Tiyoüre türevleri

İlgili araştırmalara göre,cistanche"ömrü uzatan mucize bitki" olarak bilinen yaygın bir bitkidir. Ana bileşenikistanosit, antioksidan, antiinflamatuar ve bağışıklık fonksiyonunun teşviki gibi çeşitli etkilere sahiptir. Cistanche ve arasındaki mekanizmaderibeyazlatmaiçinde yatıyorantioksidancistanche etkisiglikozitler. İnsan derisindeki melanin, tirozinaz tarafından katalize edilen tirozinin oksidasyonu ile üretilir ve oksidasyon reaksiyonu oksijenin katılımını gerektirir, bu nedenle vücuttaki oksijensiz radikaller melanin üretimini etkileyen önemli bir faktör haline gelir.CistancheBir antioksidan olan ve vücuttaki serbest radikallerin oluşumunu azaltabilen ve böylece melanin üretimini engelleyen kistanosid içerir.

Beyazlatmak için Cistanche Tubulosa'ya tıklayın

Daha fazla bilgi için:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Feniltiyoüre (PTU), literatürde incelenen en iyi bilinen tirozinaz inhibitörlerinden biridir89-91. PTU'nun kükürt atomu, tirozinazın aktif bölgesindeki her iki bakır iyonuna bağlanır ve enzim aktivitesini bloke eder. Profesör Jung ve ark. yakın zamanda PTU türevlerinin SAR'ını mantar tirozinazı üzerinde araştırdı92,93. PTU türevlerinin etkileri öncelikle B16 melanom hücrelerinde melanogenez inhibisyonu açısından değerlendirilmişse de, daha sonra bunun tirozinaz aktivitesinin inhibisyonundan kaynaklandığı doğrulanmıştır. SAR çalışmaları, hem melanogenez hem de tirozinaz inhibisyonu için önemli yapısal gereksinimleri vurgulamıştır (Şekil 9(a)): (i) p-düzlemsel yapının tiyoüreye doğrudan bağlantısı (24a–24b), (ii) para- veya fenil halkasının meta-pozisyonu kabul edildi (24c–24d), orto-pozisyonundaki sübstitüent tolere edilmedi (24e), C2-ikameli fenilin, tiyoürenin bakır iyonları ile kompleks oluşumunu engelleyebileceğini öne sürdü. tirozinazın aktif bölgesi. Ayrıca, (iii) serbest 3-amino hidrojenler, tirozinaz inhibisyonu için önemliydi ancak B16 hücreleri üzerindeki melanogenez inhibisyonu için önemli değildi; Bu bulgular, 1,3-disübstitüe türevlerin, melanogenezi önlemek için tirozinaz katalitik aktivitesinden farklı bir yolla hareket ettiğini öne sürdü. 1-feniltiyoüre ve 1,3,-difenil tiyoürenin moleküler yerleştirme analizi, düzlemsel fenilin tiyoüre birimine ve serbest 3-NH2'ye doğrudan bağlantısının tirozinaz aktivitesi için bir ön koşul olduğunu ortaya çıkardı (Şekil 10).

Öte yandan Crinton ve diğerleri, PTU91'de sülfürü oksijenle ve 3-NH2'yi N-hidroksilaminle değiştiren bir dizi N-hidroksi-N0 -fenil üre türevi bildirdi. Sonuçlar, rapor edilen türevlerin daha etkili olduğunu, özellikle N-hidroksi-N0 -fenil ürenin (25a), PTU'dan 6 kat daha güçlü olduğunu gösterdi. Buna karşılık, N-hidroksi-N0 -feniltiyoüre (25b) türevleri hiçbir engelleme göstermedi, bu da N-hidroksiürenin şelatlama yeteneğinin tirozinaz engellemesi için önemli olduğunu düşündürür (Şekil 9(a)).

Sentetik veya doğal kaynakların yanı sıra tarama, yeni inhibitörleri bulmak için başka bir alternatif stratejidir. Ağırlıklı olarak klinik olarak onaylanmış ilaçların taranması birçok biyolojik hedef için artmaya başlamıştır. Mevcut bir ilaca ilişkin veriler, yeni farmasötikler geliştirmek için fikri haklarla ilişkili zamanı ve maliyeti azaltacaktır. Bu yaklaşımın birkaç avantajı vardır; kullanılabilirlik, daha düşük maliyet ve güvenlik/tolere edilebilirlik dahil. Feniltiyoüre uzun zamandır bir tirozinaz inhibitörü olarak bilinmektedir89-91,94. Ligand bazlı sanal veya HTS taraması tarafından gerçekleştirilen kimyasal benzerlik analizi, etiyonamit (26a) ve protiyonamid (26b) dahil olmak üzere analoglarını (26c-26e) tirozinaz inhibitörleri olarak tanımladı95 (Şekil 9(a)). Ethionamide, çoklu ilaca dirençli tüberküloz tedavisinde kullanılan onaylanmış ikinci basamak bir antitüberküloz ilaçtır. Buna karşılık, yapısal bir analog olan izoniazid ve birinci basamak antitüberküloz ilacı, zayıf bir tirozinaz inhibitörüydü. B16 hücrelerinde, piridin-2-karbotioamid ve tiobenzamid inhibitörleri, melanin içeriğini sırasıyla yüzde 44 ve yüzde 37 oranında önemli ölçüde azalttı. Kapsamlı bir yapısal analizden sonra SAR verileri, karbotiyoamidin yeni ve güçlü tirozinaz inhibitörlerinin geliştirilmesi için merkezi bir kısım olduğunu öne sürüyor.

Yakın tarihli bir çalışmada, araştırmacılar tiyoüre türevli ilaçları klinik kullanımda ele geçirdiler ve bunların tirozinaz aktiviteleri üzerindeki etkilerini enzim ve hücre bazlı tahliller96 kullanarak araştırdılar. Antitiroid ajanlar metimazol 27a, 97 karbimazol 27b, 97 tiyoürasil 27c, 97 metiltiyoürasil 27d97 ve propiltiourasil 27e97'nin mantar tirozinazını inhibe ettiği görüldü (Şekil 9(b)). Ek olarak, kinetik çalışmalar, tiyoüre içeren ilaçları rekabetçi olmayan inhibitörler olarak atadı. SAR çalışmaları, tiyoürenin kendisinin tirozinaz enzim aktivitesini konsantrasyona bağlı bir şekilde inhibe ettiğini açıkladı. Bu, tiyoüre analoglarının inhibitör aktivitesinin kükürt ve nitrojen atomlarından kaynaklanması gerektiğini gösterir.

Başka bir çalışmada, yeni bir N-aril-N0 -ikameli feniltiyoüre türevleri sınıfı, mantar tirozinazının98 difenolaz aktivitesi üzerinde değerlendirildi. Sonuçlar birkaç 4,5,6,7-tetrahidro- 2-[[(fenilamino)tioksometil]amino]-benzo[b]tiyofen-3-karboksilik asit türevi (28a–28d, ( Şekil 9(b))) tirozinazın difenolaz aktivitesi üzerinde orta derecede inhibe edici etki göstermiştir. 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiyofen-3-karboksilik asit iskelesi 2–(1,3,4-tiadiazol-2-il) ile değiştirildiğinde tio asetik asit, bileşiklerin (örn. 29a-29d, Şekil 9(b)) 98 tirozinaza karşı inhibe edici aktivitesi geliştirildi. Özellikle, 29d (IC50=6.13 1M), kojik asitten (IC50=33.3 1M) daha güçlü engelleyici aktivite sergiledi.

1885'ten beri sakarin, 1,2-benzizotiyazol-3-bir-1,1-dioksit, iyi bilinen bir heterosiklik bileşiktir ve sodyum tuzu formunda bir tatlandırıcı olarak kullanılır . Ayrıca, birçok biyolojik hedef için bildirilmektedir ve bu nedenle ayrıcalıklı bir yapı iskelesi olarak görülebilir. Son zamanlarda, yeni bir dizi 6-(fenilürenil/tiyonil) konjuge sakarin türevleri, muz tirozinaz enziminin99 difenolaz aktivitesi üzerindeki inhibitör etkileri açısından değerlendirildi99. Sonuçlar, tüm bileşiklerin tirozinaz aktivitesini inhibe ettiğini gösterdi. Bunların arasında 6–(3-klorofenilürenil) sakarin 30a (Ki= 5,85 İM) ve 6–(3-iyodofeniltiourenil) sakarin 30b (Ki=3,95 İM) en aktif bileşikler olduğu tespit edilmiştir. SAR çalışmaları, 6-(feniltiourenil) sakarin türevlerinin 6-(fenilürenil) sakarin türevlerinden daha yüksek inhibe edici aktivite sergilediğini gösterdi. Fenilürenil/tiyorenil halkasının 3-pozisyonundaki bir elektron çeken grubun etkinliği arttı, özellikle halojen serisi daha yüksek önleyici faaliyetler gösterdi.

Tiosemikarbazon tipi inhibitörler

Tiyosemikarbazonlar, klasik yapısal birimleri ve tirozinaz enziminin aktif bölgesinde bakır iyonlarını şelatlama yeteneklerinden dolayı ana tirozinaz inhibitör sınıflarından birini işgal eder. Son zamanlarda, farklı araştırma grupları tarafından çok sayıda tiyosemikarbazonun güçlü tirozinaz inhibitörleri olduğu rapor edilmiştir99-101.

SAR çalışmaları, tiyosemikarbazid yapı iskelesinin, tirozinazın aktif bölgesinde iki bakır iyonunu etkili bir şekilde kompleksleştirebildiği için, tirozinaz inhibe edici aktiviteyi belirlemede kilit bir birim olduğunu ortaya çıkardı. Aktiviteyi geliştirmek için, bir dizi 4/3-aminoasetofenon ve türetilmiş tiyosemikarbazonların mantar tirozinaz102'yi inhibe edici aktiviteleri rapor edildi. Biyolojik değerlendirmenin sonuçları, açilamino bileşikleri (31a–31g, Şekil 11), kojik asitten (IC50=28.5 İM) daha güçlü tirozinaz inhibitörleri sergiledi ve bunun aksine, aminofenol (31 h ve 31i) gösterdi tirozinaz aktivitesinin aktivasyonu. Bileşik 31d'nin, 0.291 1M'lik bir IC50 değeri ile en aktif bileşik olduğu bulundu. SAR analizi ile yapılan çalışmalar ayrıca, tiyosemikarbazid grubunun tirozinaz inhibisyonunda çok hayati bir rol oynadığını, asilamino gruplarının tirozinaz inhibitör aktivitesini arttırmak için çok önemli olduğunu ve fenil halkası üzerindeki 4-konumdaki asilamid ikamesinin tirozinaz inhibitör gücünü arttırdığını ortaya çıkardı. Ayrıca inhibisyon mekanizması ve kinetik çalışması, bileşik 31a'nın tersine çevrilebilir olduğunu ve rekabetçi olmayan bir inhibitör olduğunu ortaya çıkardı.

Yüksek verimli tirozinaz inhibitörleri olarak güçlü bileşikler aramaya devam ederken ve tiyosemikarbazon bileşiklerinin SAR'larını anlarken, bir dizi yeni {{0}alkoksi- ve 4-asiloksi-fenil etilen tiosemikarbazon analogları (32a) –32i, Şekil 11) sentezlendi ve tirozinaz inhibe edici aktivite açısından değerlendirildi103. Sonuçlar, inhibitörlerin çoğunun, 1.0 1M'den daha düşük bir IC50 değeri ile tirozinazı inhibe etmede kayda değer bir güç sergilediğini gösterdi. Bilhassa bileşik 32d, bu serideki diğer analoglarla karşılaştırıldığında kayda değer bir tirozinaz önleme gücü sergilemiştir. SAR çalışmaları, tiyosemikarbazon parçasının tirozinaz inhibe edici aktivitenin belirlenmesinde önemli bir rol oynadığını ortaya çıkardı. Fenil halkası ile tiyosemikarbazon kısmı (32f-g) arasındaki metilen bağlayıcının uzunluğu, tirozinaz inhibe edici potensi etkilemedi. Tiyokarbonohidrazid parçasının (32 h – 32i) eklenmesi, tirozinaz inhibitör aktivitesi için elverişsizdi.

Peptit tipi inhibitörler

Yeni tirozinaz inhibitörlerini keşfetmek için, son zamanlarda tirozinaz inhibisyonu için peptit dizilerinin uygulanmasına dikkat çekilmiştir. Dipeptitler104, siklik peptitler105, kısa dizili oligopeptitler106 ve kojik asit tripeptid bileşikleri107 gibi birkaç tirozinaz inhibe edici peptit araştırılmıştır. Özellikle oligopeptitlerin etkili tirozinaz inhibitörleri olduğu kanıtlanmıştır. İki oligopeptid P3, bir oktapeptid (Arg-Ala-Asp-ser-Arg-Ala-Asp-Cys) ve bir dekapeptid P4 (Tyr-Arg-ser-Arg-Lys-Tyr-Ser-Ser-Trp-Tyr) gösterdi hidrokinon ile karşılaştırıldığında 123 ve 40 1M IC50 değeri ile mantar ve insan tirozinazı üzerinde önemli inhibitör etkiler. Bu oligopeptitler, melanosit sitotoksisitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir108. Topikal kreme başarılı formülasyon ve olumlu klinik sonuçların ardından, dekapeptit-12 olarak da bilinen bir dekapeptit P4, bir cilt aydınlatma ürününde ana aktif bileşen olarak ticarileştirildi109.

Yakın tarihli bir çalışmada, Hsiao ve ark. dipeptit benzeri bileşik (A5) ve tripeptit RCY ve CRY'nin tirozinaz aktivitesini etkili bir şekilde inhibe ettiğini keşfetti109. Özellikle yeni bir tripeptit CRY, mantar tirozinazına (IC50=6.16 1M) karşı en çarpıcı önleme gücünü gösterdi. Bu tripeptit, bilinen oligopeptitlerden daha güçlüdür ve kojik asit-tripeptitlerle karşılaştırılabilir. CRY ve RCY, tirozinazın aktif bölgesindeki Cu iyonları ile koordinasyon sağlamak için sistein tortusunun tiyol grubunu kullandı ve böylece düşük tirozinaz aktivitesi gösterdi. Başka bir çalışmada sistein içeren dipeptitlerin tirozinaz aktivitesini etkili bir şekilde inhibe ettiği bildirilmiştir110. Yazarlar, bu sistein içeren dipeptitlerin, tirozinazın aktif bölgesini doğrudan bloke edebileceğini ve böylece güçlü inhibisyona yol açabileceğini öne sürdüler. Özellikle, N-terminal sistein içeren dipeptidler, C-terminalinden belirgin şekilde daha iyi performans gösterir ve sistein içeren dipeptidler, CE, CS, CY ve CW, karşılaştırmalı biyoaktiviteler gösterir ve tirozin içeren dipeptidler, substrat benzeri inhibitörlerdir. Ek olarak, bu dipeptitler melanositlerde anlamlı sitotoksisite göstermezler ve CA ve PD, 100 1M'de sırasıyla yüzde 5.6 ve 16.5 melanin içeriğini zayıflatmıştır (Tablo 1).

Li ve ark. tirozinaz üzerindeki inhibitör aktiviteleri için kojik asitten başlayan bir dizi hidroksipiridinon-L-fenilalanin konjugatı (33a ve 33b) bildirmiştir (Şekil 12) 111. Tirosinaz aktivitesine karşı değerlendirme, ((S)-(5-(benziloksi)-1-oktil-4-okso{{10}},{{11) bileşiklerinden birinin }} dihidropiridin-2-il)metil 2-amino-3- fenilpropiyonat, (33b), mikofenolat ve difenolaz aktiviteleri için sırasıyla IC50 değerleri 12.6 ve 4.0 1M gösterdi.Ayrıca, bu konjugatlar karışık tipteydi inhibitörler, hem serbest enzime hem de enzim-substrat komplekslerine bağlanabileceklerini düşündürür.

Başka bir çalışmada, hidroksipiridinon-L-amino asit konjugatları tasarlanmış ve mantar tirozinazı üzerindeki inhibitör aktiviteleri açısından değerlendirilmiştir112. Araştırılan bileşikler arasında sadece iki bileşik hem mikofenolat (34, IC50=1,95 İM; 35, IC50=2,79 İM) hem de difenolaz inhibitörü (34, IC50=8,97) sergiledi. 1M;35, IC50=26.20 1M) tirosinaz aktivitesi (Şekil 12). Ayrıca, bileşikler 34 ve 35'in tersine çevrilebilir ve karışık tip inhibitörler olduğu belirlendi.

Çeşitli mantar tirozinaz inhibitörleri

Son zamanlarda, doğal kaynaklardan elde edilen ekstraktlar ve izole edilmiş bileşikler, tirozinaz inhibitörleri olarak büyük ilgi görmüş ve popüler cilt beyazlatma ajanları olarak kabul edilmiştir113-123. Güvenli ve etkili bir beyazlatıcı madde bulmak için Chen ve diğerleri, bitkisel bitkilerden elde edilen birkaç doğal ürünü ve mantar tirozinaz inhibitörleri olarak Gastrodia elata köksapından izole edilmiş bileşikler 36 ve 37'yi taradı124. Sonraki SAR çalışmaları 38–40 analoglarını tanımlamıştır (Şekil 13). Bis(4-hidroksi benzil) sülfit 36, 0.5 1M'lik bir IC50 değeri ve 58 nM'lik bir Ki değeri ile tirozinaza karşı olağanüstü bir önleme gücü gösterdi. Bir eter bağlantısı yoluyla bağlanan bileşik 37, engelleme kabiliyetinde (IC50=378.11 1M) 713-katlık bir azalma gösterir; bu, kükürt atomunun bakır iyonlarıyla şelat oluşturmada çok önemli olduğunu ve daha büyük tirozinaz aktivitesinin inhibisyonu. Öte yandan, kükürdü benzen halkalarına bağlayan karbon bağlayıcının kısaltılması, orta derecede tirozinaz inhibisyonu 38 ile sonuçlanır. Hidroksil grubunun 39 çıkarılması, zayıf tirozinaz inhibisyonuna yol açar, bu da iki hidroksil grubunun önemli olduğunu gösterir. 36'nın bir analoğu olan metoksi sübstitüsyonu ile potensi 40.02 1M'lik bir IC50 değerine düşürür, bu da hidrojen bağı etkileşimlerinin metoksit grupları tarafından sağlanan hidrofobik etkileşimlerden daha uygun olduğunu düşündürür.

50 1M ile işlenen bileşik 36, önemli sitotoksisite olmaksızın insan melanosit sistemindeki melanin içeriğini yüzde 20 azalttı. Ek olarak, zebra balığı in vivo tahlili, 36'nın hiçbir yan etki olmaksızın melanogenezi etkili bir şekilde azalttığını ortaya koymaktadır. Ayrıca, akut oral toksisite çalışması, bileşik 36'nın farelerde fark edilebilir sitotoksisite içermediğini doğrulamıştır. Bu nedenle bileşik 36, cilt beyazlatma için güvenli ve etkili bir farmakolojik ajan geliştirmek için potansiyel bir adaydır. Son zamanlarda, Ai ve diğerleri, sanal bir tarama yaklaşımı kullanarak bir kimyasal kitaplığı taradı ve bir bileşik 41'i güçlü bir mantar tirozinaz inhibitörü125 olarak tanımladı, IC50 değeri 8 1M ve B16 hücrelerinde yüzde 29 ± yüzde 17,64 melanin biyosentezi blokajı sağladı. 27.5 tornaya eşit olan yüzde 0.002'lik bir konsantrasyonda.

Yapı 41 etrafında incelenen SAR çalışmaları, B halkasının sikloheksil halkası (bileşik 42b) ile değiştirilmesi B16 hücrelerinde melanin sentezinin inhibe edici aktivitesini kaybettiğinden, bileşik 41'in B halkasının aromatikliğinin aktivite için gerekli göründüğünü gösterdi. Öte yandan, A halkasının 4-konumundaki ikamenin inhibitör aktivite (42a–42d) üzerinde ihmal edilebilir bir etkisi oldu. Bu bileşikler doza bağımlıydı ve B16 hücrelerinde melanin sentezini inhibe etti. Bununla birlikte, bileşik 41'in daha fazla geliştirilmesi potansiyel bir formülasyon problemine yol açar ve kozmetik amaçlar için bir aday olarak elimine edilir. Bir başka altyapı analizi, bir bileşik 43'ün, yüzde 0,001 (33,6 1M) konsantrasyonda B16 hücrelerinin melanin biyosentezi üzerinde yüzde 79 ± yüzde 5,34 inhibisyon sergilediğini belirledi. Bu iki bileşik 41 ve 43, iyi biyokimyasal özelliklere sahiptir ve Lipinski'nin "beş kuralı"nı karşılar ve B16 hücrelerinde melanin sentezi üzerinde önemli bir inhibitör etki sergiler. Bu melanin sentezi inhibisyonunun, bu bileşiklerin potansiyel ticari faydasını daha da vurgulayan hücresel canlılığı etkilemediği gösterildi.

Origanum vulgare'den izole edilen vanilin ve vanilik asidin, antimelanojenez ajanları olarak görev yapabileceği bildirilmiştir126. Bu arka plana dayanarak, tirozinaz inhibe edici aktivite için benzoik asit, sinamik asit ve piperazin içeren bir dizi vanilin esteri rapor edilmiştir127. Sonuçlar, 44a-44d bileşiklerinin mantar tirozinaz aktivitesinde iyi ila mükemmel inhibisyon sergilediğini gösterdi (Şekil 14). Özellikle 44b, 16.13 1M'lik bir IC50 değeri ile en güçlü önleyici aktiviteyi sergiledi. Yapısal açıdan, ikame edilmiş sinamik asit esterleri ve hidroksil ikamesi, tirozinaz inhibisyonunda önemli bir rol oynamıştır. Kinetik çalışmalar, bileşik 44b'nin Ki 13 İM ve Ki 0 53 İM ile karışık tipte bir tirozinaz inhibitörü olduğunu ve tersinir bir enzim inhibitörü kompleksi oluşturduğunu ortaya çıkardı.

Başka bir çalışmada, {{0}}hidroksitirosol 45 (2-HT)128'in, kojik asit (IC{{ 7}},8 1mol/L). Ayrıca, 2-HT, B16 melanom hücrelerinin hücresiz ekstraktındaki tirozinaz aktivitesini (IC50=32,5 umol/L) ve bozulmamış B16 melanom hücrelerinde a-MSH ile uyarılan melanin oluşumunu doza bağlı olarak inhibe etti. . Metimazol (2-merkapto-1-metilimidazol) türevlerinin mantar tirozinazını inhibe ettiği bildirildi129. 2-Merkaptoimidazol (46a), merkapto-1-metilimidazol (46b) ve tert-bütil 3-metil-2-sülfaniliden-2,3-dihidro{ {30}}H-imidazol- 1-karboksilat (46c), sırasıyla 4,11 mM ve 1,43 mM ve 1,45 mM IC50 değeri sergileyerek tirozinaz aktivitesini önemli ölçüde inhibe etti (Şekil 14). Kinetik analiz, 46a ve 46b bileşiklerinin rekabetçi tirozinaz inhibitörleri olduğunu, 46c'nin ise rekabetçi olmayan bir tirozinaz inhibitörleri olduğunu gösterdi. Ayrıca, B16 hücreleri üzerinde in vitro analiz, 46a-46c'nin bileşikleri, sitotoksisiteyi etkilemeden hücre içi melanin üretimi üzerinde güçlü bir inhibe edici etki gösterdi.

Bir dizi triazol Schiff baz türevinin mantar tirozinaz aktivitesine karşı inhibitör aktiviteleri gösterilmiştir130. Biyolojik değerlendirmeden elde edilen sonuçlar, yalnızca üç bileşik 47a-47c'nin 12.5, 7.0 ve 1.5 1M IC50 değerleri ile güçlü inhibe edici etkiler sergilediğini gösterdi (Şekil 14). Kinetik analiz, inhibitörlerin geri dönüşümlü ve karışık tipte olduğunu ortaya çıkardı. Floresans söndürme ve bakır etkileşimi çalışmaları, inhibitörlerin tirozinaz ile etkileşimini ve aktif bölgedeki bakır iyonları ile şelasyon yeteneğini doğruladı. Yapısal bir bakış açısından, benzen halkasının 2-konumundaki ikame, 3-konumundan (47b) daha üstün aktivite (47c) gösterdi. Hidroksillenmiş benzoik asitleri ve sinamik asitleri içeren yeni bir timol analogları serisi, mantar tirozinaz inhibitörleri olarak rapor edilmiştir131. Genel olarak sinamik asitten türetilen timol türevleri, 48a (IC50 15.20 um) ile 48b (IC50 91.5 lm) karşılaştırmasıyla örneklenen benzoik asit türevlerinden daha iyi tirozinaz inhibisyonu gösterdi. .

Son zamanlarda, Kore ginsenginin (P. ginseng CA Mayer) yapraklarından izole edilen pikrionosid A 49'un etkisi incelendi132 ve IC50 değeri 9.8 1M ile mantar tirozinaz aktivitesini inhibe etti; sırasıyla kojik asit ve arbutin (Şekil 14). Melan-Ab hücrelerinde 49, hücre canlılığını indüklemeden doza bağımlı bir şekilde yüzde 17.1 melanin içeriğini azalttı. Ek olarak, Picrionoside A ile muamele edilmiş zebra balığı, vücudun pigmentasyonu üzerinde dikkate değer bir engelleyici etki gösterdi. Birlikte ele alındığında bu sonuçlar, Picrionoside A'nın etkili bir cilt beyazlatma maddesi olabileceğini göstermektedir133. Streptomyces bikiniensis'teki melanogenez inhibitörlerinin taranması sırasında, Beauveria bassiana tarafından üretilen bir böcek jüvenil hormonu olan S-(-)-10,11-dihidroksifarnezoik asit metil esterin (dhFAME, 50) olduğu bulundu. CS1029 134, tirozinaz aktivitesini doğrudan inhibe etti. Ek olarak, 50, melanin içeriğini önemli ölçüde azaltır, hücre canlılığını indüklemeden, hücresel tirozinaz aktivitesini ve melan-a hücrelerinde cAMP seviyelerinin hücre içi birikimini inhibe eder.

Yapıya dayalı sanal tarama tahmini ile yeni bir güçlü tirozinaz inhibitörleri sınıfı tanımlandı135. Mantar tirozinazının (PDB ID: 2Y9X) yapısı, moleküler dinamik (MD) simülasyonu için bir şablon olarak kullanıldı. Başlangıçta, moleküler dinamik simülasyonu kullanılarak bir 10 000 yapı topluluğu oluşturuldu. Sonuç olarak yapılan taramalar, mantar tirozinaz aktivitesine karşı değerlendirme için ilk 61 molekülü verdi ve seçici inhibitörler (51a-51e) Şekil 14'te gösterilmektedir. Sonuçlar, tetrazol ve triazol parçalarının di-bakır katalitik merkezi ile etkileşime girebildiğini göstermektedir. tirozinaz. Özellikle, tetrazol bileşiği 51b en güçlü aktiviteyi sergiler. Yazarlar, pek çok bileşiğin, sitotoksisite olmaksızın B16 melanom hücrelerinde melanin üretiminde iyi bir azalma gösterdiğini bulmuşlardır. Spesifik olarak, tiyosemikarbazon içeren bir bileşik 51e, melanin içeriğini yüzde 55 azalttı. Sonuçlar, -3 tipi bakır enzimlerin fonksiyonlarının modülasyonuna ilişkin değerli bilgiler sağlar.

Kaptopril ([2S]-N-[3-merkapto-2-metilpropiyonil]-L-prolin), hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür136,137. Yeni ve etkili tirozinaz inhibitörlerini belirlemek için, kaptoprilin (52) inhibitör etkisi, tirozinaz inhibitör aktivitesi için denendi. Sonuç, 52'nin, 590 ug/mL'lik bir IC50 değeri ile tirozinaz aktivitesini inhibe ettiğini gösterdi (Şekil 14)138. Ayrıca, B16 hücrelerinde yapılan in vitro çalışmalarda, 52'nin, tirozinaz aktivitesini doza bağımlı bir şekilde inhibe ettiği139,140 bulundu. Sitotoksisite olmadan melanin oluşumunun inhibisyonuna.

İnsan tirozinaz inhibitörleri

Çok sayıda tirozinaz inhibitörü bulunmasına ve bunların birçoğunun güçlü inhibitör aktiviteye sahip olmasına rağmen daha önce tartışılmıştı, hemen hemen tüm inhibitörler mantar tirozinazına karşı değerlendirildi. Yoshimori ve arkadaşları, insan tirozinazına karşı yeni inhibitörler bulmak için, karşılaştırmalı olarak, hem mantar tirozinazı hem de insan tirozinazı (Tyr) üzerindeki inhibitör etkileri için tujaplicinleri (52-54; a, b ve c izomerleri, Şekil 15) gösterdiler141. Sonuçlar, c-thujaplicin markasının (53 ve 54), sırasıyla 8.98 ve 1.15 uM IC50 değerleri ile doza bağlı bir şekilde insan tirozinaz aktivitesini etkili bir şekilde inhibe ettiğini gösterdi. Özellikle c-thujaplicin 54, kojik asitten (IC50=17 İM) son derece üstündü. SAR çalışmaları, izopropilin tropolon yapı iskelesi üzerindeki konumunun, tujaplisinlerin gücü için belirleyici faktör olduğunu ortaya çıkardı. Thujaplicinlerin potensi şu sıradadır: c > b > a-thujaplicin.

To understand the inhibitory mechanism, the binding mode of c-thujaplicin was predicted using a homology model of hTYR. It showed the carbonyl and hydroxyl group of the c-thujaplicin chelate with two copper ions at the active site of hTYR. Tropolone scaffolds of thujaplicin form stacking interaction with the imidazole ring of His367 and hydrophobic interaction with isopropyl of Val377. The isopropyl group of thujaplicin forms hydrophobic interaction with Ile368. In addition, the results from comparative studies on the inhibitory effects of the other thujaplicins (a and b) indicated that van der Waals (VdW) clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with Val377 and S380 might reduce the inhibitory activity against hTYR. The main reason for the higher inhibitory activity of c–thujaplicin against hTYR among thujaplicins is considered to be the hydrophobic interaction of the isopropyl group with Ile368. In contrast, in many, the Val377, and Ser380 are replaced with proline (P257) and alanine (A260), respectively, therefore it can be considered that there are little VdW clashes of the isopropyl group of a-thujaplicin with A260 and P257 (Figure 16). This explains why the inhibitory effect of a-thujaplicin against mTYR (IC50=9.53 lM) is more than two orders of magnitude stronger than hTYR (IC50>1000 uM). Buna göre, mTYR'deki Ala260 ve hTYR'deki Ser380 arasındaki farkın, a-tujaplisinin inhibitör profilini önemli ölçüde etkilediği ileri sürülmüştür.

Wang ve arkadaşları yakın zamanda Cinnamomum'un gövdelerinden izole edilen doğal ürünler olan linderanolide B (55) ve suboxide A'nın (56) düşük dozlarda mantar tirozinazını iyi in vitro inhibe etme yeteneklerine sahip olduklarını bulmuşlardır (Şekil 15)142. iki bileşiğin çeşitli konsantrasyonları ile tedavi edilen insan keratinositleri, melanositleri ve fibroblastların hücre canlılığı. Düşük dozda (0.01–1.0 1M) tedavi, insan deri hücrelerinde önemli sitotoksisite göstermedi. Çalışma, her iki bileşiğin de insan tirozinaz aktivitelerini 1 1M'lik bir dozda 48-saat tedaviden sonra yüzde 50 azaltabildiğini ve HEMn-MP hücrelerinde melanin oluşumunu etkili bir şekilde önleyebildiğini (yüzde 40 azalma) ortaya çıkardı. Hem 55 hem de 56, gözlenebilir toksisite olmadan düşük dozlarda bile zebra balığı in vivo pigmentasyon üzerinde dikkate değer bir inhibe edici potansiyel gösterdi. Bu nedenle bu iki bileşik, cilt beyazlatma ajanları olarak kabul edilecek etkili yeni tirozinaz inhibitörleridir. Başka bir çalışmada Kolbe ve ark. kojik asit, hidrokinon ve arbutinin diğer iyi bilinen bileşik sınıfı 4-bütil resorsinol (57) ile insan tirozinazı üzerindeki inhibitör etkilerinin yanı sıra MelanoDermTM cilt modeli kültürü üretiminin inhibisyonunu inceledi143. 1995 yılında, 4-bütil resorsinol, hem tirozinaz144 hem de TRP-1145,146 üzerinde inhibitör etkisi olan bir resorsinol türevi piyasaya sürdü. Sonuçlar, 4-bütil resorsinolün, 21 umol/L'lik bir IC50 değeri ve 100 umol/L'nin üzerindeki konsantrasyonlarda tam inhibisyon ile insan tirozinazının oldukça etkili bir inhibitörü olduğunu kanıtladı. 4-Butil resorsinol, 500 umol/L'lik bir IC50 gösteren kojik asitten 20 kat daha güçlü engelleyici aktivite sergiledi ve 5,6 mmol/L konsantrasyonunda maksimum engellemeye (yüzde 89) ulaşıldı. Arbutin ve hidrokinon, milimolar aralıkta, yani arbutin için 6500 umol/L ve hidrokinon için 4400 umol/L olan IC50 değerleri ile insan tirozinazının zayıf inhibitörleridir. Bununla birlikte, her ikisi de insan tirozinazını tamamen inhibe etmemiştir.

MelanoDerm deri modelinde arbutin, 500 lmol/L'lik bir IC5{{3{35}}}} değeriyle melanin üretiminde yalnızca marjinal etkinlik gösterirken, kojik asit 400 mol/L'lik bir IC50 ile inhibe etti. İlginç bir şekilde, hidrokinon melanin üretimini 40 umol/L'nin altında bir IC50 değeriyle inhibe etti, bu muhtemelen farklı tirozinaz inhibisyon mekanizmalarından kaynaklanmaktadır. 4-Butil resorsinol, 13,5 mol/L'lik bir IC50 ile en güçlü inhibitördü. 4-Bütil resorsinolün in vivo etkinliği, klinik araştırmalarda doğrulandı. Önkolda yaşlılık lekeleri olan hastalar, 4-n-bütil resorsinol (57), 4-heksilresorsinol (58) ve 4-feniletilresorsinol (59) içeren bir formülle günde iki kez iki yaşlılık lekesi tedavi edildi. ). 8 hafta içinde, 4-bütil resorsinol (57) yaşlılık lekelerinin görünümünü önemli ölçüde azaltırken, 4-heksilrezorsinol ve 4-feniletilresorsinol 12 hafta sonra önemli etkiler gösterdi. İkinci bir çalışma, 4-bütilresorsinolün 4-heksilresorsinol ve 4-fenilmetilsorsinolden daha etkili olduğunu gösterdi. Hiperpigmentasyon üzerinde ortaya çıkan klinik sonuç, 4-bütil resorsinolün pigmentasyon bozukluklarının tedavisi için değerli bir aktif bileşik olabileceğini ortaya koymaktadır. 4-bütil resorsinol, melazma tedavisinde kullanılmıştır. Yayınlanan tüm literatürde, 4-bütil resorsinol yüzde 0,1 krem, melazma tedavisi için kullanıldığında hızlı etkinlik, güvenlik ve tolere edilebilirlik gösterdi147,148. Yakın zamanda yapılan bir araştırma, 4-bütil resorsinol yüzde 0,3 kreminin melismalı Hintli hastalarda güvenli, etkili ve iyi tolere edildiğini bildirdi149.

Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501