SOYUT

Melanogenesis, öncelikle insan derisinin, gözlerinin ve saçının pigmentasyonundan sorumlu olan melanini sentezleme sürecidir. Melanogenez sürecinde çok sayıda enzimatik katalizli ve kimyasal reaksiyon yer almasına rağmen, tirozinaz ve tirozinazla ilişkili protein-1 (TRP-1) ve TRP-2 gibi enzimler melaninde önemli bir rol oynamıştır. sentez. Spesifik olarak, tirozinaz, melanin sentezinin hız sınırlayıcı bir adımını katalize eden anahtar bir enzimdir ve tirozinazın aşağı regülasyonu, melanogenez inhibitörlerinin gelişimi için en belirgin yaklaşımdır. Bu nedenle, son yıllarda tirozinazı hedef alan çok sayıda inhibitör geliştirilmiştir. İnceleme, laboratuvar sentetik yöntemleri, doğal ürünler, sanal tarama ve yapı tabanlı moleküler yerleştirme çalışmaları dahil olmak üzere tüm kaynaklardan tirozinaz katalitik aktivitesinin ve işlevselliğinin inhibisyonunda doğrudan yer alan tirozinaz inhibitörlerinin yakın zamanda keşfedilmesine odaklanmaktadır.

İlgili araştırmalara göre cistanche, "ömrü uzatan mucizevi bitki" olarak bilinen yaygın bir bitkidir. Ana bileşeni, antioksidan, antienflamatuar ve bağışıklık fonksiyonunun teşviki gibi çeşitli etkilere sahip olan kistanosiddir. Cistanche ve cilt beyazlatma arasındaki mekanizma, cistanche glikozitlerinin antioksidan etkisinde yatmaktadır. İnsan derisindeki melanin, tirozinaz tarafından katalize edilen tirozinin oksidasyonu ile üretilir ve oksidasyon reaksiyonu oksijenin katılımını gerektirir, bu nedenle vücuttaki oksijensiz radikaller melanin üretimini etkileyen önemli bir faktör haline gelir. Cistanche, bir antioksidan olan ve vücuttaki serbest radikallerin oluşumunu azaltabilen ve böylece melanin üretimini engelleyen cistanoside içerir.

Cistanche Nasıl Kullanılır'a tıklayın

Daha fazla bilgi için:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

ANAHTAR KELİMELER

insan tirozinazı; inhibitörler; Parkinson hastalığı; yapı-etkinlik ilişkileri; cilt beyazlatıcı maddeler

giriiş

Dünya nüfusunun yaklaşık yüzde 15'inin cilt beyazlatma maddelerine yatırım yaptığı ve Asya'nın hakim olduğu tahmin edilmektedir1. Küresel endüstri analistleri (GIA), Asya'daki, özellikle Hindistan, Japonya ve Çin'deki yeni pazarların etkisiyle cilt beyazlatıcılar için evrensel pazarın 2020 yılına kadar 23 milyar dolara ulaşacağını tahmin ediyor2. SIRONA biyokimya raporuna1 göre, Asya Pasifik'te cilt bakım ürünleri ve kozmetik ürünlerine yaklaşık 13 milyar dolar harcandı. Yalnızca Hindistan'da, 2010 yılında cilt aydınlatıcı kremler ve cilt bakım ürünlerine 432 milyon dolar harcandığı tahmin ediliyor. Yakın zamanda yapılan bir araştırma, Hintli erkeklerin yüzde 80'inin adalet kremleri kullandığını ve tüketici sayısının yılda yüzde 18 arttığını gösterdi1. Bu cilt rengini açıcı maddelerin moleküler mekanizması, cilt renginin ana kaynağı olan melanini azaltmaktır.

Melanin, temel olarak bazal keratinositlerle yaklaşık 1:36 oranında epidermis melanositlerinden üretilen insan derisinin, gözlerinin ve cildinin pigmentasyonundan sorumludur3. Ultraviyole B (UVB) ışınlamasına yanıt olarak melanosit, melanogenez adı verilen süreçle melanini sentezler. Melanozomlarda sentezlenen melanin, epidermiste4 komşu keratinositlere taşınır. Normal fizyolojik koşullar altında, pigmentasyonun insan derisinin zararlı UV hasarına karşı foto-korunması üzerinde yararlı bir etkisi vardır ve kamuflaj ve hayvan taklitçiliğinde önemli bir evrimsel rol oynar5. Bununla birlikte, aşırı melanin üretimi çiller, solar lentigo (yaşlılık lekeleri) ve melazma6-9 gibi dermatolojik sorunların yanı sıra kanser10 ve postinflamatuar melanoderma11 gibi sorunlara neden olur. Ek olarak, sürekli UV ışınlaması DNA hasarına, gen mutasyonuna, kanser gelişimine ve bağışıklık sisteminin bozulmasına veya fotoyaşlanmaya neden olabilir12.

melanogenezin düzenlenmesi

Melanogenesis, enzimatik ve kimyasal katalizli reaksiyonların bir kombinasyonunu içeren karmaşık bir yoldur. Melanositler iki tür melanin üretir: eumelanin (kahverengi-siyah) ve sistein veya glutatyonun konjugasyonuyla oluşan feomelanin (kırmızı-sarı) (Şekil 1) 13–15.

Melanogenez süreci, L-tirozinin anahtar enzim olan tirozinaz (TYR) tarafından dopakinona (DQ) oksidasyonu ile başlatılır. Ortaya çıkan kinon, eumelanin ve feomelanin16,17 sentezi için bir substrat görevi görecektir. DQ oluşumu, melanin sentezinde hız sınırlayıcı bir adımdır çünkü reaksiyon dizisinin geri kalanı, 17'lik bir fizyolojik pH değerinde kendiliğinden ilerleyebilir. DQ oluşumundan sonra, indolin ve lökodopakrom (siklo-dopa) üretmek için molekül içi siklizasyona uğrar. . Lökodopakrom ve DQ arasındaki redoks değişimi, aynı zamanda TYR için bir substrat olan ve enzim tarafından tekrar DQ'ya oksitlenen L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) ve dopakroma yol açar. Dopakrom kademeli olarak dihidroksi indol (DHI) ve dihidroksi indol-2-karboksilik asit (DHICA) vermek üzere ayrışır. İkinci süreç, artık dopakrom tautomeraz (DCT) olarak bilinen TRP-2 tarafından katalize edilir. Nihayetinde, bu dihidroksi indoller (DHI ve DHICA) eumelanine oksitlenir. TRP-1'nin DHICA'nın eumelanine oksidasyonunu katalize ettiğine inanılmaktadır. Bunun yanı sıra DQ, sistein veya glutatyon varlığında 5-S-sisteinildopa veya glutotiyonildopa'ya dönüştürülür. Sonraki oksidasyon, benzotiazin ara ürünleri verir ve son olarak feomelanin üretir. Üç enzim, TYR, TRP-1 ve TRP-2, melanogenez yoluna dahil olsa da, tyro sinase, melanogenez için özel olarak gereklidir.

Tirozinaz ve melanin sentezindeki anahtar rolü

Tirosinaz (monofenol veya o-difenol, oksijen oksidoredüktaz, EC 1.14.18.1, sentetik polifenol oksidaz), çok işlevli zara bağlı tipte-3 bakır içeren bir glikoprotein, melanozom18'in zarında bulunur. Tirozinaz sadece melanosit hücreleri tarafından üretilir. Endoplazmik retikulum ve Golgi'de üretimi ve müteakip işlenmesinin ardından melanin pigmentinin sentezlendiği melanozomlara götürülür. Yapısal açıdan, iki bakır iyonu, tirozinazın katalitik aktivitesinden sorumlu olan üç histidin kalıntısı ile çevrilidir (Şekil 2) 19. Aktif bölgenin üç durumu vardır; Pigmentasyon oluşumunda oksi, met ve deoksi oluşur. Daha spesifik olarak, aktif bölgede, iki bakır iyonu, monofenollerin difenollere hidroksilasyonuna (mikofenolat aktivitesi) ve o-difenollerin o-kinonlara oksidasyonuna (difenol aktivitesi) doğrudan katılan oldukça reaktif bir kimyasal ara ürün oluşturmak için dioksijen ile etkileşime girer. )20,21. Tirosinaz aynı zamanda dopamin oksidasyonunun dopakinonlar ürettiği nöromelanin üretim sürecini de katalize eder. Bununla birlikte, aşırı dopakinon üretimi nöronal hasara ve hücre ölümüne neden olur. Bu, tirozinazın insan beyninde nöromelanin oluşumunda önemli bir rol oynayabileceğini ve Parkinson hastalığı ve Huntington hastalıklarıyla ilişkili nörodejenerasyondan sorumlu olduğunu düşündürmektedir22-26. Tirosinaz ayrıca hasat sonrası ve işleme sürecinde sebze ve meyvelerin kızarmasıyla bağlantılıdır ve bu da hızlı bozulmaya yol açar27-29. Tirosinaz uygulaması, böceklerin deri değiştirme sürecinde daha da genişletildi30. Bu nedenle, tirozinaz enzimini inhibe ederek melanin sentezinin düzenlenmesi, hiperpigmentasyonun önlenmesi bağlamında araştırmacılar için önemli bir motivasyondur.

tirozinaz inhibitörleri

Tirosinaz, melanogenez yoluyla melaninin sentezlenmesinde çok önemli bir enzim olduğundan, tirozinaz katalitik aktivitesini doğrudan inhibe eden melanogenez inhibitörleri için en belirgin ve başarılı hedef haline gelir. Ticari olarak temin edilebilen çoğu kozmetik veya cilt aydınlatma maddesi, tirozinaz inhibitörleridir. İnhibitörlerin tirozinazı hedeflemesi, tirozinaz yalnızca melanositler tarafından üretildiğinden, hücrelerde melanogenezi spesifik olarak herhangi bir yan etki olmaksızın önleyebilir. Hidrokinon (HQ)31–34, arbutin, kojik asit35–37, azelaik asit38,39, L-askorbik asit40–42, ellagic asit43–45, traneksamik asit46–48 gibi birçok tirozinaz inhibitörü cilt beyazlatıcı ajanlar olarak kullanılmıştır. bazı dezavantajlarla (Şekil 3).

HQ, memeli hücreleri için potansiyel olarak mutajeniktir ve kontakt dermatit, iritasyon, geçici eritem, yanma, karıncalanma hissi, lökoderma, tırnaklarda kestane lekeleri, hipokromik ve okronozis49-52 dahil olmak üzere çeşitli advers reaksiyonlarla bağlantılıdır. Hidrokinonun bir ön ilacı olan arbutin doğal bir üründür ve tirozinazı inhibe ederek melanin sentezini azaltır veya inhibe eder. Bununla birlikte, arbutinin doğal formları kimyasal olarak kararsızdır ve kemik iliği için potansiyel toksisite ile benzen metabolitlerine katabolize olan hidrokinonu serbest bırakabilir53. Kozmetikte kojik asit kullanımı, kanserojenliği ve depolama sırasındaki kararsızlığı nedeniyle sınırlandırılmıştır54. L-Askorbik asit ısıya duyarlıdır ve kolayca bozunur55. Ellagik asit çözünmez ve bu nedenle biyolojik olarak zayıf bir şekilde kullanılabilir56 ve traneksamik asit için melanojenik yol belirsiz kalır47. Bu nedenle, ilaçla birlikte yeni tirozinaz inhibitörlerinin geliştirilmesine büyük ihtiyaç vardır. özellikler gibi.

Mantar tirozinaz inhibitörleri

Kalkonlar ve flavanon inhibitörleri

Başka bir çalışmada, Morus australis'ten izole edilen kalkonlar 2a-2d, substrat 58 olarak L-tirozin kullanılarak mantar tirozinazı üzerindeki inhibe edici aktiviteleri açısından değerlendirildi. Sonuçlar, dört kalkon türevinin hepsinin, standart bileşiğe kıyasla tirozinaz için son derece güçlü inhibitörler olduğunu gösterdi. arbutin (Şekil 5(a), 2a–2d). Bilhassa, bileşik 2a, arbutine kıyasla 700-kat güçlü inhibisyondu. Yapı-aktivite ilişkisi (SAR) analizi, hem A halkasında hem de B halkasında resorsinol yapısının güçlü tirozinaz inhibisyonunun nedeni olabileceğini gösterdi. Ek olarak, A halkasının 30 pozisyonundaki ikame, inhibe edici gücü arttırmada önemli bir rol oynar. Örneğin, 2c'deki A halkasındaki sterik hacimli ikame edici, ikame edilmemiş 2a'ya kıyasla gücü azaltmıştır, bunun nedeni bakır iyonlarına yönelik şelatlama yeteneğidir. İlginç bir şekilde, bileşik 2d, 2a ve 2c'den daha güçlü inhibe edici aktivite sergiledi; bu, 2d'nin 30 -pozisyonundaki 4- hidroksi-1-penten grubunun, geliştirmeden sorumlu olduğunu gösterir. Ayrıca kalkonların melanin sentezi üzerindeki etkileri melanin üreten B16 murin melanom hücrelerinde test edildi ve 2a, 2b ve 2d bileşikleri çok az sitotoksisite ile veya hiç sitotoksisite olmadan güçlü bir şekilde inhibe edildi.

Son zamanlarda, Radhakrishnan ve diğerleri, bir aza chalcones kütüphanesi bildirdiler ve59 substrat olarak L-DOPA kullanılarak mantar tirozinazı üzerindeki inhibitör etkiler araştırıldı. Çalışmada incelenen bileşiklerden, iki bileşik 3a ve 3b, piridil azakalkonların türdeşleri (karbonil indirgemesi), kojik asitten (IC50=27.30 lm) daha güçlü enzim inhibitörleri olarak bulundu (Şekil 5(a), 3a–3b). ). Ayrıca kinetik analiz, hem 3a hem de 3b'nin, sırasıyla 2.62 ve 8.10 1M Ki değerleri ile rekabetçi inhibitörler olduğunu belirledi. Yapı-işlev analizi, inhibitörlerin piridin iskeletindeki nitrojen atomunun, tirozinaz aktif bölgesinde bulunan bakır iyonları ile kompleks olabileceğini gösterdi. Aynı araştırma grubu, melanom B16 hücrelerinde tirozinaz ve melanin oluşumunun bir inhibitörü olarak oksim işlevselliğine sahip başka bir kalkon serisini bildirmiştir.60 Bileşiklerden ikisi (4a: IC50=4.77 İM ve 4b: IC5057.89 İM), güçlü tirozinaz inhibitörü sergilemiştir. aktiviteleri (Şekil 5(a), 4a–4b) kojik asitten (IC50522.25 lm). Kinetik çalışmalar, Ki değerleri 5.25 ve 8.33 1M olan rekabetçi inhibitörleri ortaya çıkardı. A-melanosit uyarıcı hormon (a-MSH) ile indüklenen B16 melanom hücrelerinde, bu iki bileşik 4a ve 4b, sitotoksisite olmadan melanin oluşumunu ve tirozinazı inhibe etti. SAR analizi açısından, para-nitro sübstitüentli (B halkası) orto-metoksi varlığının güçlü tirozinaz inhibisyonundan sorumlu olduğu tespit edilmiştir (4a). Ek olarak, elektron veren bir para-dimetil amino halkası (B halkası) ikinci en güçlü inhibisyonu (4b) sergiledi.

Başka bir çalışmada, 2,3-dihidro-1H-inden-1-bir kalkon benzeri türevden oluşan yeni bir seri rapor edildi.61 Bunlardan ikisi, 5a ve 5b, güçlü olarak tanımlandı 12.3 ve 8.2 1M IC50 değerleri ile tirozinazın difenolaz aktivitesi inhibitörleri (Şekil 5(a)). Mekanizmanın daha fazla araştırılması, hem 5a hem de 5b inhibitörlerinin geri dönüşümlü ve rekabetçi olduğu bulundu.

Wang ve ark. Flemingia philippinensis'ten izole edilmiş dihidrokalkonlar (Şekil 5(a), 6a–6c) ve flavanonlar (Şekil 5(b), 7a–7c) ve bunların tirozinaz üzerindeki inhibitör aktiviteleri araştırıldı62. Sonuçlar, bunların tirozinazın mikofenolat (IC50=1.01 ila 18.4 1M) ve difenol (IC50=5.22 ila 84.1 1M) etkilerini inhibe ettiğini gösterdi. Özellikle dihidrokalkon (6c), tirozinazın hem mikofenolat hem de difenol aktivitelerini sırasıyla 1.28 ve 5.22 um IC50 değerleri ile etkili bir şekilde inhibe etti. SAR analizi çok ilginçtir çünkü farmakofor tirozinaz inhibisyonu ile ilişkili değildir ve inhibitörlerin çoğunda bulunan a,b-doymamış keton motifinden yoksundur. Flavanonlar söz konusu olduğunda, resorsinol grubu (7a) içeren bileşikler rekabetçiydi ve tirozinazın mikofenolatı (IC50=1.79 1M) ve difenollerini (IC50=7.48 1M) önemli ölçüde inhibe etti.

Yeni tirozinaz inhibitörleri arayışında, Camylotropis hirtella ekstraktlarının tirozinaz inhibisyonu gösterdiği bulunmuştur63. On dört bileşiğin başarılı bir şekilde saflaştırılması ve izolasyonundan sonra, dört bileşik (Şekil 5(b), 8a-8d), tirozinaza karşı güçlü inhibe edici aktiviteler gösterdi. Tirosinazın monofenolaz ve difenolaz aktivitesine karşı en güçlü bileşiğin 30 ve 500 nM IC50 değerleri sergileyen neorauflavane 8c olduğu bulundu. Ayrıca, kojik asit (13,2 1M) ile karşılaştırıldığında, 8c, tirozinazın mikofenolat aktivitesine karşı 400-kat daha güçlüydü. En güçlü ikinci bileşik, sırasıyla 2.9 ve 128.2 1M IC50 değerleri ile mikofenolatı ve difenolleri inhibe eden geranilatlanmış izoflavon 8a idi ve rekabetçi ve tersinir bir inhibitör olarak tanımlandı. Ek olarak, 8a ve 8c bileşikleri, a-MHS ile indüklenen B16 melanom hücrelerindeki melanin içeriğini, hücre yaşayabilirliğini etkilemeden verimli bir şekilde azaltmıştır. Yapısal açıdan, geranil yan zincirinin indirgenmesi, tirozinaz önleyici aktiviteyi geliştirir.

Resveratrol analogları

Üzüm gibi doğada yaygın olarak bulunan bir stilbenoid olan Resveratrol (3,5,40 -trihidroksi-trans-stilben, 9), Kcat (intihar substratı) tipi inhibisyon mekanizması yoluyla mantar tirozinazına karşı inhibitör aktivite sergilemiştir64. a-MSH ile uyarılan B16 murin melanom hücrelerinde in vitro analiz, resveratrol, tirozinaz, TRP-1, TRP-2 ve mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon gibi melanogenezle ilişkili proteinlerin baskılanması yoluyla hücresel melanin üretimini inhibe etti faktör (MITF) ekspresyonu65, 200 1M'ye kadar herhangi bir sitotoksisite olmadan.64 Resveratrolün inhibe edici etkileri, UVB ışınlı kahverengimsi kobaylar kullanılarak bir in vivo modelde doğrulanmıştır. Bu çalışmada, resveratrolün kobayların UVB ışınlı dorsal derisi ile tedavisi hiperpigmentasyonu görsel olarak azaltmıştır.

Son zamanlarda, bir dizi azo-resveratrol (13a-13e ve 13 g) ve azo-oksiresveratrol (13f) bildirilmiştir (Şekil 6)69. Bu bileşikler arasında, 13a ve 13b, yüzde 56,25 ve yüzde 72,75 gibi yüksek tirozinaz inhibe edici aktivite sergilemiştir. sırasıyla 50 1M, 69. 4-hidroksifenil parçasının daha yüksek inhibisyon için gerekli olduğu ve 3,5-dihidroksi fenil veya 3,{20}}dimetoksi fenil türevlerinin 2'den daha iyi tirozinaz inhibisyonu gösterdiği bulundu, 5-dimetoksi fenil türevleri. Özellikle, 4-hidroksifenil parçasına hidroksil veya metoksi grubunun dahil edilmesi, mantar tirozinaz inhibisyonunu azalttı veya önemli ölçüde azalttı. Sentezlenen azo bileşikleri arasında azo-resveratrol (13b), 36.28 1M IC50 değeri ile en güçlü mantar tirozinaz inhibisyonu olmuştur. Sonuçlar, Log p değeri yüksek azo-resveratrolün, hiperpigmentasyon tedavisinde beyazlatıcı ajanların ve farmasötik ilaçların geliştirilmesinde resveratrolden üstün olabileceğini göstermektedir.

Kumarin türevleri

Kumarinler, farklı farmakolojik aktiviteler70 ile doğal ve sentetik kökenlerden temin edilebilen geniş bir benzopiron bileşikleri ailesidir. Son araştırmalarda, az sayıda kumarinin, daha güçlü tirozinaz inhibe edici aktiviteye sahip eskületin ve umbelliferon içeren mantar tirozinazını inhibe ettiği kanıtlanmıştır71,72. Matos ve diğerleri, sürekli bir çabayla, yapı iskelesinde çeşitli konumlarda bir dizi kumarin-resveratrol hibrit bileşik, 3-hidroksil veya alkoksi ve bromo ikameli fenil kumarinler gösterdi73 (Şekil 7). Seriler arasında, 3-fenil kumarin kısmında (14) bir bromo atomu ve iki hidroksil grubu bulunan bir bileşik, 215 1M'lik bir IC50 değeriyle en iyi inhibitör olarak tanımlandı. Bu bileşik, Ki değeri 0.189 mM olan rekabetçi olmayan bir tirozinaz inhibitörüdür.

Başka bir çalışmada, mantar tirozinazı üzerindeki inhibitör etkileri nedeniyle bir dizi umbelliferon analoğu rapor edilmiştir74. Spesifik olarak, 3,4-dihidroksi ve 3,4,5-dihidroksi fenil yapı iskelesine sahip olan bileşikler 15a ve 15b, mantar tirozinaz aktivitesine karşı daha güçlü inhibitör aktiviteler gösterdi (Şekil 7). Asthana ve ark. bir dizi hidroksi kumarini göstermiştir (16a–16d) 75 (Şekil 7). SAR çalışmaları, kumarin üzerindeki hidroksil sübstitüentinin pozisyonunun enzimatik inhibisyonda rol oynadığını öne sürdü; aromatik hidroksillenmiş, 6-hidroksikumarin (16c) ve 7-hidroksikumarin (16d) içeren bileşiklerin enzimin zayıf substratları olduğu bulundu. Özellikle, 7-hidroksikumarin, 0.3 - 0,9 mM aralığındaki dopakrom konsantrasyonunu güçlü bir şekilde inhibe etti. Maksimum 7-hidroksikumarin konsantrasyonunda, inhibisyon yüzde 88'e ulaştı. Yazarlar, fenomenin L-tirozin dönüşümünün spesifik inhibisyonundan kaynaklandığını bulmuşlardır. Öte yandan, piron hidroksillenmiş, 3-hidroksikumarin (16a) ve 4-hidroksikumarin (16b) içeren bileşikler, tirozinazın substratları değildi. 3-hidroksikumarin (16a)'nın tirozinazı inhibe ettiği ancak 4-hidroksikumarin (16b) içeren bileşiğin engellemediği bulundu, bu da piron halkasının tirozinaz tarafından hidroksile edilemeyeceğini gösterir.

Son zamanlarda, bir dizi fosfonik asit diamid, tirozinaz inhibisyon aktiviteleri açısından tarandı76. Sonuçlar, C-5'ye bağlı sübstitüentin ve iki stereojenik merkezin (C-5 ve fosfor atomu) stereokimyasının tirozinaz inhibisyonu (17a–17d) için önemli olduğunu gösterdi. İkame edilmemiş fenile sahip diastereomerler, tirozinaza (17a ve 17a0) karşı herhangi bir inhibitör aktivite göstermedi. Tersine, sübstitüe edilmiş bir fenile sahip bileşikler, tirozinaz aktivitesi üzerinde çeşitli etkiler gösterdi; örneğin, p-klorofenile sahip bileşik 17b (yüzde 80,65 tirozinaz inhibisyonu), tirozinazı orta derecede inhibe etti, ancak diastereomeri 17b0 16 .5 yüzde tirozinaz inhibisyonu) etkin değildi. Başka bir durumda, 17c (%58.54 tirosinaz inhibisyonu) ve p-metil fenil içeren 17c0 (%61.80 tirosinaz inhibisyonu) iyi tirosinaz inhibisyonu sergiledi. Bir 2-piridinil (%97.40 tirozinaz inhibisyonu) fragmanından oluşan bileşik 17d'nin, yukarıdaki çalışmanın en güçlü tirozinaz inhibitörü olduğu bulundu.

b-fenil-a,b-doymamış karbonil işlevselliğine sahip inhibitörler

Son zamanlarda, potansiyel tirozinaz inhibitörleri olarak benziliden hidantoin 18a, benziliden pirolidin dion 18b ve benziliden tiyazolidin-2,4-dion 18c (Şekil 8(a)) türevlerinin kullanıldığı ve in vivo bileşiklerin kullanıldığı bildirilmiştir. etkili bir cilt beyazlatma maddesi olduğu kanıtlanmıştır77-80. Kojik asit ve arbutinden daha güçlü inhibitör aktiviteler sergilediler. Bileşik 18a, L-tirozin ve L-DOPA, tirozinaz substratlarının kimyasal yapısını taklit ederek tasarlanmıştır. SAR çalışmaları, hidantoin 18a'nın 1-pozisyonundaki amid NH'nin, tirozinazın aktif bölgesinde amino asitlerle hidrojen bağları oluşturabildiğini ortaya çıkardı. Ayrıca, 18a'nın imido grubu, substratların karboksilik asit grubunu taklit eder. Bu arka plana dayanarak, Kim ve ark. yakın zamanda b-fenil-a,b-doymamış karbonil yapı iskelelerine sahip bir dizi 5-(hidroksil- veya alkoksi ikameli benziliden)tiohidantoin analogları sentezlendi ve değerlendirildi.81 Bunların arasında üç bileşik, 19a-19c, yüksek inhibe edici aktiviteler sergiledi kojik asit veya resveratrolden daha fazla (Şekil 8(a)). Özellikle 2,4-dihidroksibenziliden-2-tiyohidantoin 19c (IC50=1.07 İM)'nin bu çalışmanın en iyi inhibitörü olduğu bulundu. Ek olarak 19c, B16 hücrelerinde hücresel tirozinaz aktivitesini önemli bir sitotoksisite olmaksızın inhibe etti.

Devamında, lineer bir b-fenil-a,b-doymamış karbonil iskeleye sahip (E)-2-benzoil-3-(ikame edilmiş fenil)akrilonitriller (BPA analogları) sentezlendi ve potansiyel tirozinaz inhibitörleri82 olarak değerlendirildi. Bunların arasında üç bileşik 20a-20c, mantar tirozinaz aktivitesini etkili bir şekilde inhibe etti (Şekil 8(a)). Özellikle bileşik 20c, hücre canlılığını etkilemeden B16 hücrelerinde melanin biyosentezini önemli ölçüde bastırdı ve hücre içi tirozinaz aktivitesini inhibe etti. SAR analizi, tüm aktif bileşiklerin fenil halkasında bir 4-hidroksi grubuna sahip olduğunu ve 3-konumunda veya 3 ve 5-konumunda Br ikamesinin güçlü tirozinaz ile ilişkili olduğunu ortaya çıkardı. engelleyici aktivite.

Son zamanlarda, aynı araştırma grubu 3-(ikame edilmiş fenil)akrilonitrillerin SAR'ını keşfetmeye devam etti. Buna göre, doğrusal bir b-fenil-a,b-doymamış karbonil yapı iskelesine sahip bir dizi (E)-2-siyano-3-(ikame edilmiş fenil)akrilamid türevi, mantar tirozinazına karşı önleyici aktivite göstermiştir83. Bileşikler arasında 21a ve 21b, mantar tirozinazına karşı inhibitör aktivite gösterdi (Şekil 8(a)). Özellikle bileşik 21a, mükemmel inhibe edici aktivite gösterdi. B16 hücrelerinde 21a, herhangi bir sitotoksik etki olmaksızın doza bağlı bir şekilde tirozinaz aktivitesini önemli ölçüde baskılamıştır. Yapısal açıdan bakıldığında, bir "doğrusal" b-fenil-a,b-doymamış karbonil iskele, tirozinaz enziminin doğrudan inhibisyonu yoluyla bir anti-melanojenik etki göstermede önemli bir rol oynar.

0

Sinnamaldehitin, mantar tirozinazı tarafından L-DOPA oksidasyonunu inhibe edebildiği uzun zamandır bilinmektedir84. Son zamanlarda, Cui ve ark. sinamaldehit türevlerinin bir dizi a-ikameli türevini bildirmiştir85. SAR çalışmaları a-bromosinnamaldehit 22a, a-klorosinnamaldehit 22b ve a-metil sinnamaldehit 22c bileşiklerinin tirozinaz üzerindeki hem mikofenolat hem de difenolaz aktivitesini azalttığını göstermiştir (Şekil 8(a)). 22a–22c'nin IC50 değerleri, mikofenolat ve Difenollerde sırasıyla 0.049, 0.110 ve 0.450 mM. Ayrıca, a-ikameli sinnamaldehit türevinin, sinnamaldehit ile karşılaştırıldığında daha güçlü olduğu öne sürülmüştür.

Son zamanlarda, tiyo/barbitüratlar, tirozinaz inhibitör işlevinden sorumlu çekici b-fenil-a,b-doymamış karbonil iskele yapısal birimi nedeniyle tirozinaz inhibitörleri86 alanında dikkat çekmiştir. Literatürde, fenil halkasının 4-pozisyonunda hidroksil sübstitüentli birkaç 5-benziliden (tio) barbitürat mükemmel inhibe edici aktivitelere sahipti, örneğin 23a ve 23b, 13.98 ve 14.49 1M IC50 değerleri ile inhibe edildi, sırasıyla87 (Şekil 8(b)). Bu çalışmadan ilham alan Chen ve arkadaşları yakın zamanda tiyo/barbitüratların SAR'ını araştırdılar ve tirozinaz inhibitör aktivitesinin etkisi için hidroksil sübstitüentlerinin konumunu ve sayısını vurguladılar. Buna göre, bir dizi hidroksi- veya metoksi-ikameli 5-benziliden(tiyo)barbitürat, mantar tirozinazının88 difenol aktivitesi üzerindeki inhibitör etkileri nedeniyle rapor edilmiştir. Sonuçlar, bileşiklerin (23c–23 g), kojik asit (IC50=18.25 um) ile karşılaştırıldığında güçlü tirozinaz önleyici aktivitelere sahip olduğunu göstermektedir. Özellikle, 3,4-dihidroksi sübstitüentleri 23e olan bir bileşik, 1.52 1M IC50 değeriyle en iyi inhibitör olarak tanımlandı. SAR çalışmaları, barbitüratların tiyobarbitüratlardan daha güçlü olduğunu ve fenil halkası üzerindeki 3,{30}}dihidroksil gruplarının gücü geliştirdiğini ortaya çıkardı. Ayrıca bu inhibitörlerin geri dönüşümlü tipte olduğu bulunmuştur.

Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501