Kanserde Kanserli Olmayan Hastalarda Opioid Kaynaklı Kabızlığın Tedavisinde Derialtı Metilnaltrekson: İki Çalışmadan Elde Edilen Etkinlik ve Güvenlik Değişkenlerinin AnaliziⅠ

Amaç: Metilnaltrekson, merkezi opioid reseptör aracılı analjeziyi etkilemeden periferik µ-opioid reseptörlerine bağlanarak opioid kaynaklı kabızlığı (OIC) inhibe eder. Bu analiz, aktif kanser ve İKT olan ve olmayan ileri hastalık hastalarında metilnaltreksonun etkinliğini ve güvenliğini karşılaştırdı. Hastalar ve Yöntemler: Bu post hoc analiz, ileri hastalığı olan ve deri altı metilnaltrekson alan İKT'li yetişkinlerde yapılan iki çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmayı içeriyordu.

Yetişkinlere yönelik kabızlığı gidermek için hemen tıklayın

Etkililik son noktaları, kurtarma gerektirmeyen laksasyona (RFL) ulaşan hastaların oranını, RFL'ye kadar geçen süreyi, dozlamadan sonraki 24 saat içinde haftalık laksasyonu, kurtarma laksatif kullanımını ve ağrı skorlarını içermiştir. Olumsuz olaylar güvenlik açısından izlendi. Sonuçlar: Havuzlamanın ardından 178 hastaya metilnaltrekson (kanserli n=116) ve 185 hastaya plasebo (kanserli n=114) verildi. Ortalama başlangıç ​​günlük opioid morfin eşdeğerleri (mg/gün), kanserli olmayan hastalara (metilnaltrekson: 120; plasebo: 80) kıyasla kanserde (metilnaltrekson: 180; plasebo: 188) daha yüksekti.

The proportions of patients achieving RFL within 4 hours after ≥2 of the first 4 doses were significantly greater with methylnaltrexone (cancer: 56.9%; noncancer: 58.1%) versus placebo (cancer: 5.3%; noncancer: 11.3%; P < 0.0001). The median time to laxation within 24 hours after the first methylnaltrexone dose was significantly shorter in cancer and noncancer patients versus placebo (cancer: 0.96 vs. 22.53 hours, P < 0.0001; noncancer: 1.25 vs >24 saat, P=0.0002). 2. haftaya kadar dozlamadan sonraki 24 saat içindeki ortalama haftalık laksasyon sayısı, metilnaltrekson ile tedavi edilen ve plasebo ile tedavi edilen kanser hastalarında ve kanser olmayan hastalarda anlamlı derecede daha yüksekti (kanser: 7,9'a karşı 4,9, P < 0,0001; kanser dışı: 8,4'e karşı 5,0, P < 0,0001).

Metilnaltrekson, ağrı skorlarını etkilemeden kurtarma laksatif kullanımını azalttı. Önceki verilerle tutarlı olarak, metilnaltrekson kanserli ve kanserli olmayan hastalarda iyi tolere edildi ve AE profili, opioid yoksunluğu belirtilerini akla getirmedi.Sonuç: Metilnaltrekson, aktif kanseri olan ve olmayan ilerlemiş hastalık hastalarında RFL süresini kısaltırken, kanser hastalarında başlangıçtaki opioid kullanımının daha yüksek olmasına rağmen opioid tedavisi ile ağrı kontrolünü korudu.

Anahtar Kelimeler: metilnaltrekson, opioid kaynaklı kabızlık, µ-opioid reseptör antagonisti, kanser, kronik ağrı

giriiş

Kanserli hastalarda orta ila şiddetli ağrı meydana gelir ve bu hastaların doğal risklerine rağmen, yönetim genellikle opioid analjezikleri içerir.1,2 Opioid kaynaklı kabızlık (OIC), opioid analjeziklerin yaygın bir olumsuz etkisidir ve hastaların %60'ını etkiler.hastalar kansere bağlı ağrı için opioidlerle tedavi edilmektedir.3 Kanser hastalarında günlük opioid tedavisi uzatıldığında İKT olasılığı artar.4-6 İKT'nin gelişimi opioid kullanımını sınırlayabilir, dolayısıyla kronik ağrısı olan hastalarda etkili analjeziyi tehlikeye atabilir. 5,7 İİT aynı zamanda kanserli hastaların yaşam kalitesini de etkilemektedir.

Japon hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, güçlü bir opioid başlanmasından 2 hafta sonra ölçülen yaşam kalitesi, İKT'li kanser hastaları arasında İKT olmayanlara kıyasla önemli ölçüde azaldı.8 Geleneksel laksatiflerin kullanımı çoğu zaman İKT ile ilişkili semptomların yeterli düzeyde yönetilmesinde başarısız oluyor çünkü altta yatan opioid reseptörü aracılı mekanizma hedeflenmemiş olarak kalır.2,9-11 OIC, gastrointestinal sistemdeki periferik μ-opioid reseptörlerine opioid bağlanmasının bir sonucu olarak ortaya çıkar ve gastrointestinal sekresyon ve emilimin anormal modülasyonuna yol açar.9,12-14 Bunlar değerlendirmeler, özellikle İKT'ye yönelik periferik etkili µ-opioid reseptör antagonisti (PAMORA) sınıfı ajanların geliştirilmesine yol açmıştır.15

Ancak kanser hastalarında kabızlık sıklıkla multifaktöriyeldir ve opioid kullanımının yanı sıra çeşitli kaynaklardan da kaynaklanabilir. Örneğin kabızlık, kansere bağlı fizyolojik işlev bozukluğunun (örneğin, gastrointestinal obstrüksiyon, tümörler, otonomik işlev bozukluğu), eş zamanlı kullanılan ilaçların (örneğin, antikolinerjikler, antiemetikler, kemoterapi), dehidrasyonun, hareketsizliğin, diyetin veya metabolik nedenlerin (örneğin, diğer faktörlerin yanı sıra hiperkalsemi, hipokalemi).11

Dolayısıyla, opioidle tedavi edilen kabız kanser hastalarının PAMORA'ya tepkisi, ciddi ve ilerlemiş kanser dışı hastalıkları olan, opioidle tedavi edilen diğer hastalarınkinden farklı olabilir. Pek çok rapor, opioidlerin ve u-opioid reseptörlerinin (MOR) aktivasyonunun ilerlemiş kanserli hastalarda sağkalım için genel bir risk faktörü olabileceğini göstermiştir.16-19 İKT'nin kanserde semptomlar ve sağlık hizmeti kaynaklarının kullanımı üzerindeki olumsuz etkisine ek olarak hastalarda,20 kabızlığın varlığı bu tür hastalar için potansiyel bir hayatta kalma risk faktörü olarak ortaya çıkmıştır.21-23

Bu nedenle, opioid kaynaklı kabızlığın kontrolü daha da büyük önem kazanmaktadır. Aslında, İİT'li ilerlemiş hastalık hastalarının tedavisine ilişkin retrospektif bir analizde Janku ve arkadaşları, periferik μ-opioid inhibisyonunun, kanser sağkalımını arttırmada bir rol oynadığını ve bu etkinin potansiyel olarak gelişmiş bağırsak fonksiyonuyla doğrudan ilişkili olduğunu bulmuşlardır.24 Bu bulgular aynı zamanda klinik öncesi klinik çalışmaları da tamamlamaktadır. tümör bazlı MOR aktivasyonunun, MOR ile ilişkili anjiyogenez de dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla kanserin ilerlemesinde bir risk faktörü olarak doğrudan yer aldığını gösteren çalışmalar;18,25, çeşitli çalışmalarda periferik bir u-opioid tarafından inhibe edildiği gösterilen bir etkidir. antagonisti.17,26,27 İKT'nin sadece kanser hastalarında sıkıntı verici bir semptom olmakla kalmayıp, aynı zamanda sağkalımın azalmasına katkıda bulunan bir faktör olduğu ölçüde, bu semptomun tedavisinde periferik opioid antagonizmasının etkinliğinin belirlenmesi önemlidir.

Metilnaltrekson (Relistor®, Salix Pharmaceuticals, Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ, ABD'nin bir bölümü), opioid ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal geçişi iyileştiren seçici, periferik etkili bir μ-opioid reseptör antagonistidir (PAMORA).28 Metilnaltreksondan beri Yüksek polarite ve düşük lipit çözünürlüğü nedeniyle sağlam kan-beyin bariyerini geçme yeteneği sınırlıdır, opioidin analjezik etkilerini etkilemeden gastrointestinal sistemdeki opioid reseptörleri üzerinde etki gösterebilir.14,28-32 Metilnaltrekson tabletleri ve deri altı ( SC) enjeksiyonları, geçirilmiş kansere bağlı kronik ağrısı olan veya sık sık (örneğin, haftalık) opioid dozu artırımı gerektirmeyen tedavisi olan yetişkinlerde İKT tedavisi için onaylanmıştır.28

Metilnaltrekson SC enjeksiyonu, palyatif bakım için opioid dozajının artırılmasını gerektiren ileri hastalığı veya aktif kanserin neden olduğu ağrısı olan yetişkinlerde İKT tedavisi için onaylanmış tek PAMORA'dır.28 Kanser dahil ileri hastalıkları olan hastalarda daha önce tamamlanmış iki birincil çalışmada, SC metilnaltrekson güçlü etkinlik göstermiş ve merkezi analjeziyi etkilemeden veya opioid yoksunluğunu hızlandırmadan İKT tedavisinde iyi tolere edilmiştir.29,31

Ancak bilgimize göre, Amerika Birleşik Devletleri'nde kanserli hastalarda İKT tedavisinde PAMORA'ların veya laksatiflerin etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren prospektif bir çalışma yoktur ve kanserli ve kansersiz hastalar arasında SC metilnaltrekson kullanımını karşılaştıran yayınlanmış bir çalışma yoktur. . Bu post hoc analiz, benzer şekilde tasarlanmış iki çok dozlu çalışmadan elde edilen verileri değerlendirdi ve kanserli ve kansersiz, opioid alan ve metilnaltrekson veya plasebo ile tedavi edilen hastaların temel demografik özelliklerini ve etkililik ve güvenlik son noktalarını karakterize etti. Sonuçlar, kanser hastalarında metilnaltreksonun ek klinik faydalarını değerlendirmek için gelecekteki çalışmalara temel oluşturabilir.

Kabızlığı Gidermek İçin Doğal Bitkisel İlaç-Cistanche

Cistanche, Oobanchaceae familyasına ait parazitik bitkilerin bir cinsidir. Bu bitkiler tıbbi özellikleriyle bilinir ve yüzyıllardır Geleneksel Çin Tıbbında (TCM) kullanılmaktadır. Cistanche türleri ağırlıklı olarak Çin'in kurak ve çöl bölgelerinde, Moğolistan'da ve Orta Asya'nın diğer bölgelerinde bulunur. Cistanche bitkileri etli, sarımsı gövdeleriyle karakterize edilir ve potansiyel sağlık yararları nedeniyle oldukça değerlidir. TCM'de Cistanche'nin tonik özelliklere sahip olduğuna inanılıyor ve böbreği beslemek, canlılığı arttırmak ve cinsel işlevi desteklemek için yaygın olarak kullanılıyor. Aynı zamanda yaşlanma, yorgunluk ve genel refahla ilgili sorunları çözmek için de kullanılır. Cistanche'nin geleneksel tıpta uzun bir kullanım geçmişi olmasına rağmen etkinliği ve güvenliğine ilişkin bilimsel araştırmalar devam etmekte ve sınırlıdır. Ancak tıbbi etkilerine katkıda bulunabilecek feniletanoid glikozitler, iridoidler, lignanlar ve polisakkaritler gibi çeşitli biyoaktif bileşikler içerdiği bilinmektedir.

Wecistanche'nincistanche tozu, cistanche tabletleri, cistanche kapsülleri,ve diğer ürünler kullanılarak geliştirilmektedir.çölcistancheHammadde olarak hepsi kabızlığın giderilmesinde iyi bir etkiye sahiptir. Spesifik mekanizma şu şekildedir: Cistanche'nin geleneksel kullanımına ve içerdiği bazı bileşiklere dayanarak kabızlığı gidermede potansiyel faydalara sahip olduğuna inanılmaktadır. Cistanche'nin özellikle kabızlık üzerindeki etkisine ilişkin bilimsel araştırmalar sınırlı olsa da, kabızlığı hafifletme potansiyeline katkıda bulunabilecek birden fazla mekanizmaya sahip olduğu düşünülmektedir. Laksatif etkisi:CistancheGeleneksel Çin Tıbbında uzun süredir kabızlığa çare olarak kullanılmaktadır. Bağırsak hareketlerini teşvik etmeye ve kabızlığı tetiklemeye yardımcı olabilecek hafif bir müshil etkisine sahip olduğuna inanılmaktadır. Bu etki, Cistanche'de bulunan feniletanoid glikozitler ve polisakkaritler gibi çeşitli bileşiklere atfedilebilir. Bağırsakları Nemlendirir: Geleneksel kullanıma göre Cistanche'nin özellikle bağırsakları hedef alan nemlendirici özelliklere sahip olduğu kabul edilir. Bağırsakların nemlendirilmesini ve yağlanmasını teşvik ederek aletlerin yumuşamasına ve geçişi kolaylaştırmaya yardımcı olarak kabızlığı hafifletebilir. Anti-inflamatuar Etki: Kabızlık bazen sindirim sistemindeki iltihaplanma ile ilişkilendirilebilir. Cistanche, antiinflamatuar özelliklere sahip olduğuna inanılan feniletanoid glikozitler ve lignanlar dahil olmak üzere belirli bileşikler içerir. Bağırsaklardaki iltihabı azaltarak bağırsak hareketinin düzenliliğini artırmaya ve kabızlığı hafifletmeye yardımcı olabilir.