik koşullar altında bir etkisi olması ve erkeklerin uzun vadeli sonuçlar geliştirmesi için daha yüksek bir duyarlılıkla birlikte olması mümkündür. "Sağlık ve Hastalığın Gelişimsel Kökenleri" hipotezi, fetal gelişimi düzenleyen faktörlerin anlaşılmasına yönelik ilginin yeniden canlanmasına neden olmuştur. Kardiyovasküler ve böbrek hastalıkları dahil olmak üzere yetişkinlikteki hastalıkların başlangıcında çeşitli doğum öncesi rahatsızlıklar söz konusu olabilir. Hipotezimiz, erken perinatal olayların [111] sonucu olabilen yüksek tansiyon ve kalp yetmezliği [109,110] gibi kardiyovasküler hastalıkların insidansında cinsiyet farkının varlığı tarafından desteklenmektedir.

Fetal Büyüme Geriliği

İnsanlarda, aşırı maternal glukokortikoidler, fetal büyüme kısıtlamasına ve yaşamın ilerleyen dönemlerinde daha yüksek hipertansiyon riskine neden olur [112,113]. Maternal glukokortikoid maruziyeti, maternal kalori veya protein kısıtlaması ve uteroplasental yetmezlik gibi hayvan modellerini (koyun, fare ve sıçan modelleri) kullanan ve 11 HSD2 plasentasında bir azalmayla sonuçlanan çalışmalar ([114]'te gözden geçirilmiştir). glukokortikoidlere ekspresyon veya doğrudan fetal aşırı maruziyet [115] (muhtemelen renal glukokortikoid sinyal yolunun aşırı aktivasyonunu indükleyerek), böbrek gelişimindeki değişiklikleri ortak bir özellik olarak tanımlamıştır. İlginç bir şekilde, gelişimsel programlamanın birçok hayvan modelinde, hastalık sonuçlarının başlangıç ​​zamanlaması ve ciddiyetinde erkekler ve dişiler arasında cinsel bir dimorfizm vardır. Aslında, aynı doğum öncesi hakaret, erkekleri ve kadınları her zaman benzer veya aynı derecede etkilemez [114]. Düşük nefron oluşumu, böbrek fonksiyonunun bozulmasına neden olabilir ve buna bağlı olarak hastalığa katkıda bulunabilir. Bu hayvan modelleri, kısmen değişen böbrek gelişimine bağlı olarak programlanmış hipertansiyon geliştirir, bu da yavruların nefron donanımında kalıcı bir azalmaya neden olur [116]. İnsanlarda, nefron sayısı, doğum ağırlığının kilogramı başına yaklaşık 237.426 nefron tahmini kazancı ile doğum ağırlığı ile ilişkilidir, ancak erkeklerde daha belirgindir [117], bu da arasında hipertansiyonun farklı gelişimsel programlanmasına yol açabilir. erkekler ve kadınlar. Önemli olarak, nefrogenez periyodu, insan ve koyunların nefron oluşumunu doğumdan önce tamamlamasıyla türler arasında farklılık gösterirken, kemirgenler bu gelişim sürecini doğumdan sonra da sürdürür [116]. Bu, hem doğum öncesi hem de doğum sonrası ortamın faredeki nefron donanımını etkileyebileceği anlamına gelir. Nefron donanımının yanı sıra, bu modellerde kortikosteroid sinyal yollarının farklı oyuncularının ekspresyonundaki modifikasyonlar gösterilmiştir [114], bunlar her zaman nefron sayısında bir azalma ile ilişkili değildir, bu nedenle gelişimsel programlamada başka mekanizmaların rol oynadığını düşündürür. yüksek tansiyon [118]. Gebeliğin erken döneminde böbrekte eksprese edilen AT1R ve AT2R, aşırı glukokortikoid fetal emprenye hayvan modellerinde cinsel olarak dimorfik olarak değiştirilmiş bir ekspresyona sahiptir ve genellikle prenatal hasarın zamanlamasına bağlı olarak erkeklerde AT1R ekspresyonunun artmasına neden olur [114 ]. Grubumuzdan elde edilen ilk sonuçlar ayrıca perinatal glukokortikoid aşırı maruziyeti altında renal MR ekspresyonunda, özellikle erkeklerde erken hipertansiyon gelişimi ile azalmış bir ekspresyon olduğunu düşündürmektedir.

• Prematürelik

Erken doğum, artmış mortalite ve morbidite riskleri ile ilişkilidir [119]. Erken doğmuş bebeklerde yapılan çalışmalar, erkeklerin solunum sıkıntısı sendromu, geç başlangıçlı sepsis, bronkopulmoner displazi ve intraventriküler kanama gibi morbidite risklerinin kadınlara göre [120] ve uzun vadeli nörolojik sonuçları [121] daha yüksek olduğunu göstermiştir. Ek olarak, eski erken doğmuş bebeklerin, özellikle erken doğmuş erkek çocuklar için [123] erişkin yaşamda [122] erken hipertansiyon geliştirme riski daha yüksektir. Bu cinsiyet farklılıkları, HPA eksen işlevindeki değişkenlikle bağlantılı değildir [33], ancak erkeklerde antenatal kortikosteroidlerin uygulanmasına karşı daha yüksek bir duyarlılıkla ilişkili olabilir [124]. Grubumuz tarafından oluşturulan bir lipopolisakkarit kaynaklı prematürite modelinde, eski preterm erkeklerin yetişkinlikte önemli hipertansiyon geliştirdiğini gözlemledik [125]. Bu hipertansiyon, yenidoğan döneminde kortikosteroid sinyal yolunun farklı oyuncularının ekspresyonundaki erken değişikliklerle ilişkilidir. Gerçekten de prematüre fareler, kortikosteroid hedef genlerinin (ENac, Sgk1 ve Girlz) ekspresyonunun çok güçlü bir organa özgü renal aktivasyonu sergilemiştir; bu, renal MR ekspresyonunda önemli bir azalma ile tezat oluşturmaktadır. Bu, yetişkinlikte hipertansiyona yol açan renal fonksiyonel veya moleküler değişiklikleri programlayabilen glukokortikoidler tarafından GR aktivasyonunu gösterir. Hipertansiyonun gelişimsel programlaması Barker ve ark. [126] ve çağrılan mekanizmalar esas olarak nefron bağışıydı, bu da mevcut nefronların yetişkinlikte glomerüloskleroz ve proteinüri ile kompansatuar hiperfiltrasyonuna yol açtı [127]. İnsanlarda prematüritenin neden olduğu bu nefron azalmasında cinsel dimorfizm gösteren az sayıda çalışma vardır, ancak farelerde hiçbir farklılık gösterilmemiştir [128]. Modelimizde, daha önce prematüre erkek fareler, yetişkinlikte nefron sayısındaki azalmadan bağımsız olarak, ilgili diğer patofizyolojik mekanizmaları düşündüren hipertansiyon geliştirdi. Ek olarak, insanlarda yapılan bir araştırma, hipertansiyonun programlanmasının daha önce erken doğmuş bebeklerin çocuklarına bulaşabileceğini ileri sürdü; bununla birlikte, küçük örnek boyutu, cinsel bir dimorfizmi ayırt etmeye izin vermedi [129]. Fare modelimizde, preterm yenidoğanlardan üçüncü nesle kadar sonraki nesillere kan basıncı düzensizliğinin bulaşmasını belirledik. İlginç bir şekilde, bu vasküler anomali, kortikosteroid hedef geni Girlz'in ekspresyonunda önemli bir artış ve promotörünün global bir hipometilasyonu ile ilişkili olan, sadece ikinci ve üçüncü kuşaktaki erkeklerde iletilmiştir [125]. Bu çalışma, arteriyel hipertansiyona yatkınlığın, kortikosteroid sinyal yolunun cinsel olarak dimorfik olumsuz aktivasyonu yoluyla önceki nesillerde perinatal dönemde meydana gelen olaylar tarafından erkeklerde epigenetik olarak programlanabileceğini göstermektedir.

• Geçici

Psödo-Hipoaldosteronizm Doğum sonrası erken dönemde, böbrek mineralokortikoid ve glukokortikoid dengesizliği de üriner enfeksiyon ile tehdit edilebilir. Gerçekten de, altta yatan üropati olan veya olmayan üst idrar yolu enfeksiyonu (piyelonefrit) durumunda, geçici, fizyolojik olmayan bir psödo-hipoaldosteronizm ortaya çıkabilir [130]. Akut fazda sodyum takviyesi gerektiren hiponatremi, hiperkalemi, metabolik asidoz ve majör üriner sodyum kaybı ile ciddi dehidratasyon ile sonuçlanır. Geçici psödo-hipoaldosteronizm, gelişimin bu döneminde düşük renal MR ekspresyonu [65] ve erkeklerde vakaların yüzde 88'i [130] ile ilişkili olarak esas olarak 3 aylıktan küçük bebeklerde ortaya çıkma özelliğine sahiptir. Patofizyoloji, MR ekspresyonunu ve aktivasyonunu daha da aşağı regüle eden inflamasyonla (NF-κB faktörünün aktivasyonu yoluyla) ilişkili olabilir [131]. Perinatal dönemde erkeklerde MR ekspresyonu daha düşük olduğundan [77], ekspresyonundaki düşüşe karşı daha duyarlı görünmektedirler. Ek olarak, inflamasyon tarafından indüklenen glukokortikoid sekresyonundaki artış, erkeklerde (daha düşük 11 HSD2 seviyelerine sahip olan) renal GR'nin aşırı aktivasyonunu tetikleyebilir ve alternatif yan etkilere neden olabilir. Genel olarak, renal kortikosteroid sinyal yolaklarını zorlayacak erken perinatal olaylar, cinsiyete bağlı bir şekilde kısa ve uzun vadeli sonuçları tetikleyebilir. Şekil 3, gelişim boyunca biyolojik cinsiyetler ve ilgili bozukluklar arasındaki bu tür renal kortikosteroid dengesizliğini özetlemektedir.

10. Sonuçlar

Özetle, bu derleme, cinsel dimorfik düzenleme ile birlikte glukokortikoid ve mineralokortikoid sinyal aktivasyonunda spesifik ve zamansal bir dengesizlik ile böbrek gelişimi sırasında geçici bir pencerenin varlığını göstermeyi amaçladı. Memeli fetüsünde ve yenidoğanda, türler arasında korunan renal kortikosteroid sinyal yollarının bu cinsiyete dayalı ekspresyonu ve aktivasyonu, dişilerde mineralokortikoid sinyalleşmesini ve erkeklerde glukokortikoid sinyalleşmesini desteklemektedir. Bu farklılıklar, seks steroidlerinin doğrudan veya dolaylı etkilerinden kaynaklanabilir; ancak, diğer mekanizmaların tehlikede olması muhtemeldir. Bu tür düzenleyici mekanizmaların deşifre edilmesi, belirgin olarak erkekler için kısa vadeli ve uzun vadeli patofizyolojik sonuçlara ışık tutabilir ve erken hipertansiyon gibi cinsiyet dimorfik hastalıklarının önlenmesine ve yönetilmesine katkıda bulunabilir.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, Fransa; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Pediatrik Endokrinoloji Bölümü, Hôpital Universitaire Robert Debre, Fransa & Université de Paris,75019 Paris, Fransa

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre,Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Fransa

Referanslar

1. Seccia, TM; Karoccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Normal Zona Glomerulosa ve Aldosteron Üreten Adenomun Biyolojisi: Patolojik Etkiler. endokr. Rev. 2018, 39, 1029-1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: Cevaplanmamış Sorular. Trendler Endokrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Fizyolojik ve Patofizyolojik Koşullarda Aldosteron Salgısının Parakrin Düzenlemesi. vitamin. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, İ.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Nöropeptid Madde P, İnsan Adrenallerinde Aldosteron Salgısını Düzenler. Nat. Komün. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Aldosteron Salgısının Düzenlenmesi. vitamin. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH StAR Biyoloji Eylemi. Ön. Nörobilim. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Anderson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Fetal Gelişim Sırasında İnsan Adrenal Steroidogenezinin Karakterizasyonu. J. Clin. endokrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Lakerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukay, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Mast Hücrelerinin ve İnsan Fetal Adrenalindeki Steroidojenik Enzimlerin Zamansal ve Mekansal Dağılımı. Mol. Hücre. endokrinol. 2016, 434, 69-80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Sofffientini, U.; Hür, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; Kral, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. İnsan Fetal Adrenali Kortizol Üretir, ancak İkinci Trimester Boyunca Tespit Edilebilir Aldosteron Yoktur. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yusuf, N.; Cosson, C.; Lema, İ.; Hüseyin, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Aldosteron-Sinyal Kusuru Çok Prematüre Yenidoğanlarda Sodyum İsrafını Arttırıyor: Premaldo Çalışması. J. Clin. endokrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB İnsan Fetal Adrenal Korteksinin Gelişimi ve İşlevi: Feto-Plasental Birimde Anahtar Bir Bileşen. endokr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Çok Düşük Doğum Ağırlıklı Bebeklerde Aldosteron Atılımının Değerlendirilmesi. Suudi J. Böbrek Dis. Transpl. 2016, 27, 726-732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Münier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Mineralokortikoid Reseptörü: Moleküler ve (Pato)Fizyolojik Biyolojisine Bakış. çekirdek resepsiyon. Sinyal. 2007, 5, e012.

14. Fan, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Gösteriyor, TB İnsan Mineralokortikoid Reseptör Geni (MLR) Q31.2'de Kromozom 4'te Bulunmaktadır. sitogenet. Hücre Genet. 1989, 52, 83-84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM İnsan Mineralokortikoid Reseptör Geninin 4q31.1'e Bölgesel Kromozomal Ataması. Hımm. Genet. 1990, 85, 130-132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ İnsan Mineralokortikoid Reseptörü Genomik Yapısı ve Eksprese Edilen İzoformların Tanımlanması. J. Biol. Kimya 1995, 270, 21016-21020.

17. Lema, İ.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. Yeni Bir Mineralokortikoid Reseptör Ekleme Varyantının HuR'a Bağlı Düzenlemesi, Sodyum Homeostazisi için Bir Osmoregülatör Döngüyü Ortaya Çıkarıyor. bilim 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Yeni Bir İnsan MR Ekleme Varyantı Kortikosteroid Eylemini Modüle Eden Liganddan Bağımsız Bir Transaktivatördür. Mol. endokrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Alternatif Çeviri Siteleri Tarafından Üretilen İnsan Mineralokortikoid Reseptör A ve B Protein Formları Farklı Transkripsiyon Faaliyetleri Göstermektedir. Avro. J. Endokrinol. 2004, 150, 585-590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. İnsan Mineralokortikoid Reseptör Geni 5/-Düzenleyici Bölgenin Karakterizasyonu: Klasik Olmayan Mekanizmalar Yoluyla İki Alternatif Destekleyicinin Diferansiyel Hormonal Düzenlemesine İlişkin Kanıt. Mol. endokrinol. 1996, 10, 1549–1560.