Kanser ve fibroz tedavisinde etkili inhibitörler nelerdir?---Bölüm 1

İletişim: emily.li@wecistanche.com

Kanser ve Fibrozis Tedavisinde Epitelyal-mezenkimal Geçişin Küçük Molekül İnhibitörleri

Ya Uzun Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Soyut

Dokufibroz vekanserher ikisi de dünya çapında yüksek morbidite ve mortaliteye yol açar; bu nedenle, etkili terapötik stratejilere acilen ihtiyaç vardır. İlaç direnci fibrotik dokuda yaygın olarak bildirildiğinden vekanser, hedeflenen bir ilaç müdahalesi için yeni hedefler keşfetmek için bir strateji geliştirmek, hastalığın etkili tedavisi için gereklidir.fibrozvekanser. Birçok faktör yol açsa dafibrozvekanser, patofizyolojik analiz göstermiştir ki dokufibrozve kanser ortak bir süreci paylaşır.epitelyal-mezenkimalgeçiş (EMT). EMT, transkripsiyon faktörleri (Salyangoz, çinko-parmak E-box bağlayıcı protein ve sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3 aktivatörü), sinyal yolları (dönüştürücü büyüme faktörü-1, RAC-serin/treonin-protein) dahil olmak üzere birçok aracı ile ilişkilidir. kinaz, Wnt, nükleer faktör-kappa B, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör, Notch ve RAS), RNA bağlayıcı proteinler (ESRP1 ve ESRP2) ve mikroRNA'lar. Bu nedenle, EMT'yi hedefleyen ilaçlar, her iki duruma karşı da umut verici bir tedavi olabilir.fibrozve tümörler. Doğal ürünler ve bunların türevlerinden sentezlenen veya türetilen çok sayıda bileşik, bu aracıları hedef alarak EMT'yi baskılar.fibrozve kanser. Bu bileşikler, EMT'yi hedefleyerek, birçok kanser türünde antikanser etkiler sergiledi ve bunların bazıları ayrıca antifibrotik etkiler de gösterdi. ÖyleyseEMT'yi hedefleyen ilaçlar sadece hem antifibrotik hem deantikanseretkiler, aynı zamanda multiorgan üzerinde etkili terapötik etkiler gösterir.fibroz ve kanserkarşı etkili tedavi sağlayanfibrozvekanser. Birlikte ele alındığında, bu derlemede vurgulanan sonuçlar, yeni antifibrotik ve antitümör ilaçları keşfetmek için yeni kavramlar sağlar.

ANAHTAR KELİMELER:kanser, epitelyal-mezenkimalgeçiş,fibroz, doğal ürün, küçük molekül, transkripsiyon faktörü, tümör

cistanche fibrozis ve kanseri tedavi edebilir

1|GİRİİŞ

Dokufibrozvekanserdünya çapında yüksek insan morbidite ve mortalitesinin iki ana nedenidir. Kemoterapi, onkolojik cerrahi ve radyasyon tedavisi dahil olmak üzere kanser için çok sayıda tedavi olmasına rağmen, etkili bir tedavi stratejisine ihtiyaç vardır.1 Bu tedavi edici stratejiler arasında kemoterapi, çeşitli kanserleri tedavi etmenin ana aracıdır. 5-fluorourasil, gemsitabin, gefitinib ve trastuzumab gibi antikanser ilaçların terapötik direnci klinikte yaygın olarak gözlenmiştir.2 Ancak, etkili terapötik ilaçların eksikliği nedeniyle dokufibrozhala insan sağlığını tehdit ediyor. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, aldosteron inhibitörleri, statinler, anjiyotensin II tip 1 reseptör blokerleri, endotelin reseptörleri, -blokerler, asetilsalisilik asit ve matriks metalloproteinaz (MMP) inhibitörleri gibi bazı ilaçlar antifibrotik etkiler gösterse de, bunların hiçbiri özel olarak tasarlanmamıştır. hedeffibrozve ilgili yan etkiler tedavi için klinik kullanımlarını sınırlar.fibroz.3-6Bu nedenle, antifibrotik ve antikanser tedavileri son derece acildir ve yeni terapötik ilaçlar, fibroz ve tümörlerin ilerlemesine katkıda bulunan belirli hedeflere dayalı olarak tasarlanmalıdır.

epitelyal-mezenkimalgeçiş (EMT), epitel hücrelerinin özelliklerini değiştirdiği ve daha mezenkimal bir fenotip kazandığı tersinir bir terminal farklılaşma sürecidir.7 EMT, çeşitli hastalıkların gelişimi ve ilerlemesinde yaygın olarak yer alan temel bir süreçtir ve başlıca üç tip EMT8 vardır. (Şekil 1). Tip I EMT, embriyonik gelişim ve organ oluşumunda rol oynar. Tip II EMT, yara iyileşmesi için kritiktir vefibroz. Tip III EMT, tümörlerin ilerlemesine ve metastazına katkıda bulunur.9 Kapsamlı araştırmalar, EMT'nin, gelişiminde kolajen birikmesine yol açan büyük miktarlarda kolajen üreten ana hücreler olan miyofibroblastların üretimine derinden katkıda bulunduğunu ortaya koymuştur.fibroz.10 Ek olarak, EMT epitelyal türevli tümör hücrelerinde artan hareketlilik ve invazivlik sağlar ve tümör metastazını destekler. Öyleyse,fibrozve tümörler, EMT'nin ortak sürecini paylaşır ve spesifik olarak EMT'yi hedefleyen ilaçlar, etkili bir strateji sağlayacak olan hem antifibrozis hem de antitümör etkiler gösterebilir.fibrozis ve tümörlere karşı.

Küçük moleküller, hipertansiyon, enfeksiyonlar, kalp yetmezliği, diyabet, astım, rinit ve tümörlerin tedavisi için ilaç görevi görme konusunda uzun bir geçmişe sahiptir ve 1981'den 2014'e kadar FDA tarafından onaylanan antikanser ilaçlarının yaklaşık yüzde 75'ini oluşturur.11 Son zamanlarda, birçok küçük molekül moleküller EMT'yi hedefler ve ilerleyici dokuyu geciktirme üzerinde iyi terapötik etkiler sergilerfibrozve deneysel koşullarda kanser.12-14 Ayrıca, tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib ve binimetinib gibi birçok küçük molekülün, tümörlerin tedavisi için devam eden klinik deneylerde olduğunu belirtmekte fayda var.2 Bu vakalar araştırmacıları tedavi için etkili küçük moleküllü ilaçlar bulmaya teşvik eden fibrozis ve kanser tedavisi için umut verici umutlar göstermekfibrozvekanser.

Bu derlemede, bazı önemli transkripsiyon faktörlerini, sinyal yollarını, RNA bağlayıcı proteinleri ve mikroRNA'ları (miRNA'lar) ve EMT'ye katkıda bulunan birkaç yeni düzenleyiciyi tanımlıyoruz ve ayrıca EMT'ye karşı terapötik etkiler sergileyen bazı küçük molekülleri sunuyoruz. Bu aracıları bu bileşiklerle hedeflemek, tedavi etmek için umut verici bir terapötik strateji olabilir.fibrozvekanser.

2|EMT'YE KARŞI KÜÇÜK MOLEKÜLLER

Birkaç mükemmel inceleme EMT mekanizmalarını iyi tartışmıştır.15 Kısaca, histolojik ve patolojik analizler epitel hücrelerinin tek hücreli katmanlarda veya çok katmanlı olduğunu ve apikal-bazal polarite gösterdiğini göstermektedir. Epitelyal hücreler sadece bazal membran ile integrinler ile etkileşmekle kalmaz, aynı zamanda birbirleriyle desmozomlar, subapikal sıkı bağlantılar, yapışık bağlantılar ve dağınık boşluk bağlantıları dahil olmak üzere özel hücreler arası bağlantılar yoluyla iletişim kurarlar. Bu etkileşimler epitel bütünlüğünü ve işlevini korumaya yardımcı olur. Bununla birlikte, bazı uyaranlar patolojik koşullarda EMT'yi yönlendirir. EMT sürecinde epitel hücre-hücre bağlantıları çözülür ve epitel hücreleri apikal-bazal polaritelerini kaybederek ön-arka polarite kazanır. Ek olarak, hücre iskeleti mimarisi yeniden düzenlenir ve E-cadherin ekspresyonu, hücre hareketliliğini ve invazivliğini artıran N-cadherin ekspresyonu ile değiştirilir. İçindefibrozmezenkimal benzeri hücreler, aşırı kollajen üretmek için aktive edilebilen miyofibroblastlara dönüşürler ve tümörlerde bu mezenkimal benzeri hücreler, dolaşım sistemi ile birlikte, mezenkimal-epitelyal geçiş yoluyla ikincil bir tümör oluşturdukları ikincil bir yere göç eder (MET). ).16Bu dokuyu belirtmekte fayda var.fibrozve tümörler, EMT'nin ortak sürecini paylaşır, bu da EMT'yi hedeflemenin her ikisini de tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini düşündürür.fibrozve tümörler (Şekil 1). EMT, transkripsiyon faktörleri, sinyal yolları, RNA bağlayıcı proteinler ve miRNA'lar gibi çeşitli aracılar tarafından düzenlenir. Ek olarak, doku üzerinde etkili terapötik etkiler sergileyen birçok küçük molekül vardır.fibrozve bu aracıları hedefleyerek EMT'yi baskılayarak tümörler.

2.1|Küçük moleküller tarafından transkripsiyon faktörlerinin inhibisyonu

Salyangoz, Büküm, çinko parmak E-kutu bağlayıcı homeobox (ZEB) ve sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon 3 aktivatörü (STAT3) gibi transkripsiyon faktörleri erken aktive edilir ve EMT'de merkezi rol oynar. Sadece epitelyal fenotipi baskılamakla kalmaz, aynı zamanda mezenkimal fenotipi tek tek veya diğer transkripsiyon faktörleriyle işbirliği yaparak aktive eder. Bu nedenle, transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunun inhibe edilmesi, EMT'yi tedavi etmek için bloke etmenin etkili bir yolu olabilir.fibrozve tümörler. Gerçekten de, birçok bileşik önemli ölçüde müdahale eder.fibrozve tümörler, transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu baskılayarak.

2.1.1|Salyangoz transkripsiyon faktörleri

Salyangoz, Salyangoz1, Salyangoz2 ve Salyangoz3 olmak üzere üç izoformdan oluşan bir çinko parmak transkripsiyonel baskılayıcıdır. Bunlar arasında, Snail1 ve Snail2, EMT'de geliştirme, fibroz vekanser. Snail1'in yukarı regülasyonu, birçok farklı türde bulunur.kansermide, kolorektal ve prostat gibikanser.17-19 Ek olarak, Snail1'in aşırı ekspresyonu, prostat kanseri hücrelerinin hareketliliğini ve istilasını arttırdı ve Snail'in susturulması, Hep-2 hücrelerinin yapışmasını, göçünü ve istilasını belirgin şekilde bastırdı.19 Daha ileri çalışmalar, Salyangoz, MMP-2, MMP-9, vimentin, N-cadherin ve fibronektin ekspresyonunun aşağı regülasyonu ile birlikte EMT'yi bloke etti.fibrozve Salyangoz kaynaklı renal fibrozisin yeniden aktivasyonu20 (Şekil 2). Ayrıca, hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 (HIF-1 ), paraquat tarafından indüklenen erken pulmoner fibrozda Salyangoz ve -katenin sinyal yolunu düzenleyerek EMT'ye aracılık eder.fibroz ve kanserve Salyangoz ifadesinin hedeflenen inhibisyonu, tedavi etmek için etkili bir tedavi olabilir.fibrozve tümörler.

Metformin, birçok hastalıkta terapötik bir etki gösteren tip II diyabetes mellitus tedavisinde birinci basamak bir ilaçtır.kanserler. Daha fazla çalışma, metforminin E-cadherin, miR-200a, miR-200c ve miR-429 ekspresyonunu arttırdığını ve miR-34a, vimentin, Snail1 ve ZEB1 ekspresyonunu transforme edici büyüme faktörü- (TGF- ) kaynaklı kolorektal EMTkanserhücre hatları SW480 ve HCT-116 (Tablo 1).57 Ek olarak, doğal ürünlerden elde edilen bazı bileşikler de önemli müdahaleler göstermiştir.fibrozve tümörleri Salyangozları hedefleyerek (Tablo 1). Toosendanin, Melia toosendan Sieb'den izole edilen bir triterpenoid. et Zucc (Meliaceae), tarımsal zararlıları önlemek ve kontrol etmek için kullanılır.97 Son zamanlarda, toosendaninin akciğerde TNF-1 kaynaklı EMT'yi önemli ölçüde inhibe ettiği bildirildikanserhücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK)/Salyangoz yolu yoluyla hücreler ve pankreas kanserinde RAC-serin/treonin-protein kinaz(Akt)/rapamisin (mTOR) yolunun mekanik hedefinin deaktive edilmesiyle EMT ve tümör büyümesini baskıladı (Şekil 2) Bu, toosendaninin kanser tedavisi için umut verici bir farmakolojik ajan olduğunu öne sürüyor.22,23 Yakın tarihli bir çalışma, referansın EMT'yi Salyangoz yolu yoluyla inhibe ederek oksaliplatin duyarlılığını arttırdığını ortaya koydu.19 Ek olarak, penisilin Rabdosia rubescens'ten ekstrakte edilen önemli bir diterpenoid bileşiktir. (Hemsl.) Hara, Akt/glikojen sentaz kinaz-3 (GSK3)/Snail yolunu 31 (Şekil 2) hedefleyerek TNF'nin neden olduğu EMT ve kolorektal kanser metastazı üzerinde terapötik bir etki sergiledi. Ayrıca, ferulik asit, renal proksimal tübüler epitel hücre hattında (NRK-52E) Smad/integrin bağlantılı kinaz/Salyangoz sinyal yolunu inhibe ederek TGF-1 tarafından indüklenen EMT'yi baskılayan Ligusticum chuanxiong Hort'tan türetilen biyoaktif bir bileşendir. asit güçlü olabilirfibrozrakip.

2.1.2|ZEB transkripsiyon faktörleri

İki ZEB ailesi üyesi, ZEB1 ve ZEB2, hücre proliferasyonu, göçü, istilası ve apoptozda yer alan transkripsiyonel inhibitörlerdir. Kapsamlı çalışmalar, ZEB1'in EMT'de yukarı doğru düzenlendiğini ve tümörlerin ve fibrozisin gelişiminde anahtar bir rol oynadığını doğrulamıştır.99,100 Np63-miR-205 ekseninin epitelyal belirteç gen ekspresyonunu arttırdığı ve oral skuamözde mezenkimal belirteç gen ekspresyonunu azalttığı bildirilmiştir. ZEB1 ve ZEB2.101'i aşağı regüle ederek hücreli karsinom Ayrıca, EMT tarafından indüklenen ZEB1'in heterojen ekspresyonu, miR‐200c'nin düzenlenmesi yoluyla metastazda önemli bir rol oynamıştır.102 Ek olarak, miR-302a-3pexerted, ZEB1'i inhibe ederek koruyucu bir role sahiptir ve diyabetik EMTböbrek hastalığı.103 Bu sonuçlar, çeşitli aracıların ZEB sinyal yolu aracılığıyla EMT'ye katkıda bulunduğunu ve ZEB'nin aşağıdaki hastalıkların tedavisi için umut verici bir hedef olduğunu düşündürmektedir.fibrozve tümörler.

Desitabin, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri PC9 hücrelerinde miR-200/ZEB sinyal yolunu düzenleyerek EMT'yi inhibe eden miyelodisplastik sendromları tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır.58 Ek olarak, bir faz Ib/II klinik denemesi, düşük doz desitabinin ilaca dirençli nükseden/refrakter sindirim sistemi kanseri olan hastalarda immünoterapinin etkinliğini artırarak kanserler için çekici bir tedavi haline getirdi.

Silybum marianum (L.) Gaertn.'den biyoaktif bir bileşen olan Silibinin, mesane ve akciğer kanseri gibi birçok kanser türünde antikanser özellikleri sergiledi (Tablo 1). Son çalışmalar silibinin'in ZEB1, vimentin ve MMP-2 ekspresyonunu ve ayrıca mesane kanseri metastazında -katenin transaktivasyonunu inhibe ederek EMT'yi tersine çevirdiğini ortaya koydu.39 Ayrıca silibinin'in trikostatin A (histon deasetilazların bir inhibitörü) ile kombine tedavisi ) veya desitabin küçük hücreli dışı akciğer kanserinde EMT'yi baskıladı.105 Bu çalışmalar silibinin'in önemli bir antikanser ilacı adayı olduğunu düşündürmektedir. Honokiol, Magnolia grandiflora L.'nin tohum kozalaklarından ekstrakte edildi ve çeşitli kanserler üzerinde terapötik bir etki gösterdi. Honokiol, meme kanserinde EMT'yi STAT3/ZEB1/E-cadherin ekseni (Şekil 2) yoluyla etkili bir şekilde inhibe etti ve miR-141/ZEB2 yoluyla renal hücreli karsinomda EMT'yi tersine çevirdi (Tablo 1).

2.1.3|STAT3STAT3

STAT protein ailesinin bir üyesi, bir transkripsiyon faktörü olarak fosforile edilebilir ve hücre büyümesi, apoptoz ve farklılaşma dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde anahtar rol oynar. Hipoksi, tümör başlangıcı ve metastaz sırasında EMT'yi indükleyen önemli bir aracıdır ve STAT3, HIF-1 promotörüne bağlanarak EMT'yi indüklemek için HIF-1 ekspresyonunu destekler. Ek olarak, STAT3, TGF-1'in neden olduğu EMT'yi şiddetlendiren pozitif bir düzenleyici olarak tanımlandı.106 Özellikle JAK2/STAT3 sinyal yolu, çoklu kanserlerde EMT üzerinde önemli bir etkiye sahipti.107,108 Ek olarak, STAT3 diğer transkripsiyon faktörleri ile işbirliği yaptı. Twist ve ZEB1.109 gibi EMT'yi teşvik etmek Örneğin, p-STAT3 (Tyr-705) ve ZEB1'in ekspresyonu metastaz ile pozitif olarak ilişkilendirildi ve kolorektal karsinomda EMT'yi işbirliği içinde geliştirdiler.110 Ayrıca, STAT3, TGF‐'de yukarı regüle edildi. Böbrek sırasında 1-indüklenen EMTfibrozSTAT3'ün fibrozisin önlenmesi için yenilikçi bir hedef olduğunu ima eder.111 Ayrıca, Pin1, HOXB8, miR-30d ve IL-6 gibi STAT3'ün aktivasyonu yoluyla EMT'yi indükleyen birçok aracı vardır.

Sepantronyum bromür, birçok kanser türünde antikanser özellikleri sergileyen bir survivin inhibitörüdür. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, sepantronyum bromürün radyasyonun neden olduğu glioblastoma istilasını azalttığını ve STAT3'ü hedefleyerek EMT'yi tersine çevirdiğini ortaya koydu.

Tanshinone IIA, mesane kanseri hücrelerinin çoğalmasını azalttığı bildirilen ünlü tıbbi bitki Salvia miltiorrhiza'dan elde edilen önemli bir biyoaktif bileşendir (Tablo 1). Daha ileri çalışmalar, tanshinoneIIA'nın, STAT3-CCL2 sinyal yolunun modülasyonu yoluyla mesane kanseri hücrelerinde EMT'yi baskıladığını ortaya koydu.32 Ek olarak, tanshinone IIA, peritonda TGF-/Smad yolunu düzenleyerek EMT'yi bloke etti.fibroz.116 Bu verilerden, EMT'yi hedefleyen bileşiklerin hem antifibrotik hem de antikanser özelliklere sahip olabileceği öne sürülmüştür. Ek olarak, Paris polifilinden türetilen bir steroidal saponin olan polifilin I, anti-inflamatuar ve antikanser özellikler göstermiştir. IL-6/STAT3 yolunu modüle ederek EMT'yi tersine çeviren polifilin I'in küçük hücreli dışı akciğer kanserinde EGFR-TKI direncini yenmek için yeni bir çözüm olarak hizmet ettiği öne sürülmüştür 82 (Şekil 2). Bu nedenle, polifilin I ve erlotinib ile kombine tedavi, akciğer kanseri hastaları için ilaç etkinliğini güçlendirmek ve ilaç direncini azaltmak için umut verici bir tedavidir.82 Diğer bileşik olan kuersetin, meyve, sebze ve içeceklerde yaygın olarak bulunan ve antioksidan anti-oksidatif gösteren bir flavonoiddir. inflamatuar ve antikanser özellikleri. Quercetin, STAT3.44 aracılığıyla pankreas kanseri hücrelerinde IL-6 kaynaklı EMT'yi tersine çevirdi Toplu olarak, veriler STAT3'ü hedefleyen bileşiklerin kullanımının tedavi için etkili bir yaklaşım olabileceğini göstermektedir.fibroz ve kanser.

2.2|Küçük moleküller tarafından EMT'ye karşı sinyal yollarının hedeflenmesi

TGF-1, nükleer faktör-κB (NF-κB), Wnt, Akt, peroksizom proliferatör ile aktive olan reseptör (PPAR) ve Notch yolları gibi birçok sinyal yolu ve renin-anjiyotensin sistemi (RAS) Acil Servis Bu sinyal yollarının hedeflenmesi, aşağıdaki hastalıkların tedavisi için etkili olabilir.fibrozve tümörler ve bu sinyal yollarını hedefleyen birçok küçük molekül, EMT'yifibrozve tümörler.

2.2.1|TGF-1 sinyal yolu

TGF-1, hücre büyümesi, proliferasyonu, farklılaşması ve apoptoz gibi çeşitli hücresel fonksiyonlarda çok önemli bir rol oynar ve tümör oluşumu süreçleri sırasında EMT'de anahtar bir aracı olarak kabul edilir.fibroz.117 Pek çok bileşen, TGF-1 sinyal yolu aracılığıyla EMT'ye katkıda bulunur; bu, TGF-1 sinyal yolunun inhibisyonunun kanser ve kanser tedavisinde etkili olabileceğini gösterir.fibroz. Birkaç mükemmel inceleme, tümörlerde TGF-1 sinyal yolunun rolünü tartışmıştır vefibroziyi.117,118 Burada TGF-1 sinyal yolunu hedefleyerek tümörlerde ve fibroziste EMT'yi baskılayan birkaç önemli küçük molekülü sunuyoruz(Tablo 1).

LY2109761 olarak da bilinen Galunisertib, kültürlenmiş insan hepatoselüler karsinom hücre dizilerinde Smad2 fosforilasyonunu spesifik olarak aşağı regüle eden ve E-kadherin ekspresyonunu yukarı regüle eden bir TGF reseptör kinaz inhibitörüdür. glioblastoma, pankreas kanseri ve hepatosellüler karsinom hastalarında yapılan deneyler.62 Nobiletin, insan küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerinde TGF-1/Smad sinyal yolunu antagonize ederek EMT'yi baskılayan Citrus depressa'dan izole edilen bir flavonoid bileşiktir.42 Ayrıca , oridonin Rabdosia rubescens'ten (Hemsl.) bir diterpenoiddir. Hara, osteosarkomda TGF-1/Smad2/3'ü bloke ederek EMT'yi inhibe etti.35 Ayrıca, GW788388, TGF ile indüklenen EMT'yi ve TGF ile indüklenen EMT'yi ve önemli diyabetik nefropati gösteren db/db farelerinde fibrogenez.63 Ayrıca, Sophora japonica L.'den biyoaktif bir alkaloid olan oksimatrin, yüksek h glukozu, NRK-52E hücrelerinde TGF-1/Smad sinyal yolunu inhibe ederek, oksimatrinin diyabetiknefropati için terapötik bir ajan olabileceğini gösterir.64 Dendrobium officinale Kimura ve Migo'dan izole edilen bir flavonoid olan izoviolanthin, TGF-1 kaynaklı EMT'yi baskıladı. hepatosellüler karsinom hücrelerinde TGF-1/Smad ve fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/Akt/mTOR sinyal yolaklarını inhibe eder.46 Ek olarak, iyi bilinen bir EMT inhibitörü olan D vitamini, TGF-1'i negatif olarak düzenleyerek EMT'yi inhibe eder. İnsan bronş epitel hücrelerinde sinyal yolu ve MART-10 (bir D vitamini analoğu), pankreas kanseri hücrelerinde EMT'yi aşağı regüle ederek metastazı bastırdı.

2.2.2|NF-κB sinyal yolu

NF-κB sinyal yolu, hücre proliferasyonu, apoptoz, invazyon ve inflamasyon gibi çoklu hücresel aktivitelerde yaygın olarak yer alır. NF-κB doku iltihabında hayati bir rol oynarfibrozve NF-κBaktivitesini inhibe etmek, inflamasyonu azalttı ve CCl4'ün neden olduğu karaciğer fibrozundan iyileşmeyi hızlandırdı.121 Ek olarak, NF-κB, inflamasyona, apoptoza, büyümeye, göçe ve kanser hücrelerinin istilasına katkıda bulundu.122,123 Son zamanlarda, RNA polimeraz II transkripsiyonu, alt birim 28 (MED28), EMT'yi NF-κB insan dışı meme kanseri hücreleri aracılığıyla modüle etti; bu, NF-κB sinyal yolunun da EMT sürecinde önemli bir rol oynadığını gösteriyor.124 Bu nedenle, NF-κB sinyalleşmesini hedefleme yolu, fibrozis ve tümörleri tedavi etmek için iyi bir seçim olabilir.

Osthole, Cnidium monnieri (L.) Cuss'ta baskın bir bileşen. nöroprotektif, osteojenik, kardiyovasküler koruyucu, immünomodülatör, hepatoprotektif ve antimikrobiyal etkiler dahil olmak üzere çeşitli biyolojik aktiviteler sergiledi. Osthole'un, A549 hücrelerinde NF-κB/Snail yolaklarının inaktivasyonu yoluyla TGF-1 ile indüklenen EMT'yi, yapışmayı, göçü ve istilayı bloke ettiği bulundu (Tablo 1).92 Ek olarak, ostiole ayrıca insülin benzeri büyüme faktörünü de zayıflattı. İnsan beyin kanseri hücrelerinde PI3K/Akt yolu ile 1 kaynaklı EMT ve c-Met/Akt/mTOR yolu aracılığıyla hepatosit büyüme faktörü kaynaklı EMT'yi inhibe etti.125 Pterostilben, göğüs kanseri sapında EMT'yi etkili bir şekilde bloke eden yaban mersini içeren bir stilbendir. NF-κB/miR-488 devresi tarafından hücreler.90 Ayrıca, pterostilben EMT'yi negatif olarak düzenledi ve miR-205 ekspresyonunu indükleyerek üçlü negatif meme kanseri metastazını inhibe etti.

Polyporus umbellatus (Pers.) Patates kızartmasının sklerotisi, idrara çıkmayı teşvik etmek ve rutubeti önlemek için yaygın olarak kullanılmaktadır.127 Daha önceki çalışmalarımız sistematik olarak Polyporus'tan izole edilen ergosta-4,6,8(14),22-arazi-3-one (ergone) olduğunu göstermiştir. umbellatus (Pers.) Patates kızartması önemli antitümör, diüretik ve renoprotektif etkiler gösterdi.128-135 Son çalışmamız, 5/6 nefrektomize ve tek taraflı üreteral obstrüksiyon sıçanlarında ergonun NF-κB sinyalini ve -SMA ekspresyonunu inhibe ettiğini gösterdi (Şekil 2 ve Tablo 1).

2.2.3|Wnt sinyal yolu

Wnt sinyal yolu, organ gelişimi ve doku homeostazının düzenlenmesinde kritik bir rol oynayan, evrimsel olarak korunmuş bir gelişimsel sinyalleşme kaskadıdır. Lösin açısından zengin tekrar içeren G proteini-bağlı reseptör 5 (LGR5), Wnt/ -katenin sinyal yolunu aktive ederek EMT'yi destekleyen glioma kök hücrelerinde yeni bir fonksiyonel belirteçtir.138 Sry benzeri yüksek mobilite grup kutusu 8, kanser kökünü düzenler dil skuamöz hücreli karsinomda Wnt/-katenin sinyal yolu tarafından benzer özellikler ve sisplatin ile indüklenen EMT.139 Ek olarak, kemik iliği mezenkimal stromal hücreleri, silika ile indüklenen pulmonerde Wnt/ -katenin sinyal yolunu inhibe ederek EMT'yi baskıladı.fibroz.140 Önceki çalışmamız, kronik hastalığı olan hastalarda NF-κB sinyal yolunda proinflamatuar ve prooksidatif protein ekspresyonunun yukarı regülasyonu ve antiinflamatuar Nrf2 sinyal yolunun aşağı regülasyonu ile birlikte kanonik Wnt/ -katenin sinyal yolunun aktivasyonunu gösterdi. sağlıklı kontrollerde Nrf2 sinyal yolu ile karşılaştırıldığında böbrek hastalığı.

Birçok bileşik, Wnt sinyal yolunu inhibe eder ve bu bileşikler, EMT'yi baskılayabilir.kanservefibroz(Tablo 1).142 Bir -katenin/Tcf inhibitörü olan FH535, yalnızca radyo-duyarlılığı arttırmakla kalmamış, aynı zamanda radyo-dirençli KYSE-150R özofagus kanseri hücre hattındaki EMT'yi de baskılamıştır; bu, Wnt sinyal yolunun inhibitörlerinin, antikanser ilaçları olma potansiyeli.65 Ek olarak, FH535'in kolorektal kanser, mide kanseri ve hepatoselüler karsinom dahil olmak üzere birçok kanser türünü hafiflettiği bildirildi.143-145 Bidens bipinnata L.'den biyoaktif bir flavonoid olan Isoquercitrin, NBT-II hücrelerinde Wnt/ -katenin sinyal yolu ve hepatosit büyüme faktörü/saçılma faktörü ile indüklenen EMT.146 Ek olarak, salinomisin daha önce bir antibiyotik olarak kullanıldı ve ayrıca EMT'yi baskılayarak önemli antikanser aktivitesi gösterdi.95,147,148 Salinomisin ile inhibe edilen EMT'yi epitelyal yumurtalık kanseri hücrelerinde Wnt/-katenin sinyal yolunu baskılayarak, Wnt/-katenin sinyal yolunu hedefleyen küçük moleküllerin bir EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae), kansere karşı etkili bir terapötik etki sergileyen iyi bilinen bir mantardır.böbrek fonksiyonunu iyileştirmek149,150 Önceki çalışmalarımız, Poria cocos'un yüzey tabakasının ekstraktlarının dikkate değer bir antihiperlipidemik, diüretik ve renoprotektif etkiler gösterdiğini doğrulamıştır.151-158 Son zamanlarda, grubumuz Poria cocos'un yüzey tabakasından 90'dan fazla triterpenoid bileşiği izole etmiştir. bazıları önemli antifibrotik özellikler sergilemiştir.159-161 Porikoik asitZC, periyodik asit ZD ve periyodik asit ZE dahil olmak üzere yeni triterpenoidler, Wnt1, aktif -katenin, Snail, Twist, MMP‐7, PAI ekspresyonunu önemli ölçüde azaltmıştır. -1 ve FSP1, TGF-1 ve anjiyotensin II tarafından indüklenen HK-2 hücrelerinde ve tek taraflı üreteral oklüzyonlu farelerde29 (Şekil 2 ve Tablo 1). Ayrıca, porikoik asit ZG ve porikoik asit ZH dahil olmak üzere yeni triterpenoidler böbrekleri iyileştirdi.fibrozSmad3 sinyalinin fosforilasyonunu ve Wnt/ -katenin sinyal yolunu 162 hedefleyerek (Şekil 2 ve Tablo 1).

Alisma Orientale (Sam.) Julep'in kurutulmuş rizomu olan Alismatis rizomu (AR), diüretik, antihiperlipidemik ve renoprotektif etkiler sergilemiştir163 ki bu, önceki çalışmalarımızla da doğrulanmıştır.164-167 Yakın tarihli çalışmamız, triterpenoidin ana bileşeni olduğunu göstermiştir. AR30 ve daha ileri çalışmalar, yeni tetrasiklik triterpenoid 25-O-metilasyon F'nin, hem NRK-52E hem de NRK-49F hücrelerinde Smad3 sinyallemesinin fosforilasyonunun yanı sıra Wnt/-katenin sinyal yolunu baskılayarak EMT'yi inhibe ettiğini göstermiştir30 (Şekil 2 ve Tablo 1). Ek olarak, ergonun HK-2 hücrelerinde hücre dışı matris birikimini inhibe ettiği ve anjiyotensin II tarafından indüklenen Wnt/-katenin sinyal yolunun aktivasyonunu inhibe ederek podosit hasarını hafiflettiği de gözlenmiştir.81 Birlikte ele alındığında, bu veriler tetrasiklik triterpenoid ve steroidin bileşiklerde önemli antifibrotik özellikler gösterirler.böbrek fibrozu.