Yaşa Bağlı Hücre Hasarını ve Nörodejenerasyonu Önlemek İçin Mitokondriyal Geçirgenlik Geçiş Gözeneğini Hedeflemek Bölüm 3

SIRT3, ROS üretiminin engellenmesinde koruyucu bir rol oynar, ancak aynı zamanda CypD'nin deasetilasyonu ve mPTP açılmasını engelleme işlevi de görebilir [83]. SIRT3 NAD+ seviyelerine bağlı olduğundan CypD açıklıkları da en azından kısmen NAD+ seviyelerine bağlıdır.

Son yıllarda giderek daha fazla çalışma NAD+ düzeyleri ile hafıza arasında yakın bir ilişki olduğunu ortaya koyuyor. NAD+, vücuttaki çeşitli metabolik ve düzenleyici süreçlere katılmak üzere çeşitli enzimlerle reaksiyona girebilen önemli bir koenzimdir. Vücudun metabolik sürecinde NAD+ aynı zamanda anti-oksidasyon, antiinflamatuar ve enerji metabolizmasında da önemli bir rol oynayabilir.

Son çalışmalardan bazıları, azalan NAD+ düzeylerinin yaşlılık bilişsel bozukluğu ve Alzheimer hastalığı gibi bazı nörolojik hastalıklarla ilişkili olabileceğini buldu. Bu hastalıklarda hafıza bozukluğu çok sık görülen bir semptomdur. Bu nedenle insanlar NAD+ ile bu hastalıklar arasındaki ilişkiyi keşfetmeye başladı.

Birçok deney, artan NAD+ seviyelerinin hafızayı, özellikle de yaşlıların hafızasını önemli ölçüde iyileştirebileceğini göstermiştir. Bir deneyde araştırmacılar, fareleri NAD+ içeren yiyeceklerle beslediler ve farelerin bilişsel yeteneğinin, kontrol grubuna göre çok daha iyi, önemli ölçüde arttığını buldular.

Ayrıca çalışmalar NAD+'nın nöronal koruma ve onarımda da önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Bazı nöronal hasar vakalarında NAD+, SIRT1'i aktive ederek otofaji sürecini destekleyebilir, böylece bakteriyofajları ve çöpleri ortadan kaldırabilir ve hücre onarımını ve yenilenmesini teşvik edebilir. Nöronal hasar genellikle hafıza kaybıyla yakından ilişkilidir, dolayısıyla NAD+'nın hafızayı iyileştirmede de büyük potansiyeli vardır.

Genel olarak NAD+ seviyeleri ile hafıza arasındaki ilişki ayrılamaz. İnsanlar bu alandaki araştırmalarını derinleştirmeye devam ettikçe, gelecekte bu alanı araştırmak için daha fazla alan ve fırsat olacağına ve yaşlıların hafızasının iyileştirilmesine ve yaşlanma karşıtı çalışmalara daha fazla katkı sağlanacağına inanıyorum. Gelecekteki gelişmeleri birlikte bekleyelim! Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche'nin antioksidan, anti-inflamatuar ve anti-aging etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece sinir sisteminin sağlığını korur. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Sonuç olarak, koruma yolu aktivasyonunun bir yan ürünü olarak NAD+ konsantrasyonu azaldıkça, SIRT3, CypD'nin indüklediği mPTP açılmasının inhibisyonunu gerçekleştiremez [81, 83].

SIRT3'ün ROS üretimi ve CypD üzerindeki eşzamanlı etkileri, ikisi arasında bir etkileşime yol açarak daha fazla mPTP açılmasına olanak sağlar. Daha önce tartışıldığı gibi, SIRT3 aktivitesindeki bir azalma, ROS'un indüklediği DDR yoluyla proapoptotik yol aktivasyonuna yol açar [12,77]. Özellikle p53, karmaşık bir tetikleyici mPTP açıklığı oluşturmak için CypD'ye bağlanır [44].

Böylece, ROS üretimi ve CypD aktivasyonu SIRT3 inhibisyonu yoluyla bağlanır. Gözenek açıklıkları CypD'nin p53 ile etkileşimi ile sınırlı değildir. Son zamanlarda metformin, AMP kinaz (AMPK), peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör (PPAR)/mitokondri yolu ve kardiyomiyositlerdeki CypD arasında bir ilişki kurulmuştur [84].

AMPK aktivasyonunun kalbi miyokard enfarktüsü ve kalp yetmezliğinden koruduğu bilinmektedir [84]. Dolayısıyla metforminin AMPK'yi aktive ettiği tespit edildiğinden, metformin miyokardiyal korumayı tetikleyen potansiyel bir itici güç olabilir.

Metformin, PPAR ile siklofilin D (CypD) arasındaki oksidatif stres kaynaklı fiziksel etkileşimleri ortadan kaldırmıştır ve bu etkileşimlerin ortadan kaldırılması, mPTP oluşumunun inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir [84]. Böylece metforminin miyokardiyal koruyucu etkilerinin mPTP'de birleştiği görüldü.

1.4. mPTP Açılmasının Yan Ürünleri Olarak Yaşlanma, Yaşam Süresinin Kısalması ve Nörodejeneratif Hastalıklar.

Yaşla birlikte artan ROS üretiminin ve ardından ROS'un indüklediği ROS salınımının bir yan ürünü olarak mPTP açıklıkları daha sık hale gelir ve süresi daha uzun olur [51, 53].

mPTP açıklıkları ROS salınımına yol açar ve bu da proapoptotik yolları uyararak daha fazla açıklığa yol açar [12, 54-56]. NAD+'ya koruyucu yol bağımlılığı nedeniyle, NAD+'nın tükenmesi koruyucu yolların inhibisyonuna yol açarak proapoptotik sinyallerin karşıt etkilerine meydan okunmadan ilerlemesine neden olur [81, 83].

Bu nedenle mPTP açılmasının genel yaşlanma olgusuna ilişkin etkilerini ele almak gerekir. ROS birikiminin oksidatif strese ve bunu takip eden gözlemlenebilir yaşlanma fenomenine yol açtığı uzun zamandır kabul edilmektedir [85].

Son zamanlarda, hücresel yaşlanmada ROS'un katılımı organizmanın yaşlanmasında önemli bir ilgi görmüştür. Hücresel yaşlanmanın, DDR'yi ve büyümenin durmasına yol açan sonraki yolları aktive eden genomik hasar tarafından başlatıldığı düşünülmektedir [86].

Yaşlanan hücrelerin organizma dokusunda birikmesi ilerleyen yaşla orantılıdır ve yaşlanan hücreler kök ve progenitör hücre sayılarını azaltarak doku yenilenmesi kapasitesinin bozulmasına yol açar [87-89].

ROS'un hücresel yaşlanmada hayati bir rol oynadığı ve mPTP'nin ROS salınımında hayati bir rol oynadığı göz önüne alındığında, mPTP'nin yaşlanmanın ilerlemesine katkıda bulunması muhtemeldir.

ROS ve mPTP arasındaki etkileşimin bilinmesine rağmen, mPTP ile hücresel yaşlanma arasındaki ilişki hakkında çok az çalışma yapılmıştır. Hofer ve meslektaşları, sıçan ventriküler subsarkolemmal (SSM) ve interfibriller (IFM) mitokondriyal duyarlılığın yaşlanma ve kalori kısıtlaması ile birlikte Ca2{0}} ile indüklenen mPTP açıklıklarına karşı duyarlılığını araştırdılar [90].

IFM'nin yaşlanma sırasında mPTP açıklıklarına karşı artan bir duyarlılık sergilediğini buldular. Yaşlanmayla birlikte, özellikle yaşlanma sırasında Ca2+ tutulumunda azalma gözlendi [90]. SSM'nin aynı sonuçları sergilemediğini ve mPTP'nin yaşlanmayla ilişkisinin doku tipine bağlı olabileceğini belirtmek önemlidir.

SSM bir yana, bu sonuçlar, mPTP'nin, Ca2+ tutulmasındaki azalmayla kanıtlandığı gibi, hücresel yaşlanmanın ve dolayısıyla doku yaşlanmasının tetiklenmesinde bir rol oynadığını öne sürüyor.

Yukarıda açıklandığı gibi genomik hasar, yaşlanmayı tetikleyen hücresel yolu başlatır. mPTP aracılığıyla ROS salınımının DDR'yi tetikleyebildiği bilindiğinden, mPTP açılması, hücresel yaşlanmanın tetiklenmesi ile hücre ve doku yaşlanması arasında bir ilişkinin var olduğu açıktır. otofaji.

Otofajinin genellikle hasarlı proteinleri ve işlevsiz organelleri temizleme yeteneğinden dolayı yaşam süresini arttırdığı düşünülürken, çok yüksek seviyelerde zararlı olabilir [91]. Yüksek otofaji, C'de ömrünü kısalttı.

elegans'ta mitokondriyal geçirgenliğin artması nedeniyle serum/glukokortikoidle düzenlenen kinaz-1 (sgk1) eksikti [91]. Ayrıca, sgk-1'yi koruyan fareler daha düşük düzeyde mitokondriyal geçirgenlik, normal düzeyde otofaji ve normal yaşam süresi sergiledi. Bu sonuçlara dayanarak, sgk-1'nin mPTP açılmasını modüle etmesi ve bunun da mitokondriyal geçirgenliğe, otofajiye ve yaşam süresine aracılık etmesi önerilmektedir [91].

Mitokondriyal geçirgenlik, sgk-1'nin yokluğunda arttığından, yüksek otofajinin bir yan ürünü olarak yaşam süresindeki azalmanın muhtemelen artan mPTP aktivitesine bağlı olduğu sonucuna varılabilir. Nörodejeneratif hastalıklar, özellikle de PD üzerine yapılan araştırmalar, mPTP açılmaları ve yaşlanma ile ilgili önemli bulguları ortaya çıkarmıştır. .

PH, substantianigradaki dopaminerjik nöronların kaybı [92] ve alfa-sinüklein proteininin yüksek oranda çözünmeyen fibril agregatlarının birikmesi [93] dahil olmak üzere iki olayla karakterizedir.

Son zamanlarda Ludtmann ve arkadaşları [64], SNCA geni tarafından kodlanan monomerik ve oligomerik -sinüklein arasındaki ilişkiyi ve bunların mPTP açıklıkları ve hücresel ölüm üzerindeki müteakip etkilerini araştırdılar.

Monomerik formundaki -sinüklein, ATP sentaz verimliliğini arttırırken, protein toplanması ve ardından oligomerik formun oluşması üzerine toksik bir fonksiyon kazanımı gözlenir.

Spesifik olarak, mPTP ile ilgili olduğundan, oligomerler ATP sentaz beta alt biriminin seçici oksidasyonunu indükleyerek mPTP açılma olasılığının artmasına neden olur.

Bu bulgu, SNCA triplikasyonu taşıyan, uyarılmış pluripotent kök hücreden (iPSC-) türetilmiş nöronların, ATP sentaz ile etkileşime giren ve mPTP açılmasını indükleyerek nöron ölümüne yol açan -sinüklein agregatları oluşturması açısından önemlidir [94].

Bununla birlikte PD, yalnızca nöron ölümüyle tam olarak karakterize edilmez. Antioksidan protein (protein-disülfideredüktaz) glutatyonun (GSH) kaybı, mitokondriyal kompleks I aktivitesinde bir azalma, DNA'da artan oksidatif hasar ve substania nigra'da yüksek serbest demir seviyelerinin tümü Parkinson hastalarında belgelenmiştir [95, 96] .

Daha önce de belirtildiği gibi, ROS üretimi yaşla birlikte, özellikle kompleks I ve III'te elektron taşınmasının inhibisyonu ile artar [51, 52]. Ayrıca mitokondri içindeki ROS birikimi, mPTP aracılığıyla ROS'un indüklediği ROS salınımına yol açabilir [53].

Mitokondriden salınan ROS, nükleer DNA'ya zarar verebilir ve daha fazla mPTP açılmasını uyaran proapoptotik sinyallere yol açabilir [54-56]. Böylece mPTP, PH ile ilişkili iki temel süreci birbirine bağlar: mitokondriyal kompleks I aktivitesinde bir azalma, mitokondriyal ROS'un artmasına yol açar, bu da mPTP açıklıklarını harekete geçirir ve ardından artan DNA hasarına neden olan ROS salınımına yol açar[51-56].

Parkinson hastalığında nöroinflamasyonun gözlendiğini [64] ve inflamasyonun hücre dışı asitleşmeye yol açtığını [33] ve bunun da hücrede artan ROS üretimine yol açarak mPTP yoluyla mitokondri matriksinden daha fazla mROS salınımına yol açtığını belirtmek önemlidir [5, 34]. , 35].

PD'nin etiyolojisi, çevresel faktörleri, genetik yatkınlığı ve yaşlanmayı içeren ve hep birlikte hastalığın ilerlemesini teşvik eden karmaşık ve çok faktörlüdür [97].

Yukarıda gözden geçirilen bulgular, mPTP'nin aynı zamanda Parkinson hastalığının patogenezinde potansiyel bir role sahip olabileceğini düşündürmektedir. mPTP'nin yaşa bağlı işlev bozuklukları, iltihaplanma gibi çeşitli faktörlerin aracılık ettiği yaşa bağlı patolojilere kadar uzanır ve bu patolojilerde yaygındır. İnflamasyon AD'nin patogenezinde erken bir adımdır [98] ve nöroinflamasyon PH'de ortaya çıkan bir süreçtir [99].

Daha önce belirtildiği gibi, hücre dışı asitleşme ROS üretimini artırabilir, bu da mPTP'nin açılması yoluyla PT'nin artmasına yol açar [59]. mPTP disfonksiyonu AD'nin ilerlemesinde de rol oynayabilir.

Daha sonraki aşamalarında AD, parankimde ve serebrovasküler duvarlarda masif amiloid-beta (A) birikimi ile karakterize edilir [100, 101]. Son bulgular AD'deki mitokondriyal hasarın A toksisitesi ile bağlantılı olduğunu göstermektedir [102-105].

Bazı örnekler arasında mitokondriyal solunum zinciri fonksiyonunun azalması [105, 106], mitokondriyal ROS üretiminin artması [105, 107] ve mitokondriyal yapıdaki değişiklikler[108] yer alır.

A türünün mPTP'nin belirli düzenleyicileri ile etkileşimi yukarıda bahsedilen hasardan muhtemelen sorumludur. Spesifik olarak, A türünün CypD ile etkileşiminin ve CypD ifadesinin yukarı regülasyonunun mPTP aktivasyonunun eşiğini azalttığı bulunmuştur [109].

Amiloid öncü proteininin (mAPP) mutant insan formunu aşırı eksprese eden bir ADmouse modelinin, artan CypD seviyelerini gösterdiği de gösterilmiştir [109]. Bu nedenle A, AD'yi mPTP'ye bağlayan önemli bir aracı gibi görünmektedir.

CypD, mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneği (mPTP) oluşumu için çok önemli bir bileşen olarak kabul edilir [4,110]. Du ve diğerleri. CypD eksikliği olan farelerde mitokondriyal fonksiyonun ve öğrenmenin/belleğin önemli ölçüde iyileştiğini buldu [109, 111].

Bu sonuçlar, AD'nin patogenezinde gözenek oluşumunun gerekli bir adım olduğunu ve farelerde CypD'nin ablasyonunun, A'nın indüklediği mitokondriyal ve davranışsal fonksiyon bozukluklarına karşı ömür boyu koruma sağladığını göstermektedir[111].

Diğer çalışmalar, A oligomerlerinin nöronlara büyük miktarda Ca(2+) girişini indüklediğini ve mitokondriyal Ca(2+) aşırı yüklenmesini ve mitokondriyal PT'yi teşvik ettiğini göstermiştir [112].

Bu önemlidir çünkü daha önce de belirtildiği gibi Ca2+ aşırı yükü mPTP aktivasyonuna yol açabilir [49, 50]. Salisilat ve sulindak sülfit dahil olmak üzere steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), mitokondriyal depolarizasyon yoluyla mitokondriyal Ca2+aşırı yükünü engellemeyi başardı. Bu çalışmalar nörodejeneratif hastalıkta mPTP fonksiyon bozukluğunun rolünü vurgulamaktadır.

1.5. mPTP Açılımını Azaltmaya Yönelik Potansiyel Tedaviler.

Önceki çalışmalar, mPTP açılmasının hem yaralanmada hem de yaşlanmada rol oynadığını, dolayısıyla mPTP'nin sürekli ve sık açılmasını engellemeye yönelik hedefli tedavilerin uzun ömürlülüğü ve sağlık süresini artırmaya hizmet edebileceğini ileri sürmektedir (Tablo 1).

Daha önce tartışıldığı gibi Parkinson hastalığı, Alzheimer ve diğer yaşa bağlı bozuklukların mPTP açıklıklarının yan ürünleri olduğu düşünülmektedir. Doğrudan veya dolaylı olarak mPTP'yi hedef alan araştırmalar iki alana ayrılmıştır.

İlk alan, CypD ile bir tür etkileşim gerektiren terapötikleri içerir ve ikinci alan, CypD ile herhangi bir etkileşim gerektirmeyen terapötikleri içerir [113].

CypD'yi inhibe eden tedavilerden siklosporin A (CsA), CypD'nin mPTP ile etkileşimine müdahale etme yeteneğinden dolayı hücresel modellerde sitoprotektif özellikler gösterdiğinden büyük ilgi uyandırmıştır [114]. Spesifik olarak, CsA'nın mitokondriyal Ca2+ akışını bloke ettiği ve mitokondrinin büyük miktarlarda Ca2+ biriktirmesine izin verdiği gösterilmiştir [115]. Artan Ca2+tutumu için sorumlu olan mekanizma mPTP'nin göstergesidir kapatma [45].

Bu nokta, mitokondrinin CsA varlığında Ca2+ tutma yeteneğinin mPTP'nin CsA inhibisyonundan kaynaklandığını bulan Crompton ve meslektaşları tarafından desteklenmektedir [116]. Özellikle CypD'nin CsA'nın hedefi olduğu gösterilmiştir [117].

CsA'nın kardiyoproteksiyondaki etkinliğini belirlemek için sıçan kalplerindeki iskemik reperfüzyon hasarında mPTP açıklıkları araştırıldı. 0,4 μM'nin üzerindeki konsantrasyonlarda faydalar kaybolduğundan, kardiyo koruma {{0}},2 ile 0,4 μM arasında dar bir aralıkta gözlemlendi [118].

Bu umut verici sonuçlara rağmen, yakın zamanda yapılan bir klinik çalışma, CsA'nın, akut anterior ST segment yükselmeli miyokard enfarktüsünde (STEMI) yatan hastalarda klinik sonuçları iyileştirmede ve sol ventriküler yeniden yapılanmadaki olumsuz durumları önlemede başarısız olduğunu göstermiştir [117]. Bu, kardiyokoruyuculuğu teşvik etmek için CypD'yi hedeflemenin uygulanabilirliğiyle ilgili soruları gündeme getiriyor.

CSA'nın sunduğu kalp korumasına ilişkin görünüşte çelişkili olan bu çalışmaların ilaç uygulaması yoluyla açıklanması mümkündür. Fare kalplerinde kalp koruması dar bir aralıkta gözlemlendiğinden, klinik denemede uygulanan dozajın (2,5 mg/kg vücut ağırlığı) çok düşük/yüksek konsantrasyonda olması mümkündür [117].

CypD'yi geçerli bir kardiyoprotektif hedef olarak destekleyen daha ileri araştırmalar Parodi-Rullman ve ark. tarafından yürütülmüştür. sıçanlarda indüklenmiş miyokard enfarktüsü [119]. CypD inhibisyonunun, dişi sıçanların reperfüzyonlu enfarktüslü kalplerinde değil, reperfüzyonlu kalplerde kardiyoprotektif etkiler gösterdiğini ve etkilerin yalnızca akut enfarktüs sonrası yaralanma sırasında gözlemlendiğini buldular.

CypD yaşa bağlı patolojiler için geçerli bir hedef olmaya devam etmektedir, ancak ilaç uygulamasının zamanlaması ve dozajı hastaya net faydalar sağlayacak şekilde geliştirilmeli ve optimize edilmelidir.

CypD inhibitörü, CsA türevi Nmetil-izolösin-4-siklosporin (NIM811), tek başına CsA'ya terapötik bir alternatif olarak araştırılmıştır. NIM811'in mPTP'yi inhibe etmedeki etkinliğini belirlemek için yapılan bir çalışmada, NIM811 sıçan hepatositlerine eklendiğinde hem mitokondriyal geçirgenlik geçişi başlangıcının hem de apoptozun önlendiği bulunmuştur [114].

NIM811'in mitokondriyal geçirgenliği azaltma ve hücre sağkalımını iyileştirme potansiyeli, omurilik yaralanması [120], travmatik beyin hasarı [121] ve arka bacak iskemi-reperfüzyon hasarının [122] hayvan modellerinde de gösterilmiştir.

CypD'den bağımsız terapötikler dikkat çekmiştir (Tablo 1). Özellikle melatonin, CypD etkileşimi gerektirmeyen mPTP'ye yönelik potansiyel bir inhibitör olarak incelenmiştir.

Melatoninin, mitokondriyal şişmenin azalması ve Ca2+ kapasitesinin artmasıyla kanıtlandığı üzere mPTP aktivasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir [123]. Bu ayrıca Andrabi ve diğerleri tarafından da desteklenmektedir. sıçan beyin modellerinde melatoninin mPTP açıklıkları üzerindeki etkilerini araştıran ark. Gözenek açıklığını değerlendirmek için sitokrom c salınımı kullanıldı ve melatonin ile tedavi edilen sıçanlarda sitokrom salınımında belirgin bir azalma görüldü [124].

Bu sonuçlar melatoninin gerçekten de mPTP aktivasyonunu inhibe ettiği iddiasını destekleyecektir. Beyin omurilik sıvısının ölüm sonrası analizleri melatonin konsantrasyonunda yaşla birlikte belirgin bir azalma olduğunu göstermektedir [125], bu da teorik olarak yaşlanmayla birlikte mPTP açılmasının artmasına katkıda bulunabilir. mPTP açıklıkları mitokondrinin şişmesine, dış mitokondriyal membranın yırtılmasına ve ardından intermembranöz proteinlerin salınmasına neden olur [126].

Bu nedenle melatonin takviyesi, nispeten düşük endojen melatonin düzeylerine sahip olması muhtemel yaşlı yetişkinlerde mPTP açılmasını baskılamak için bir seçeneği temsil edebilir.

Melatonine ek olarak CypD'den bağımsız diğer terapötikler mito-hedefli bileşikleri içerir (Tablo 1). CypD etkileşiminin yokluğunda etki gösteren mito-hedefli terapötikler arasında elektron tutucular, sinamik anilidler, N-fenilbenzamidler ve izoksazoller yer alır.

Doğrudan mPTP'yi hedefleyen küçük bir molekül (E)-3-(4-floro-3-hidroksi-fenil)-N-naftalen-1-il-akrilamiddir (bileşik 22), bir oksidatif stresi ve kimyasal çapraz bağlayıcının neden olduğu mPTP açılmasını engelleyen sinamik anilid [127].

Aynı sinamik anilid serisinde sınıflandırılan ve bileşik 22 ile benzer işlevleri yerine getiren başka yeni CypD'den bağımsız tedaviler de mevcuttur. Bunun bir örneği, amyotrofik lateral sklerozun (ALS) bir fare modelinde uygulanan GNX-4728'dir. GNX-4728'in hastalığın ilerlemesini yavaşlattığı, motor fonksiyonunu iyileştirdiği ve yaşam süresini neredeyse iki kat uzattığı bulundu.

Ayrıca, Ca2+ tutulumu da belirlendi, bu da yine mPTP'nin kapandığının göstergesidir [128]. N-fenilbenzamidlerle ilgili olarak, en öne çıkan terapötik aday bileşik 4'tür, (3-(benziloksi)-5-kloro-N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)benzamid) . Bileşik 4, geçirgenleştirilmiş HeLa hücrelerinin kalsiyum tutma kapasitesinde (CRC) konsantrasyona bağlı bir artışı indüklemiştir, bu da mPTP inhibisyonunu düşündürmektedir [129].

İzoksazol, bileşik 1, 5-(3-hidroksifenil)-N-(3,4,5-trimetoksifenil)izoksazol-3-karboksamid, izole edilmiş bir fare karaciğeri mitokondrisinde benzer sonuçlar üretti modeli. Bileşik 1'in, iç mitokondriyal membran potansiyeline müdahale etmeden mitokondriyal şişmeyi önlediği gösterilmiştir [130]. ​​Elektron temizleyiciler, CypD etkileşimi yokluğunda etki gösteren mikro-hedefli terapötiklerdir.

Bu kategoride en çok incelenen ilaç tedavilerinden bazıları SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 ve MitoTEMPO'yu içerir. SS-31, t-bütil hidroperoksit (tBHP) ile tedavi edilen nöronal N2A hücrelerinde hücrelerin hayatta kalmasını artırabilir ve hücre içi ROS'u azaltabilir [131]. XJB-5-131yaşlı kalplerin iskemik sonrası iyileşmesini iyileştirebilir, mitokondride Ca2+- kaynaklı şişmeyi azaltabilir ve kardiyomiyositlerdeki toplam mROS düzeylerini azaltabilir [132].

Ayrıca XJB-5-131'nin travmatik beyin hasarı olan sıçanlarda motor becerileri ve bilişsel işlevleri iyileştirdiği de gözlemlendi. Bu sonuçlar, azalan mROS seviyelerinin ve ardından kardiyolipin oksidasyonunun önlenmesinin bir yan ürünü olarak görülmektedir [133]. MitoQ ve EUK-8'nin her ikisi de yukarıdaki terapilerle aynı elektron temizleme mekanizmalarını kullanır.

MitoQ'nun terapötik etkileri sıçan kardiyak iskemi-reperfüzyon hasarında incelendi ve MitoQ hücre ölümünü azalttı ve mitokondriyal hasarı azalttı [134]. EUK-8'nin etkileri, presemptomatik kalp/kas spesifik manganez-süperoksit dismutaz- (Mn-SOD-) eksikliği olan farelerde incelenmiştir. EUK-8'nin kalp fonksiyon bozukluğunun ilerlemesini baskıladığı ve ROS üretimini ve oksidatif hasarı azalttığı gözlendi[135].

Yine yukarıdaki tedaviler mPTP ile doğrudan etkileşime girmezken, mitokondri içindeki ROS seviyelerini veya üretimini azaltırlar, bu da mPTP açılmasının inhibisyonuna yol açar.

MitoTEMPO AD'nin tedavisinde potansiyel bir terapötik olarak araştırılmıştır. AD'nin ayırt edici özelliği olan A toksisitesinin birincil kültürlenmiş fare nöronlarında ölçüldüğü yeni bir çalışma gerçekleştirildi. MitoTEMPO tedavisi sonrasında A'nın indüklediği mitokondriyal süperoksit üretiminin ve nöronal lipit oksidasyonunun önemli ölçüde azaldığı bulundu.

Ayrıca, mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasıyla kanıtlandığı üzere, mitokondriyal biyoenerjetik üzerinde koruyucu bir etki gözlemlenmiştir [136]. Bu sonuçlar MitoTEMPO'nun Alzheimer'da nöronal fonksiyonu koruma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Önceki tedaviler gelişme aşamasındayken, Japonya'da akut iskemik inmenin tedavisi için bir tedavi onaylandı.

Edaravone, nöroprotektif etkiler üreten bir serbest radikal temizleyicidir. Bunun gerçekleştirildiği mekanizma, edaravone'un aşırı ROS'u yakalayıp azaltması bakımından diğer temizleyicilere benzer [137]. Benzer şekilde, diğer temizleyicilerde olduğu gibi, terapi de ROS ile mPTP aktivasyonu arasındaki ilişkiye göre hareket eder. Böylece edaravone uygulamasının bir yan ürünü olarak ROS'ta bir azalma gözlenir ve mPTP aktivasyonunda bir azalma meydana gelir.

2. Özet ve Sonuçlar

Mitokondriyal disfonksiyonun, ileri yaşla birlikte çoklu organ sistemlerinde meydana gelen doku dejenerasyonu ve fonksiyon kaybında artık önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir.

Bu süreçteki anahtar faktör, yaşlı hücrelerin mitokondrilerinde reaktif oksijen türlerinin oluşmasıdır; bu da hücre ölümü, yaşlanma ve doku hasarıyla ilişkilidir. Mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneğinin yaşlanmayla birlikte ROS üretiminde önemli bir rol oynadığı görülmektedir. Örneğin, mPTP'nin sürekli açılması ve mROS'un salınması DNA hasarına yol açar. Oksidatif hasara karşı koymak için sitoprotektif yollar aktive edilir; ancak bu yolların sürekli aktivasyonu NAD+'nın tükenmesine yol açar.

Hem PARP1 hem de sirtuin koruyucu yolları NAD+'ya bağımlı olduğundan, mPTP açılmasını baskılama ve mROS salınımını ve üretimini engelleme yeteneklerini kaybederler. Bu bulgular mPTP inhibisyonunun yaşa bağlı bozukluklar için potansiyel bir terapötik hedef olduğuna işaret etmektedir. Mito-hedefli bileşikler ve NIM811 gibi küçük moleküller, en azından hayvan modellerinde, omurilik yaralanması, travmatik beyin hasarı ve iskemik felç gibi önemli hücresel hasarla ilişkili ortamlarda hücrenin hayatta kalmasını desteklemede başarı göstermiştir.

Buna rağmen mPTP hedefli ilaçların tıbbi ortamda uygulanması hala zordur. Bu, akut miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda klinik sonuçları iyileştirmede ve sol ventriküler olumsuz yeniden şekillenmeyi önlemede başarısız olan CsA ile kanıtlanmıştır. Elektron temizleyici edaravone, nöroprotektif bir ajan olarak klinik kullanım için onaylanmış tek mPTP hedefli ilaçlardan biri olmaya devam etmektedir.

Gelecekteki çalışmalar, bu küçük moleküllerin yaşlı hayvanlarda daha uzun süreli kullanımını araştırmaya yönelik olmalı ve bunların beyin, kas-iskelet sistemi ve kardiyovasküler sistemdeki kronik yaşla ilişkili bozuklukların gelişimi ve ilerlemesi üzerindeki etkilerini belirlemelidir.

Çıkar Çatışmaları

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışmasının olmadığını beyan ederler.

Teşekkür

Bu araştırmanın finansmanı Ulusal Yaşlanma Enstitüsü, ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (AG036675) ve ABD Ordusu Tıbbi Araştırma ve Malzeme Komutanlığı CDMRP Programı Hibe DM160252 tarafından sağlanmıştır.

Referanslar

[1] N. Sun, RJ Youle ve T. Finkel, "Yaşlanmanın mitokondriyal temeli", Molecular Cell, cilt. 61, hayır. 5, s. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley ve MC Velarde, "Hücresel yaşlanmanın mitokondriyal efektörleri: yaşlanmanın serbest radikal teorisinin ötesinde," Aging Cell, cilt. 14, hayır. 1, s. 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Reaktif oksijen türleri ve yaşlanmanın serbest radikal teorisi", Serbest Radikal Biyoloji ve Tıp, cilt. 60, s. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, ve diğerleri, "Siklofilin D kaybı, hücre ölümünde mitokondriyal geçirgenlik geçişinde kritik bir rolü ortaya koyuyor", Nature, cilt. 434, hayır. 7033, s. 658–662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, ve diğerleri, "Geçirgenlik geçişine karşı beyin mitokondrisinin direncinde siklofilin Din'in rolü", Yaşlanma Nörobiyolojisi, cilt. 28, hayır. 10, s. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña ve JH Prehn, "Nöron ölümünün mitokondriyal kontrolü ve nörodejeneratif bozukluklardaki rolü", Journal of Physiology and Biochemistry, cilt. 59, hayır. 2, s. 129–141, 2003.

[7] CP Connern ve AP Halestrap, "Kalsiyuma duyarlı spesifik olmayan bir kanalın açılmasını artıran oksidatif stres koşulları altında mitokondriyal siklofilinin mitokondriyal iç membrana alımı", The BiochemicalJournal, cilt. 302, hayır. 2, s. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg ve JB Hoek, "MitokondriyalROS'tan yaşlanmaya giden yol, mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneklerinden geçer", Aging Cell, cilt. 16, hayır. 5, s. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova ve SJ Sollott, "Mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) ve ROS kaynaklı ROS salınımı" Physiological Reviews, cilt. 94, hayır. 3, s. 909–950,2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, ve diğerleri, "Mitokondriyal ve sitoplazmik ROS'un yaşam süresi üzerinde karşıt etkileri vardır", PLoS Genetics, cilt. 11, hayır. 2, makale e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com