Sodyum Glikoz Yardımcı Taşıyıcı-2 İnhibitörleri: Diyabetin Ötesinde Klinik Sonuçlar Üzerindeki Olumlu Etkilere Bakış

Özet: Sodyum glikoz taşıyıcı tip 2 (SGLT2) molekülleriböbreğin proksimal tübüllerive belki beyinde veya bağırsakta, ancak nadiren başka bir dokuda. Bununla birlikte, iyileştirmeyi amaçlayan inhibitörleridiyabet tazminatı, daha birçok yararlı etkiye sahiptir. Böbrek ve kardiyovasküler sonuçları iyileştirirler veölüm oranını azaltmak. Bu faydalar bunlarla sınırlı değilşeker hastalarıama aynı zamanda bulundudiyabetik olmayan bireyler.patofizyolojik yollarTedavi başarısının altında yatan nedenler hem klinik hem de deneysel çalışmalarda araştırılmıştır. Vardıçok sayıda mükemmel değerlendirmeancak bunlar çoğunlukla bilginin sınırlı yönleriyle sınırlıydı. Bu derleme, SGLT2 inhibitörlerinin vücut üzerindeki etkilerine ilişkin bilinen deneysel ve klinik kanıtları özetlemeyi amaçlamaktadır.bireysel organlar(böbrek, kalp, karaciğer vb.) ve klinik sonuçlarda iyileşmeye yol açan sistemik değişiklikler.

Anahtar Kelimeler:SGLT2; SGLT2 inhibitörleri; diyabet;kronik böbrek hastalığı; kalp yetmezliği

BÖBREK HASTALIĞI HASTALARINDA CISTANCHE'İN ÇALIŞMASI NE KADAR SÜRER?

1. Giriş

Geçtiğimiz yüzyılın sonunda eğitim almış doktorlar, glukozürinin varlığı veya yokluğuna göre diyabetin telafisini değerlendirmek için kullanıldı. İdrarda glikoz atılımını artırarak telafiyi iyileştirmenin çok tartışmalı olduğunu düşünebilirler. Fakat,sodyum-glikoz taşıyıcı tip 2(SGLT2) inhibitörleri sadece glikozüriye neden olmak ve diyabetik kompanzasyonu iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda kronik böbrek hastalığının (KBH) ilerleme riskini de azaltır [1-3], kardiyovasküler olay riskini azaltır [3-7] ve hatta tüm nedenlere bağlı riskleri azaltır tedavi edilen hastalarda mortalite [2,4,6,8]. En kafa karıştırıcı bilgi, yakın tarihli bir meta-analizde gösterildiği gibi [10] mortalite azalmasa bile, diyabetik olmayan bireylerde de bu etkilere sahip olmalarıdır [4,9]. Yıllarca başka tür ilaçlarla yapılan olumsuz çalışmalardan sonra bu çok tatmin edici bir sonuçtu.

Bir dereceye kadar bu, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin (ACEI) etkisine benzer. Ancak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) veya parçalarının vücudun her yerinde bulunduğu bilinmektedir (11). ACEI'nin sadece kan basıncını düşürmekten farklı etkileri olacağını anlamak zor değil. Öte yandan SGLT2 esas olarak proksimal renal tübülün S1 ve S2 kısımlarında eksprese edilir. Beyin [13] ve belki de bağırsak mukozası [14] dışında önemli miktarda SGLT2 reseptörünün bulunduğu [12] başka bir bölge neredeyse yoktu. SGLT2, filtrelenen glikozun %90'ının böbreklerden yeniden emilmesinden sorumludur. Geri kalanı, sodyum glikoz taşıyıcı tip 1 (SGLT1) [15] tarafından daha aşağı yönde taşınır. Bununla birlikte, SGLT2'nin bloke edilmesi veya nakavt edilmesi, beklendiği gibi glukoz yeniden emilimini %90 değil, yalnızca %30-50 azaltır. Bu muhtemelen SGLT1'in yukarı regülasyonundan kaynaklanmaktadır. SGLT1 ve SGLT2'nin çift nakavt olduğu fareler, tek başına SGLT2 nakavtından üç kat daha fazla glikoz salgıladılar [16]. İkili SGLT1 ve SGLT2 inhibitörlerinin, canagliflozin ve sotagliflozinin de bağırsak SGLT1'i inhibe ettiği bulunmuştur [17,18], ancak bu bir sınıf etkisi değildir.

Böbreğin küçük bir organındaki nefronun küçücük bir kısmındaki tek bir taşıyıcının engellenmesi, tüm vücudun kaderini nasıl bu kadar büyük bir şekilde etkileyebilir? Bu konu hakkında, burada tam olarak alıntılanamayacak çok sayıda yeni inceleme yapılmıştır; ancak çoğunlukla etkilerin yalnızca bir kısmıyla ilgilenirler.

Bu nedenle bu derleme, birçok renal, kardiyovasküler ve mortalite sonuçlarındaki iyileşmeyi açıklayacak etkileri özetlemeyi amaçlamaktadır. Ancak, şu anda her şeyin bilinmediğini ve etkilerin çoğunun birbiriyle bağlantılı düzenleyici olumlu ve olumsuz geri bildirimlere tabi olduğunu akılda tutmak önemlidir. SGLT2 inhibitörleri, ikincil olarak böbrekler ve kalp gibi bireysel organları etkileyebilecek sistemik değişiklikleri ve genel iyileşmeye katkıda bulunan spesifik tek organ değişikliklerini tetikler. Sistemik değişiklikler arasında diyabet telafisi, vücut ağırlığında azalma, kan basıncının düşmesi ve sempatik tonusun azalmasının yanı sıra inflamasyon ve aterosklerozun baskılanması yer alır. Diğer önemli metabolik gelişmeler arasında daha düşük ürik asit konsantrasyonu, daha düşük hiperkalemi vakası, magnezyum konsantrasyonlarının normalleşmesi vb. yer alır. SGLT2 inhibitörlerinden sonra kan parametresindeki değişiklikler Tablo 1'de özetlenmiştir. Böbrekte bireysel organların bileşimi ve işlevinde iyileşmeler bulunmuştur. , kalp, karaciğer ve retina [19].

Tablo 1. Gliflozinlerin, glisemiyi ve glikozile hemoglobini azaltmanın yanı sıra metabolik etkileri. LDL kolesterol: düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; HDL-kolesterol: yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol.

2. Diyabet Tazminatı

SGLT2 inhibitörleri öncelikle antidiyabetik ilaçlardır. İlgili düzenleyici otoriteler tarafından onaylanmadan önce etkinlik ve güvenlik açısından uygun şekilde test edildiler. Bu nedenle, glikoz düşürücü etkiyi ve diyabet telafisini doğrulayan çalışmalara bu paragrafta yer verilmeyecektir; ek etkiler belgelendiğinde bunlara atıfta bulunulacaktır.

Diyabetin daha iyi telafi edilmesi, şüphesiz diyabet hastalarına yönelik sonuçları iyileştirmektedir [31]. Gliflozinler, monoterapi olarak veya diğer ilaçlara ek olarak kullanıldığında glikosile edilmiş hemoglobini (GHbA1c) yaklaşık yüzde bir puan azaltır. Bu, dipeptidil-peptidaz 4 inhibitörleriyle karşılaştırılabilir ancak sülfonilüreler veya glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) ​​agonistlerinden daha düşüktür. Bu azalma, kalp, böbrek ve sağkalım sonuçlarındaki (takipten sonraki 1-2 yıl içinde) erken iyileşmeyi tam olarak açıklayamaz; bu durum, telafinin derecesi ile orantılı değildir [32]. SGLT2 inhibitörleri yalnızca sistemdeki glikoz miktarını azaltmakla kalmaz, aynı zamanda insülin duyarlılığını da artırır [33]. Gliflozinler beta hücrelerinin hayatta kalmasını ve yenilenmesini iyileştirir [34]; ancak bu etki diğer ilaçlardan sonra da tanımlanmıştır [35]. Tekrar ediyorum, bu kısa vadeli etkiyi açıklamıyor. Ancak uzun vadede diyabet komplikasyonlarının yükünü hafifletir.

Yararlı etki, endojen glikoz üretiminin artmasıyla kısmen zayıflatılabilir [36,37]. Gliflozinler ayrıca substratların kullanımını karbonhidratlardan lipitlere kaydırır [37], bu da hücrelerin beslenmesini geliştirebilir. Sonuç olarak SGLT2 inhibitörleri, glukoz kullanılabilirliğini azaltarak ve insülin duyarlılığını ve enerji kullanımını iyileştirerek diyabet telafisini iyileştirir.

3. Vücut Ağırlığının Azaltılması

Gliflozinleri etkinlik ve güvenlik açısından test eden ilk çalışmalar, hepsi olmasa bile genellikle vücut ağırlığında bir kayıp olduğunu da bildirmiştir [38-41] [42]. Gliflozinler lipolizi, lipit oksidasyonunu ve ketogenezi uyararak vücut yağının azaltılmasına yardımcı olur [43]. Vücut ağırlığındaki azalma kısmen bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikten kaynaklanıyor olabilir. Bu farelerde kanıtlanmıştır [44] ancak insanlarda kanıtlanmamıştır [45].

Glikoz kaybı vücudun kullanabileceği kaloriyi azaltır. Bu, Referansta [18] bildirildiği gibi hiperfajinin telafi edilmesine yol açabilir. Ancak her deney bununla uyumlu değildir. Sawada ve ark. sıçanlar yüksek yağlı bir diyetle beslendiğinde, tedavi edilmemiş sıçanlarla karşılaştırıldığında hiperfaji bildirilmedi. Deneylerinde vücut ağırlığındaki daha yavaş artışın açıklaması karaciğer-beyin-yağ sinir ekseniydi. Tofogliflozin sağlam farelerde yağ kütlesini azaltmıştır ancak bu etki hepatik vagotomi ile zayıflatılmıştır [46]. Canagliflozin tarafından SGLT2'nin inhibisyonu, -adrenoseptör-siklik adenosin30 5 0 -monofosfat-protein kinaz A yolu yoluyla yağ termojenezini, mitokondriyal biyogenezi ve lipolizi destekledi [47]. Ayrıca SGLT 2 inhibitörleri beyaz yağ dokusu lipolizisini indükler. Bu etki, diyabetik ketoasidozu tetikleyebileceğinden pek arzu edilmez [48], ancak insülinin neden olduğu yağ birikimini önleyebilir.

Hem Amerikan hem de Avrupa kılavuzları tip 2 diyabetli (T2D) bireylerde obezitenin tedavisini önerdiğinden [49], vücut ağırlığını azaltmak, tedavi edilen hastalarda daha iyi sonuçlara ulaşmanın başka bir yolu olabilir.