Renal Fibrozis İçin Etkili Tedavi: AS1517499 ile STAT6'nın Farmakolojik İnhibisyonu

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

BÖLÜM Ⅱ: STAT6'nın Farmakolojik İnhibisyonu, Böbrek Fibrozisinde Miyeloid Fibroblast Aktivasyonunu ve Alternatif Makrofaj Polarizasyonunu İyileştirir

Baihai Jiao, Changlong An, Melanie Tran, Hao Du, Penghua Wang, Dong Zhou ve Yanlin Wang

Kronik böbrek hastalığının ayırt edici özelliği,böbrekfibroz, böbrek fonksiyonunun ilerleyici kaybına neden olabilir. Şu anda, etkili bir tedavi yoktur.böbrekfibroz. Bu nedenle, potansiyel ilaç hedeflerinin belirlenmesine acilen ihtiyaç vardır.böbrekfibroz. Bu çalışmada, seçici bir yöntemin etkisini inceledik.STAT6engelleyici,AS1517499, miyeloid fibroblast aktivasyonu, makrofaj polarizasyonu ve gelişimi üzerineböbrekfibroziki deneysel fare modelinde. etkisini araştırmak içinSTAT6miyeloid fibroblast aktivasyonu, makrofaj polarizasyonu ve böbrek fibrozu üzerinde inhibisyon, vahşi tip fareler

tek taraflı üreter obstrüksiyonu veya folik asit uygulamasına maruz kalan veAS1517499. Araçla tedavi edilen fareler kontrol olarak kullanıldı. Deneylerin sonunda, miyeloid fibroblast aktivasyonu, makrofaj polarizasyonu ve analizi için böbrekler toplandı.böbrekfibrozve işlev. Tek taraflı üreteral obstrüksiyon veya folik asit uygulamasına bağlıSTAT6tarafından önemli ölçüde ortadan kaldırılan böbreğin interstisyel hücrelerinde aktivasyonAS1517499tedavi. Tedavi edilen farelerAS1517499araçla tedavi edilen farelere kıyasla üreter obstrüksiyonu veya folik asit nefropatisi olan böbrekte daha az miyeloid fibroblast ve miyofibroblast birikmiştir. Dahası,AS1517499yaralı böbrekte M2 makrofaj polarizasyonunu önemli ölçüde bastırdı. Ayrıca, AS1517499, hücre dışı matris proteinlerinin ekspresyon seviyelerini ve böbrek fibrozu ve işlev bozukluğunun gelişimini önemli ölçüde azalttı. Bu bulgular gösteriyor kiAS1517499engellemekSTAT6aktivasyonu, miyeloid fibroblast aktivasyonunu baskılar, M2 makrofaj polarizasyonunu azaltır, hücre dışı matris protein üretimini azaltır ve böbrek fonksiyonunu korur. Bu nedenle hedeflemeSTAT6ile birlikteAS1517499kronik böbrek hastalığı için yeni bir terapötik yaklaşımdır.

BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅰ

saksı bitkisiiçinböbrek

TARTIŞMA

böbrekfibrozkronik böbrek hastalığının önemli bir patolojik özelliğidir. Şu anda, önlemek ve/veya tersine çevirmek için etkili tedaviler veya spesifik ilaçlar bulunmamaktadır.böbrekfibrozilerleme. Çalışmalar, miyofibroblastların ana kaynağının, monositlerin fibroblastlara farklılaşması yoluyla monosit alt popülasyonlarından türetilen kemik iliği kaynaklı fibroblastlardan kaynaklandığını göstermiştir (9, 23,30,31). Bununla birlikte, hasarlı böbrekte monositlerden fibroblastlara geçişin altında yatan moleküler mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmada, bir maddenin etkisini inceledik.STAT6-spesifik inhibitör,AS1517499, monositten fibroblasta geçiş, M2 makrofaj polarizasyonu ve gelişimi üzerineböbrekfibrozüreteral obstrüksiyon veya folik asit tarafından indüklenen kronik böbrek hastalığının iki murin modelinde. Sonuçlarımız gösteriyor ki, tedaviAS1517499obstrüktif nefropati veya FA nefropatisi olan farelerde miyeloid fibroblast birikimini baskılar, M2 makrofaj polarizasyonunu ve miyofibroblast dönüşümünü azaltır, böbrekte ECM protein üretimini ve kollajen birikimini azaltır ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önler.

IL4Ro/JAK3/STAT6sinyal yolu, miyeloid fibroblast aktivasyonunda ve gelişiminde önemli bir rol oynar.böbrekfibroz(15). IL4R'nin genetik bozulması, JAK3'ün farmakolojik inhibisyonu veya genetik olarak silinmesiSTAT6obstrüktif yaralanma veya folik asit hasarına yanıt olarak böbrekte miyeloid fibroblast birikimini ve aktivasyonunu azaltır(15,16).AS1517499güçlü ve seçicidirSTAT621 nM'lik bir IC50'ye sahip inhibitör (21). Chiba ve meslektaşları bunu bildiriyorAS1517499bir murin astım modelinde antijen kaynaklı aşırı duyarlılığı inhibe eder(22). Bu çalışmada, farmakolojik inhibisyonun etkisini inceliyoruz.STAT6ile birlikteAS1517499deneysel modellerinde miyeloid fibroblast aktivasyonu üzerineböbrekfibrozüreteral obstrüksiyon veya folik asit tarafından indüklenir. Sonuçlarımız şunu ortaya koyuyorSTAT6obstrüktif yaralanma veya folik asit hasarına yanıt olarak böbrekte fosforile edilir. DüzeyiSTAT6böbrekte fosforilasyon belirgin şekilde inhibe edilir.AS1517499yönetim. Bu veriler şunu gösteriyorAS1517499engellemekSTAT6yaralanma ile böbrekte aktivasyon. Not olarak, toplamSTAT6Üreteral obstrüksiyon veya folik asit uygulamasını takiben böbrekteki seviyeler artar, bu da sonrasında bir miktar azalır.AS1517499tedavi. Bu ile ilgili olabilirSTAT6protein stabilitesi/degradasyonu veya azalmış ekspresyonuSTAT6inaktivasyonundan kaynaklanan olumsuz geribildirim düzenlemesinin bir sonucu olarakSTAT6sinyalizasyon. Kesin mekanizmaları aydınlatmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. şunu gözlemledikAS1517499tedavi, yaralanma ile böbrekte miyeloid fibroblast birikimini ve aktivasyonunu inhibe eder. Bu sonuçlar önemli bir rolü desteklemektedir.STAT6böbrekteki miyeloid fibroblastların aktivasyonunda.

cistanche erektil disfonksiyonhakkındaböbrek

Th2 sitokinleri IL-4 ve IL-13STAT6M2 makrofaj polarizasyonunda yer alan fosforilasyon(15). M2 makrofajları, Argl, MRCl, Fizzl, CCL17 (32) eksprese ederek karakterize edilir. M2 makrofajlarının doku fibrozunu (33-35) desteklediği rapor edilmiştir. Bununla birlikte, M2 makrofajlarının doku fibrozunu nasıl desteklediği tam olarak anlaşılamamıştır. Daha önce miyeloid fibroblastların M2 makrofaj polarizasyonu yoluyla monositlerden türetildiğini göstermiştik(15,24). Son zamanlarda, Binnemars-Postma ve meslektaşları, inhibisyonununSTAT6ile birlikteAS1517499tümörle ilişkili makrofajları M2 fenotiplerine indirger ve tümör büyümesini ve metastazı azaltır(36). Bu çalışmada, tedavininAS1517499hasarlı böbrekte CD206 ve PDGFR- ikili pozitif hücre sayısını inhibe eder ve M2 makrofaj belirteçleri Argl, MRCl, Fizzl, CCL17'nin mRNA ekspresyon seviyelerini azaltır. Bu veriler şunu gösteriyorSTAT6inhibitörü A1517499, monositten fibroblasta geçişi ve hasarlı böbrekte M2 makrofaj polarizasyonunu baskılar.böbrekfibroz.

böbrekfibrozböbrek parankiminin yıkımına ve böbrek fonksiyon kaybına yol açan ECM proteinlerinin üretimi ve birikimi ile karakterizedir(2).STAT6ile birlikteAS1517499iki deneysel obstrüktif nefropati ve folik asit nefropati modelinde böbrekte kollajen birikiminin yanı sıra ECM proteinleri -fibronektin ve kollajen I üretimini azaltır. Ayrıca, farmakolojik inhibisyonuSTAT6ile birlikteAS1517499böbreği folik asit kaynaklı böbrek fonksiyon bozukluğundan korur. Bu sonuçlar gösteriyor kiAS1517499böbrek fibrozu ve disfonksiyon gelişimini engelleyebilir.

Özetle, bulgularımız şunu gösteriyor:STAT6hasarlı böbreklerde aktive olur, miyeloid fibroblastların birikmesine ve aktivasyonuna, M2 makrofaj polarizasyonuna ve böbrek fibrozu ve disfonksiyonunun gelişmesine yol açar. farmakolojik inhibisyonuSTAT6ile birlikteAS1517499miyeloid fibroblast birikimini ve aktivasyonunu baskılar, M2 makrofaj polarizasyonunu azaltır, ECM protein üretimini azaltır ve böbrek fibrozu ve fonksiyon bozukluğu gelişimini hafifletir. Bu sonuçlar, hedeflemeninSTAT6ile birlikteAS1517499kronik böbrek hastalığının tedavisi için umut verici bir terapötik yaklaşımdır.

sarnıçiçinböbrek

REFERANSLAR

1. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al.Chronic Kidney Disease as a Global Public Health Problem: Approaches and Initiatives- A Position Statement From Kidney Disease Improving Global Outcomes.Kidney Int ( 2007)72:247-59.doi: 10.1038/SJ.ki.5002343

2. Liu Y. Hücresel ve Moleküler Mekanizmalarıböbrekfibroz. Nat Rev Nephrol(2011)7:684-96.doi: 10.1038/nrneph.2011.149

3. Nogueira A, Pires MJ, Oliveira PA. Patofizyolojik Mekanizmalarıböbrekfibroz: Hayvan Modelleri ve Terapötik Stratejilerin Gözden Geçirilmesi. In Vivo (2017) 31:1-22.DOI: 10.21873/invivo.11019

4. An C, Jia L, Wen J, Wang Y.böbrekfibroz.AdvExp Med Biol (2019)1165:305-22.doi:10.1007/978-981-13-8871-2_14

5. Xu J, Kisseleva T.Kemik İliği Türevli Fibrositler Karaciğer Fibrozisine Katkı Sağlar.Exp Biol Med (Maywood)(2015)240:691-700.doi: 10.1177/1535370215584933

6. Xu J, Cong M, Park TJ, Scholten D, Brenner DA, Kisseleva T. Kemik İliği Türevli Fibrositlerin Karaciğer Fibrozisine Katkısı. Hepatobil Surg Nutr (2015)4:34-47.doi: 10.3978/j.issn.2304-3881.2015.01.01

7. Sakai N, Wada TT Helper 2 Kemik İliği Türevli Fibroblastlarda Sitokin Sinyali: Bir Hedefböbrekfibroz. J Am Soc Nephrol(2015)26:2896-8. DOI: 10.1681/ASN.2015040469

8. Reich B, Schmidbauer K, Rodriguez Gomez M, Johannes Hermann F, Gobel N, Bruhl H, et al. Fibrositler Böbreğin Dışında Gelişir Ama Katkı SağlarböbrekfibrozFare Modelinde. Böbrek Int (2013)84:78-89.doi:10.1038/ki.2013.84

9. Chen G, Lin SC, Chen J, He L, Dong F, Xu J, et al. CXCL16, içinde Kemik İliği Türevli Fibroblast Öncülerini İşe Aldıböbrekfibroz. J Am Soc Nephrol (2011)22:1876-86.doi:10.1681/ASN.2010080881

cistanche ve tongkat aliiçinböbrek