Yaşlanmış Hücrelere Özgü Yeniden Programlama Yoluyla Sinerjik Yaşlanma Karşıtı

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

Soyut:Bu derlemede, yaşlanan hücrelerin spesifik yeniden programlanması yoluyla gençleştirici bir mikro çevre oluşturmak için yeni bir strateji arıyoruz. Kısmi yeniden programlamanın, hücresel gençleşmeyi kolaylaştıran bir salgı fenotipi üretebileceğini öneriyoruz. Bu strateji, hücresel kimlik kaybından kaynaklanan tümör riskinden ve organ yetmezliğinden kaçınmak için kontrol altında spesifik kısmi yeniden programlama için arzu edilir. Aynı zamanda, yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipini iyileştirerek, bitişik hücrelerde yaşlanma ve ikincil yaşlanma ile ilişkili kronik enflamatuar durumu hafifletir. Bu el yazması ayrıca, hücresel yaşlanmaya müdahale etmenin yaşlanmayı iyileştirip iyileştirmediğini ve genel olarak insanların sağlıklı yaşam süresini uzatmak ve kırılganlığı azaltmak için hasar onarımını teşvik edip edemeyeceğini araştırmayı umuyor. Uygulanabilir ve güvenli klinik translasyon protokolleri, kontrollü yeniden programlama ilerlemeleriyle gençleştirmede kritik öneme sahiptir. Bu derleme, sonraki araştırmalar için çeviri değeri olan yönleri ve hipotezleri keşfetmek için bu ilerlemelerin uygulanmasının (el yazması potansiyel klinik çeviri şemalarına göre düzenlenirken) sınırlamalarını ve tartışmalarını tartışmaktadır.

Anahtar Kelimeler:yaşlanma; yaşlanma; senolitikler/senostatikler;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Giriş

Yaşlanma, vücudun işlevselliğinde zamana bağlı bir düşüş olarak tanımlanabilir. Hücresel düzeyde, özü, bir dizi yaşlanma fenotipinin eşlik ettiği normal hücre fonksiyonunun kademeli olarak kaybı olarak görülebilir [1,2]]. Telomer disfonksiyonu, DNA hasarı, onkogen aktivasyonu ve organel disfonksiyonu gibi stres faktörleri hücresel düzeyde yaşlanmanın ilerlemesini hızlandırır, hücresel mikroçevreye yayılır ve dokularda organ disfonksiyonunu hızlandırarak vücudun tüm hayati fonksiyonlarının kaybıyla sonuçlanır. (organ yetmezliği).

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

İlginçtir ki, organizmanın kendisinde, yaralanma sonrası onarım ve yaşlanma sonrası yenilenmenin kendi kendini dengelemesi vardır.cistanche penis boyutuBu dengeleme mekanizmaları, dinamik homeostaz içinde çeşitli dokulardaki dinlenme kök hücrelerinin progenitör hücrelere dönüşmesini içerir. Alternatif veya anti-disfonksiyonel mekanizmalar, organel disfonksiyonu düzeyinde etki eder (örneğin, alternatif mitokondriyal glikolitik ve glutamin metabolik yollar, nükleer hasar yoluyla nükleer onarımın aktivasyonu) [3-5]. Doku düzeyinde, yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipi (SASP), yaşlanmayı teşvik edici bir faktör olmasının yanı sıra bazı yaşlanma karşıtı potansiyele sahiptir (örneğin, interlökin-6(IL-6) doku onarımını artırabilir) yeniden programlamayı teşvik ederek[6,7];interlökin-1 (IL-1), immüno-saflaştırılmış NK hücreleri [8-10] tarafından yaşlanan hücrelerin temizlenmesini teşvik edebilir). Yaşlanmanın kendisinin yararlı yönlerinden yararlanarak yaşlanmayı önlemenin sağlanabileceğine dair hiçbir kanıt bulunmadığını belirtmek önemlidir. Bu derleme, yaşlanan hücreler üzerindeki yeniden programlama müdahalelerinin, yaşlanan hücrelerin çıkarılmasıyla karşılaştırıldığında bu değerli bileşenleri koruma potansiyeline sahip olduğunu göstermeyi amaçlamaktadır. Ayrıca, yeniden programlamanın, yaşlanmanın yeniden programlamayı teşvik ettiği yukarıdaki sonuçla kendi kendini değiştirebilme olasılığı da vardır: yeniden programlama faktörlerinin aynı ifade seviyesi, yaşlanma ortamında daha etkili olabilir. Buna karşılık, yaşlanan ortam hafifletildiğinde veya tersine çevrildiğinde yeniden programlamanın verimliliği azalır, böylece aşırı indüksiyonun neden olduğu zarardan kaçınılır.

Bu dengenin yaşlanma karşıtı potansiyelini araştırmak için bu derleme, hücreler arası etkileşimler yoluyla yaşlanmayı azaltma olasılığını ve uygulanabilirliğini aşağıdaki gibi tartışacaktır:

Kombine anti-a fikrini netleştirmek için sinerjik yaşlanma karşıtı önermek.]

birden fazla gençleştirici faktörle yaşlanma ve bilinen yaşlanma karşıtı yollarla birlikte uygulanabilecek yeni anahtar yollar üzerine bir sonraki araştırmaya hizmet etmek. b.

Genç bir salgı fenotipinin hipotezi, yaşlanma karşıtı faktörleri (özellikle NAD plus , en amp, GSTM2, vb. dolaşımdaki NAD plus / NADH dengesini düzenleyerek tüm vücuttaki yaşlanmayı geciktirmede rol oynar) genelleştirmek için önerilmiştir. genç kan ve genç hücrelerin sekretomu ve gelecekteki klinik çeviri ve ortak uygulama için hizmet etmek.

Yeniden programlamayı kontrol eden hipotezi önermek (indüksiyon C.

Yamanaka faktörlerinin yaşlanan hücre fenotipini tersine çevirmek için ekspresyonu, ancak iPSC'lerin neden olduğu pluripotent kök hücre oluşumu olmadan), genç bir salgı fenotipi tarafından sinerjik olarak yaşlanma karşıtı olabilir.

2. Yaşlanmanın Özellikleri ve Çeviri Potansiyeli

2.1. Yaşlanmada "Eşzamansız Etki"

Yaşlandıkça, farklı organ ve dokuların yaşlanması senkronize olmaz ve organların/dokuların biyolojik işlevlerini yerine getiren parankimal hücreler farklı yaşlanma evrelerindedir [1].

Farelerde plazma hücrelerinin ve salgıladıkları antikorların böbrek, kalp, karaciğer, kas, yağ, akciğer ve timusta ortaya çıkan çeşitli organlara sızdığı gösterilmiştir [2]. Bu, bir organdaki yaşlanmanın, sistemik dolaşım yoluyla vücutta yaşlanmaya bağlı kronik inflamasyonu ve disfonksiyonu tetikleyebileceği veya hızlandırabileceği anlamına gelir. Ayrıca, fareler orta yaşa ulaştığında, bağışıklık hücreleri (T ve B hücreleri [2], M1 makrofajları[11,12) yağ dokusunda yoğun şekilde aktive olur [2]. Bu çalışmalar, yaşlanma ve bağışıklığın ayrılmaz bir şekilde bağlantılı olduğunu ve yaşlanmanın "eşzamansız" bir süreç olduğunu öne sürüyor. Öte yandan, yağ dokusu, vücudun yaşlanma ile ilgili fenotipleri (iltihaplı hücre infiltrasyonu ve yaşlanma ile ilgili salgı fenotiplerinin görünümü) gösteren ilk bölgelerinden biridir[1,2].

Aslında, yaşlanan hücrelerin çıkarılması, yaşlanma öncesi fraksiyonların (örneğin, yaşlanan hücre ablasyon-senolitikleri) olumsuz etkilerini azaltabilir[13]. Hücresel yaşlanma senkronize olmadığı için, yaşlanma öncesi hücrelerden kaynaklanan yaşlanma mikroçevreleri, doku düzeyinde bir kısır döngüye (vücuttaki düşüşü teşvik eden bir organın yaşlanması) neden olabilir [1,2]. Yaşlanmayı teşvik eden "eski faktörler", başka bir "gençleştirici faktör (genç kanda var olan ve yaşlanan hücrelerin heterojen bir alt grubu tarafından salgılanan)" tarafından seyreltilebilir veya bastırılabilir, böylece gençleştirici bir madde görevi görür [14,15].cistanche tozuYaşlanma öncesi adipositlerin nakledilmesi yoluyla, az sayıda adipoz öncü hücresinin yaşlanmasının, genç farelerde organ yaşlanmasını indüklemek için yeterli olduğu bulundu. Aralıklı oral analitik ile genç farelerden nakledilen yaşlanmış hücrelerin ve doğal olarak yaşlanmış farelerden doğal olarak yaşlanmış hücrelerin çıkarılması yaşlanmayı iyileştirdi (organ işlevi arttı, hayatta kalma yüzde 36 arttı ve ölüm riski yüzde 65 azaldı)[13].

Yaşlanmanın heterojenliği, bir yandan kronik inflamasyonun farklı dokularda farklılık göstermesi, özellikle de SASP'nin farklı dokularda farklı düzeylere sahip olması gerçeğinde yansıtılmaktadır [2]. Öte yandan, yaşlanan hücrelerin farklı görünüm dizilerine ve farklı birikim oranlarına yansır [1].

Cistanche yaşlanmayı geciktirebilir

Örneğin, yaşla birlikte yaşlanan hücrelerin önemli ölçüde arttığı böbrekte, Cu/Zn-süperoksit dismutaz(Sod1) nakavt fareler, yüksek seviyelerde oksidatif hücresel yaşlanma ile sonuçlanır[16]. yaşlanma ile ilgili salgı fenotipleri (özellikle IL-6 ve IL-1 ) da önemli ölçüde artmıştır [16]. Dolaşımdaki sitokinlerin daha yüksek seviyeleri, hızlandırılmış yaşlanma fenotipinin, yaşlanan hücrelerin hızlandırılmış birikiminin neden olduğu artan inflamasyona bağlı olabileceğini düşündürmektedir [17]. Yaşlanan hücrelerin birikmesi, sırayla, kronik inflamasyonda bir artışa neden oldu [16].

Aynı yaşlanan hücrelerde (yaşlı farelerde fibroblastlar) bile yaşlanmanın uyumsuzluğunun sürmesi dikkat çekicidir[14]. Farklı salgı fenotiplerine sahip farklı alt popülasyonlar, yeniden programlama verimliliğini etkileyerek in vivo yara iyileşme oranını etkiler [14].

Birlikte ele alındığında, yaşlanmadaki uyumsuzluktan yararlanarak genel fayda için yaşlanma öncesi dokulara müdahale etmek mümkündür [18]. Mikroçevrenin hücre yaşlanması durumu üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğu da bilinmektedir (yaşlı hücrelerin sekretomuna maruz kalan hücreler daha hızlı yaşlanacaktır)|13]. Aksine, yaşlanmayla mücadele için hücresel mikro ortamın iyileştirilmesi (genç hücrelerin salgı fenotipinin arttırılması) umut verici bir yöndür [19]. Özellikle yağ dokusu, yaşlanmadan ilk etkilenenlerden biridir (yaşlanmayla ilişkili inflamatuar durum üzerinde de önemli bir etkiye sahiptir)[1,2].

2.2 Yaşlanmayı Önlemede "Sinerjik Etki"

Kan tedavisinin birkaç farklı anti-aging faktör içerdiği gösterilmiştir (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23], vb.). Bir yandan tartışmalara yol açmaktadır [19, ancak diğer yandan, yaşlanmayla mücadele için birden fazla faktörün senkronize edilmesiyle daha büyük faydaların elde edilebileceğini de öne sürüyor. Sinerjik yaşlanma karşıtı, çoklu yaşlanma karşıtı faktörlerin kombine modülasyonunun, bunlardan herhangi birinin ayrı ayrı modüle edilmesinin etkilerinin toplamından daha yüksek bir etki ürettiği bir olgudur. Bu nedenle, sinerjistik potansiyele sahip (örneğin basit ökaryotlarda) yaşlanmayı önlemenin kritik yollarını keşfederken yaşlanma kalıpları üzerine yapılan çalışmalar öğreticidir.

Bazı maya hücreleri, hücre yaşlanması sırasında önemli nükleer stabilite değişiklikleri gösterir ve ribozomal yaşlanma sergilerken, diğerleri mitokondriyal disfonksiyon geliştirir. Ribozomal yaşlanma paternine sahip mayalarda, Sir2'nin (ribozomal DNA susturulmasına katkıda bulunan bir lizin deasetilaz) aşırı ekspresyonu mayanın ortalama ömrünü uzatacaktır [24,25].cistanche salsa özüSir2 ve Hap4'ün aşırı ekspresyonu, ilave etkilerden ziyade sinerjik üreterek yaşam süresini uzatır [26]. Fob1A uzun ömürlü mutantı, Hap4 aşırı ekspresyonu ile birlikte rDNA stabilitesini arttırdığında benzer bir sinerjistik etki gözlenir [25]. Bu model aynı zamanda heme aktivatör proteinini (HAP) destekleyen kalori kısıtlaması ve Sir2 [26] arasındaki yaşlanma karşıtı sinerjiyi de açıklar. Bu iki görünüşte bağımsız yaşam süresi faktörü, iki önemli yaşlanma karşıtı düğüm ve sinerjik yaşlanma karşıtı etkilere sahip hedefler olarak anlaşılabilir. Her ikisi de aynı anda düzenlenmesi gereken kritik yaşlanma karşıtı düğümler olarak kabul edilebilir.

Caenorhabditis elegans(C.elegans)'ın model olarak kullanıldığı başka bir çalışmada, CYC-2.1(bir nematod sitokrom C ortologu) adlı temel bir düzenleyici gen, mitokondriyal yaşlanma ile güçlü bir şekilde ilişkili bir sitokrom tanımlandı. CYC-2.1 ifadesinin azaltılması, mitokondride "katlanmamış protein tepkisini" aktive ederek bölünmelerini teşvik etti ve böylece nematod ömrünü önemli ölçüde uzattı [27]. Riskler-1(C.elegans ribozomal S6Kortholog) mutasyonu ortalama ömrü yüzde 20 artırdı, daf-2(nematod insülin büyüme faktörü 1 reseptör ortologu) mutasyonu ortalama ömrü yüzde 169 artırdı, ve daf-2 ve riskler-1 çift mutasyonu, vahşi türe göre ortalama yaşam süresini yüzde 454 artırdı; bu nedenle, daf-2 ve risk-1 çift mutantlarının artan uzun ömürlülüğü sadece katkı maddesi değildir, aynı zamanda uzun ömür üzerinde sinerjik bir etkiye sahiptir [28]. Öte yandan, TOR (rapamisinin hedefi) ribozomal S6 kinaz (S6K)[29] aracılığıyla mRNA translasyon seviyelerini düzenler; bu nedenle, IIS (insülin/insülin benzeri sinyalleşme) ve TOR'un [27] önemli bir sinerjistik anti-mitokondriyal yaşlanma etkisini gösterir. Bu çalışma aynı zamanda ribozomal protein genlerinin ve mitokondriyal fonksiyonun sinerjistik düzenlenmesinin, temel yaşlanma karşıtı faktörlerin sinerjistik etkilerini daha büyük ölçüde artırabileceğini düşündürmektedir. Aynı zamanda, mitokondriyal fonksiyon düzenlemesinin, uzak hücreler arası düzenleme tarafından indüklenen metabolik yeniden programlama yoluyla elde edilebileceğini ve yaşlanma karşıtı bir salgı fenotipi yoluyla çeşitli bağışıklık-metabolik hücrelerden ve organlardan daha geniş bir tepki ortaya çıkarabileceği anlamına gelir.

Reaktif oksijen türleri (ROS) ile indüklenen DNA hasar yanıtı (DDR), protein kinaz B(PKB/Akt)'nin ATM tarafından doğrudan fosforilasyonu yoluyla mTORC1'i aktive eder ve aktive edilmiş Akt, TSC1/TSC2 kompleksini doğrudan fosforile eder, bu şekilde mTORC1'i aktive eder.

MTORCl'nin aktivasyonu, ROS'a bağlı DDR'yi teşvik eder ve mitokondriyal biyojenez transkripsiyonel ortak aktivatör peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör-gama koaktivatörü-1beta (PGC-1) aracılığıyla yaşlanma fenotiplerini (örneğin, ASAP) teşvik eder. , sonuçta ROS aracılı DDR aktivasyonu (DR proteini yH2A.X'in yukarı regülasyonu) ve hücre döngüsü durması (p21Maf1/Cipl ve p16INK4a'nın azaltılmış ifadesi ile) ile sonuçlanır[4]. Bu belirgin kısır döngü, kırılmadığı takdirde yaşlanmanın artmasına neden olur. Bu nedenle, mitokondriyal fonksiyondaki gelişmeler ve değişen redoks durumu, bu açmazı kırmada kilit faktörlerdir.

Mitokondriyal disfonksiyonla ilişkili yaşlanma (MiDAS), NAD*/NADH oranında bir azalmaya yol açar, bu da AMPK ve p53'ün aktivasyonuna yol açar, bu da hem yaşlanmış hücrelerin büyümesinin durmasına yol açar (p53 aktivasyonunun neden olduğu, piruvatın MiDAS büyümesini durdurmasını önler) ancak NF-kB aktivitesini geri yükler) ve AMPK aracılı p53 aktivasyonu IL-1 salgısını azaltır [3]. Bu, IL-6 artırma verimliliğine bağlı yeniden programlama stratejilerinin NAD artı /NADH oranını (muhtemelen) modüle ederek mitokondriyal disfonksiyon (MiD)-ROS'a bağlı DR kısır döngüsünü kırabileceği şekilde ASAP'ın çoklu ve karmaşık kalıpları olduğu anlamına gelir. piruvat yanıtına paralel olarak) yaşlanma mikro ortamının teşvikine yanıt verirken. Kandaki gençleştirme mikro-ortamlarının [30] (örneğin, endokrin gençleştirme mikro-ortamları) ortaya çıkması ve kalıcılığının yanı sıra bağışıklık gençleştirme mikro-ortamlarının, sistemik yapıları (neredeyse tüm hücreleri etkileyen) ve etkilerinin genişliği nedeniyle çok önemli olduğunu ima eder. (neredeyse tüm gençleştirme ile ilgili yollara katılmak).

Oct4, Sox2, Klf4 ve c-Myc'ye (OSKM) ("Yamanaka faktörleri" olarak da adlandırılır) kısa süreli maruz kalma, hücrelerin yaşlanma fenotipini tersine çevirir[31], yaşlanmanın geri dönüşümlü olduğunu gösterir [32]. Bu, yaşlanan hücrelerin gençleştirilmesinin, birden fazla yolda birlikte dinamik gençleştirme homeostazı oluşturarak yaşlanmanın kısır döngüsünü bozmak için yeni bir strateji olduğu anlamına gelir. Ancak, yeniden programlamanın erken sonlandırılmasının MSC'lerin yenilenmesinde başarısızlığa yol açabileceğini belirtmek önemlidir[3]. Bu nedenle, kısmi yeniden programlama (iPSC'lerin neden olduğu pluripotent kök hücreler oluşturmadan, hücrelerin yaşlanan fenotipini tersine çevirmek için Yamanaka faktörlerinin ekspresyonunu indüklemek olarak tanımlanır) potansiyel bir yaşlanma karşıtı müdahaledir [31](Şekil 1).

3. Yaşlanmayı Tersine Çevirme Stratejileri ve Altta yatan Potansiyel Mekanizmalar

3.1.Yaşlanmayı Tersine Çevirmek için Yeniden Programlamaya Dayalı Terapiler

Kısmi yeniden programlama aynı anda telomerleri uzatır, p53'ü inhibe eder ve mitokondriyal fonksiyonu geri yükler [31]. İlginç bir şekilde, transgenik farelerde (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert fareleri) telomeraz ters transkriptaz aşırı ekspresyonu, gelişmiş tümör direnci gösterdi ve yaşlanma ile ilişkili dejenerasyonu (esas olarak atrofi) ve enflamatuar süreçleri, yüksek kan IGF1 seviyelerini ve y-H2AX odaklarında azalma. Artan glukoz toleransı ve nöromüsküler koordinasyon, daha uzun bir ortalama ömre neden olur [40].cistanche sapıTelomer-p53-PGC yolu ve birden fazla organın ve yaşlanmanın işlevsel durumunu düzenleyen aşağı akış gen ağı: artan p53(Trp53) seviyeleri, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör-gama koaktivatör-l alfanın (PGC) inhibisyonuna yol açar -1o)p53'ün germ hattının silinmesi, PGC ağ ifadesini tamamen geri yükler; PGC-1bir ifade, mitokondriyal solunumu, kardiyak fonksiyonu ve glukoz allosterikliğini eski haline getirir [41]. Ayrıca, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör-gama koaktivatörü-1beta'nın (PGC-1b) indirgenmesi, hücresel yaşlanma ile ilgili fenotipleri zayıflatır [4]. Bu, OSKM'nin kısa süreli siklik ekspresyonunun yaşlanan hücrelerin epigenomunu in vivo olarak gençleştirebileceği, p16lnk4a ve SASP'yi azaltabileceği ve yaşlanma ile ilgili çeşitli düzenleyici yolları (mitokondri disfonksiyonu, DNA hasarı, bozulmuş protein katlanması, telomer kısalması ve iltihaplanma gibi) etkileyebileceği anlamına gelir. [31]), böylece sinerjik bir yaşlanma karşıtı etki uygular.

Şekil 1. Kısmi yeniden programlama yoluyla gençleştirmede önemli ilerlemeler. Manukyan ve diğerleri: Dokuz günlük OSKML ekspresyonu, yaşlanmış insan fibroblastlarında heterokromatin protein 1 (HP1) seviyesini restore etti [32]. Ocampo ve diğerleri: Kısa süreli OSKM ekspresyonu, progeria farelerinin (LAKI4F fareleri)[31] yaşlanma fenotiplerini ve artan ömrünü hafifletti. 34]. Horvath ve diğerleri: Steve Horvath, yaşın kapsamını tahmin etmek için DNA metilasyonuna dayalı bir "epigenetik saat" geliştirdi (Horvath saati)[35]. Sarkar ve diğerleri: Kısa süreli OSKMNL ekspresyonu, mRNA transfeksiyonu yoluyla yaşlı insan fibroblastlarının ve endotel hücrelerinin epigenetik yaşını (Horvath saati) restore etti [36]. Lu Y ve diğerleri: OSK tedavisi, epigenetik yaşı (Horvath saati) sıfırladı ve adeno-ilişkili virüs (AAV) vektörü [37] aracılığıyla farelerin vizyonunu restore etti. Gill ve diğerleri: Geçici yeniden programlama (OSKM) olgun insan hücrelerini gençleştirdi [38]. Alle ve diğerleri: OSKM tedavisi, progeria farelerinde ömrü uzatmış ve erken fenotipleri iyileştirmiştir [39].

Yaşlanmanın "eşzamansız" karakteri nedeniyle, yaşlanan hücre yeniden programlaması tercihen yaşlanmadan ilk etkilenen dokuları etkiler (örneğin yağ dokusu, bağışıklık sistemi ve fibroblastlar [1,2]). Bu nedenle tartışmamıza yağ dokusu ile başlıyoruz (Şekil 2). Yaşlanmaya sıklıkla, adipoz öncü hücrelerinin [42] tükenmesi ile karakterize edilen subkutan adipositlerde bir azalma eşlik eder, bu da yağ dokusu dağılımında bir değişikliğe neden olur - yani, daha fazla viseral beyaz yağ ve daha az kahverengi yağ [43,44] ektopik yağ birikintileri olarak [45].cistanche tubulosa faydaları ve yan etkileriBu dönüşüm, yaşlanma ile ilişkili inflamatuar durum ve hücresel metabolik durumdaki bir dengesizlik ve sonuç olarak hücresel homeostazın (proteostaz) bozulması yoluyla yaşlanan bir mikro-ortam üretme kısır döngüsüne yol açar [46].

Adipoz öncü hücrelerinin yaşlanması (sirtuin 1 azalmasının neden olduğu), yaşlanan mikroçevrenin ilk bölümünü oluşturan proinflamatuar faktörleri salgılayan ve adipoz dokusunun kronik enflamatuvar infiltrasyonuna neden olan yaşlanan adipositlerin [43] birikmesine yol açar [47]. Yaşlanma, yağı yeniden dağıttığından (visseral yağ artar), yaşlanan yağ dokusu, yaşlanma ile ilişkili kronik inflamatuar durumu (Mcp-1 ve l-6) vücutta taşır ve yavaş yavaş birikir.

Artan beyaz adipoz doku, adipoz dokuda glutamin seviyelerinde bir azalmaya neden olur, bu da adipoz dokuda makrofaj glikolizinin artmasına, proinflamatuar transkripsiyonun artmasına ve periferik mikro sirkülasyona büyük miktarlarda SASP salgılanmasına yol açarak yaşlanan mikro ortamın ikinci bir bölümünü oluşturur. 48].

Yaşlanmış beyaz yağ dokusundaki M1 makrofajları büyük miktarlarda NAD artı [11,12] tüketir ve adipositler yaşlanma nedeniyle daha az en amp salgılar [49,50], bu da sistemik bir NAD artı /NADH oranı dengesizliğine (düşük) neden olur, bu da hızlanmayı hızlandırır. vücuttaki hücrelerde mitokondriyal disfonksiyonla ilişkili yaşlanma [3], bu da enerji metabolik durumunda bir dengesizliğe (glikoliz artışı) neden olur ve yaşlanan mikro ortamın üçüncü bölümünü oluşturur.

Mitokondriyal metabolik bozukluklar, gelişmiş glikolitik yolaklara ve hücresel redoks bozukluklarına neden olarak sistemik redoks bozukluklarına neden olur [3,4]. Yaşlanmanın ilk üç bölümünün ve kendi yaşlanmalarının etkisi altındaki sistemik fibroblastlar, GST sekresyonunu azaltır, sistemik peroksidasyonu şiddetlendirir ve yaşlanma mikroçevresinin dördüncü bölümünü oluşturur [51].

Redoks bozukluğu, genomik stabiliteyi güçlü bir şekilde etkiler [5], hücrelerden ve adipositlerden atılan agregalar oluşturan ve aynı zamanda yaşlanmış mitokondriyi boşaltan ve yaşlanan mikro ortamın [52-54] beşinci bölümünü oluşturan birçok yanlış yapılandırılmış protein üretir.

OSKM'nin doksisiklin ile indüklenen aşırı ekspresyonu ile Sirt1'in [43,55] aşırı ekspresyonu ile yolaklar. Yeniden programlama yoluyla yaşlanmanın tersine çevrilmesi, yaşlanma göstergelerini kapsamlı bir şekilde iyileştirebilir (p16, p21'de azalma, yaşlanmayla ilişkili -galaktosidaz, vb.) ve aynı zamanda yaşlanmayla ilişkili salgı fenotiplerini iyileştirebilir (düşük Mcp-1 ve Il-6, MMP13) ve hatta histon metilasyon durumunu iyileştirir (H3K9me3, H4K20me3'te azalma)[31]. Yağ dokusunun gençleşmesiyle (telomer uzaması, fenotipik gençleşme yeniden şekillenmesi ve gen hasarı onarımının teşvik edilmesi), adiposit glutaminaz 1'in yukarı regülasyonu [56] tersine çevrilir ve bu nedenle doku, yaşlanmanın neden olduğu glutamin tükenmiş durumundan kurtarılır. Artan glutamin seviyeleri, adipoz dokudaki makrofajlarda proinflamatuar genlerin transkripsiyonunu azaltarak sistemik bir ölçekte yaşlanma ile ilişkili kronik inflamatuar durumu iyileştirecektir [48]. Bu, yaşlanmayla ilişkili salgı fenotiplerinin üretiminin azaldığı ve böylece çevredeki fibroblastlarda, adipositlerde ve kendilerinde genç bir durumun korunmasını desteklediği anlamına gelir. Yeniden programlama ayrıca hücre dışı veziküllerde salgı en amp üretimini de teşvik eder. En amp, mitokondriyal metabolik durumlarını ve redoks homeostazını düzenlemek için hücrelerin NAD artı içeriğini değiştirerek, vücuttaki çeşitli hücrelerin gençleşmesini destekler (pankreatik ve hipotalamik sekresyon fenotiplerini iyileştirir, böylece hormonlar aracılığıyla yaşlanma karşıtı etkileri güçlendirir)[49,57] ]. Makrofaj gençleştirme sadece sistemik salgı fenotipinin gençleşmesini iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda azaltılmış CD38 ekspresyonu yoluyla NADf bozulmasını da azaltır [11]. Bu, en amp ile sinerjik bir yaşlanma karşıtı etkiye sahip olabilir. NAD plus ve gençleştirilmiş bir salgı fenotipi (muhtemelen metabolik yeniden programlama veya P16 ve P53'ün ERK-AMPK düzenlemesi yoluyla hücre gençleştirme yoluyla) fibroblastların GST salgılama kapasitesini iyileştirir. GSTI'nin hücre dışı veziküller yoluyla vücuttaki organlara verilmesi, hücresel redoks homeostazını iyileştirdi, bu da umut verici bir yaşlanma karşıtı etkiyle sonuçlandı (karaciğer redoks durumunu ve böbrek yaşlanmasını iyileştirir)[51]. Birlikte ele alındığında, sistemik hücresel iletişim (en amp, YSAP, GST, vb.) yoluyla yerel yeniden programlama, sinerjik yaşlanma karşıtı etkiler üretir (mitokondriyal yaşlanmanın neden olduğu redoks ve metabolik dengesizliklerde ve ribozomal yaşlanmanın neden olduğu protein kararsızlığında iyileşme). Bununla birlikte, yeniden programlamanın salgı fenotipinde yeterli değişiklikler üretip üretemeyeceğini ve hücreler arası iletişimin bitişik hücrelerin salgı fenotipini değiştirip değiştiremeyeceğini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu belirtmekte fayda var. (siyah ok: doğrudan uyarıcı, yuvarlak ok: döngü, noktalı ok: geçici uyarıcı, aşağı soluk ok: azalma, yukarı soluk ok: artış; gri noktalı çizgiler solda makro düzeyde iyileştirmeleri ve sağda mikro düzeyde iyileştirmeleri gösterir , her ikisi de yeşil noktalı çizgilerle ayrılmış).

Protein uyumsuzlukları hücresel deşarjın üst sınırına ulaşır ve birikmeye devam eder, hücrenin genetik onarım mekanizmasına zarar verir, bu da tüm hücresel fonksiyonları geri dönüşü olmayan bir ölüm haline getirir, ölümünden sonra atık bırakır ve böylece yaşlanan mikroçevrenin altıncı bölümünü oluşturur. . (Bu nedenle, yaşlanan hücrelerin basit bir şekilde çıkarılması, yaşlanan hücre ölümü sırasında yaşlanma sinyali salma sürecini engellemeyebilir).

3.2.Yeniden Programlamaya Dayalı Terapilerle İlgili Potansiyel Anahtar Mekanizmalar

3.2.1. Sikline Bağımlı Kinaz İnhibitörleri (p16INK4A)

Birden fazla kanıt dizisi, p16INK4A'nın yaşlanma karşıtı stratejilerde alternatif bir düzenleyici merkez olarak hizmet edebilecek yaşlanma sürecine kapsamlı katılımını göstermektedir. Düşük seviyeli hücre döngüsü kontrol noktası kinaz BubR1 ekspresyonuna sahip fareler, yaşlanmada bir hızlanmanın yanı sıra yaşa bağlı histopatolojisi olan dokularda yüksek seviyelerde p16NK4A'dan muzdariptir [58]. p16INK4A'nın hedeflenen mutasyonu, BubR1 farelerinde yaşlanma gecikmesine neden oldu. Bu gecikme, azalan yaşlanan hücre seviyeleri ile birlikte devam etti. Bu, biyolojik yaşlanma ile hücresel yaşlanma arasında bir bağlantı olduğunu ortaya koymaktadır [59]. p16NKA eksprese eden yaşlanmış hücrelerin spesifik olarak öldürüldüğü INK-ATTAC farelerinde, yaşlanmış hücrelerin kaybı yaşam süresini ve sağlık süresini uzatır [60]. p16NK4A'nın E2F fonksiyonunu bloke ettiği ve böylece yaşlanmayı hızlandırmak için a-klotho promotör aktivitesini inhibe ettiği gözlemlenmiştir[61]. p16INK4l, siklin D'ye bağlı kinazları inhibe ederek retinoblastoma(Rb) fosforilasyonunun inaktivasyonunu önler. Daha sonra Rb, histon deasetilazları promotörüne alarak E2F transkripsiyon faktörleri ekspresyonunu bastırır. Aktive edilmiş retinoblastom (Rb) yolu, aynı anda yaşlanma ile ilişkili heterokromatik odakların (SAHF) oluşumunu teşvik eder ve benzer şekilde p16INK4a'nın yaşlanmayı teşvik eden mekanizmasını rafine eder [62].

p16INK4a-pozitif hücre ablasyonunun yan etkilerinin olup olmadığı tartışmalıdır. p16NK4a pozitif hücrelerin çıkarılması, karaciğer ve perivasküler dokuda fibrozisin yan etkisine yol açabilir ve bu da yaşam beklentisini azaltır [63]. Bu nedenle, yaşlanan hücrelerin kısmen yeniden programlanması, bu soruna olası çözümlerden biridir.

Bu makale Cells 2022, 11, 830'dan alınmıştır. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells