Konjenital Kalp Hastalığında Nöroproteksiyonun Güncel Durumu Bölüm 1

Soyut:

Nörolojik bozukluklar, konjenital kalp hastalığının (KKH) ciddi ve yaygın bir sekelidir. Altta yatan mekanizmalar tam olarak tanımlanmamış olsa da, belirtilerinin yetişkinlik boyunca devam ettiği iyi bilinmekte ve anlaşılmaktadır.

Nörolojik eksiklikler ile hafıza arasında belli bir ilişki vardır ancak tüm nörolojik bozukluklar hafızaya zarar vermez. Nörolojik bozukluğu olan bazı bireyler, aktif başa çıkma ve uygun tedavi yoluyla hafıza problemlerini önleyebilir veya azaltabilir.

Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı vb. gibi nörolojik bozuklukların neden olduğu bazı hafıza bozuklukları, bilişsel işlevlerde ciddi bir düşüşe yol açsa da, bazı etkili farmakolojik tedaviler, bilişsel eğitim ve rehabilitasyon tedavileri ile yine de onarılabilir. Hastaların semptomlarını büyük ölçüde azaltabilir ve yaşam kalitelerini artırabilir.

Ayrıca iyi uyku alışkanlıkları, sağlıklı beslenme, uygun egzersiz ve iyimser bir tutumu sürdürmek gibi bazı olumlu davranış ve yöntemler de hafızayı geliştirmemize yardımcı olabilir. Bunların hepsi sizin çabalarınızla değiştirilebilir ve geliştirilebilir.

Kısacası nörolojik bozukluklar ile hafıza arasında belli bir ilişki olsa da, aktif olarak tepki verdiğimiz ve uygun şekilde tedavi ettiğimiz ve olumlu bir yaşam tarzı benimsediğimiz sürece hafızamızı ve yaşam kalitemizi geliştirebilir ve daha iyi bir geleceğe merhaba diyebiliriz. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tannik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çok sayıda aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Bu eksiklikleri gidermeye veya önlemeye yönelik tedavilerin geliştirilmesi, gelecekteki morbiditenin azaltılması ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesi açısından kritik öneme sahiptir. Bu derlemede KKH'da nöroprotektif tedavinin güncel durumunu özetlemeyi amaçladık.

Hasta yönetiminin ameliyat öncesi, ameliyat sırasında ve ameliyat sonrası aşamalarındaki mevcut araştırmaların incelenmesi yoluyla, bu araştırma alanında devam eden mevcut çalışmaların yanı sıra mevcut klinik ve laboratuvar çalışmalarını da tanımlayacağız.

Anahtar Kelimeler: konjenital kalp hastalığı; nörolojik koruma; beyin; kalp anomalileri; nörolojik eksiklik.

1. Giriş

Konjenital Kalp Hastalığı (KKH), 1000 canlı doğumdan 8'inde meydana gelen, bilinen tüm doğum kusurları arasında bebeklik dönemindeki ölümlerin önde gelen nedenidir [1,2]. Ancak, gelişmiş tanı yöntemleri, daha iyi cerrahi teknikler ve yoğun bakımdaki ilerlemeler sonucunda KKH mortalitesi düşme eğilimi göstermiştir [3,4].

Artık, KKH'den etkilenen çocukların çoğu yetişkinliğe ulaşacaktır; bu, 2000'den 2010'a kadar yetişkinlerde yaygınlık oranlarındaki %50'nin üzerinde artışın kanıtladığı bir durumdur [3]. Hayatta kalma oranlarındaki bu artış, araştırma odağının kısa süreli sağkalımdan uzun vadeli morbidite ve yaşam kalitesi sonuçlarına doğru değişmesine yol açmıştır [5,6].

Nörogelişimsel eksiklikler, kritik KKH hastalarında yaygın ve önemli bir sekeldir ve bebeklik döneminde başlayan ve yetişkinliğe kadar devam eden uzun vadeli morbiditeye katkıda bulunur [3,6-10]. Bu tür eksikliklerin prevalansı ve ciddiyeti, KKH'nin daha karmaşık olmasıyla ilişkilidir ve bebeklerde yaklaşık %50'lik bir insidansa ulaşacağı tahmin edilmektedir [6,11].

Spesifik olarak, nörogelişimsel eksikliklerin belirtileri arasında, aşağıdaki klinik çalışmalarda sunulduğu gibi, bilişsel bozukluk, kaba ve ince motor beceriler, sosyal etkileşim, iletişim ve yürütücü işlevin yanı sıra dürtüsel davranış ve dikkatsizlik de yer almaktadır [6,12-14].

1.1. Boston Dolaşım Tutukluğu Denemesi

Çocukluk boyunca KKH'li hastaları takip eden boylamsal çalışmalar, nörogelişim hakkında değerli bilgiler sağlamıştır. Boston Dolaşım Durdurması Çalışması, arteriyel değişim ameliyatı (NCT03073122) geçiren büyük arterlerin retrotranspozisyonu (d-TGA) olan bir hasta grubunu takip eden tek merkezli uzunlamasına bir çalışmaydı [10,15,16].

Bellinger ve ark. Bayley Bebek Gelişimi Ölçeğinde normalden düşük puanlar ve standartların altındaki ifade edici dil yetenekleri dahil olmak üzere çok sayıda nörogelişimsel zorluk bildirmiştir [17]. Çocukluk yılları, gözlemlerde görülen, zeka katsayısı (IQ), daha kötü matematik ve okuma puanları, daha zayıf hafıza puanları, zayıflamış görsel-uzaysal beceriler, artan davranış sorunları yaygınlığı ve olgunlaşmamış motor fonksiyon gözlemleriyle açıkça görülen bu anormal nörogelişim modelini sürdürdü.

Önemli olan, grubun üçte birinden fazlasının okulda iyileştirici hizmet aldığı bulgusuydu [13,14]. 16 yaş takibinde kalıcı nöro-eksiklikler ve bozulmuş psikososyal, fiziksel ve duygusal sağlık ile benzer bulgular gösterilmiştir [10,18].

Boston Çocuk Hastanesi'nde yürütülen başka bir araştırmada, tek ventrikül patofizyolojisi nedeniyle Fontan prosedürü uygulanan 156 hastadan oluşan bir kohortta benzer nörogelişimsel sonuçlar gözlemlendi. Düşük IQ puanları, bireysel başarı, hafıza ve yürütme işlevinin yanı sıra dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), anksiyete bozuklukları ve MRI anormalliklerinin görülme sıklığının artması, d-TGA kohortunun bulgularıyla paralellik göstermiştir [19,20].

1.2. Tek Ventrikül Yeniden Yapılanma Denemesi

Bunlarla tutarlı sonuçlar Tek Ventrikül Yeniden Yapılanması (SVR) çalışmasında (NCT02692443) da gözlemlendi. SVR çalışmasından yakın zamanda yayınlanan 6-yıllık sonuç verileri, tek sağ ventriküler anomalisi olan yeni doğanlardan oluşan bir kohortta uyum davranışı, yaşam kalitesi, fonksiyonel durum ve uyum becerilerinde bozulmaları ortaya çıkardı [21,22].

Bu eksikliklerin görülme sıklığı, normal popülasyonun sırasıyla 6 ve 11 katı oranında meydana gelen hafif ve şiddetli motor engelliliklerin görüldüğü normal popülasyonunkini aşarken, ebeveyn tarafından bildirilen yürütücü işlev bozukluğuna ilişkin olasılık oranının, normatif kontrollerle karşılaştırıldığında 4,37 olduğu rapor edilmiştir [23 ,24].
Bu raporlar, nörogelişimin bilişsel, motor ve davranışsal yönlerine ilişkin benzer sonuçları açıklayan diğer birkaç çalışma tarafından desteklenmektedir [25-30]. Aslında bu eksiklikler yaygındır ve tek bir KKH alt tipine özgü değildir.

1.3. KKH'li Çocuklarda Nörolojik Yetersizliklerle İlişkili Risk Faktörleri

KKH ile ilişkili nörogelişimsel eksikliklerin nedenleri kümülatif, çok faktörlü ve sinerjistiktir (Şekil 1) [5]. Genetik bileşenler tartışmasız şekilde KKH gelişiminde temel faktördür ve aynı zamanda hastanın nörolojik hasara karşı duyarlılığına önemli bir katkıda bulunur [5,31,32].

Ek olarak in utero fazda, anormal fizyoloji ve değişen düzenleyici yollardan kaynaklanan kronik fetal hipoksi, olgunlaşmamış beyin gelişiminden büyük ölçüde sorumludur [33,34].

KKH hastalarında serebral hipoksi ile azalmış beyin hacimlerinin yanı sıra daha kötü nörogelişimsel sonuçlar arasında bir bağlantının kurulması, fetüse yetersiz oksijen verilmesini ele almayı amaçlayan ameliyat öncesi nöroprotektif tedaviyi geliştirme çabasında çok önemli bir unsur olmuştur (Şekil 2) [34, 35].

KKH'li yenidoğanların yaklaşık %25'i yaşamlarının ilk yılında düzeltici kalp cerrahisine ihtiyaç duyacaktır ve özellikle kardiyopulmoner bypass (CPB) gerekli olduğunda kalp cerrahisiyle ilişkili nörolojik hasar riski altında olacaktır [36-38].

CPB, sistemik inflamatuar yanıt sendromuna, iskemi-reperfüzyona ve reoksijenasyon hasarının yanı sıra bunu takip eden mikroglia aracılı inflamasyona ve artmış oksidatif strese neden olur; bunların tümü, ameliyattan sonra KKH'li yenidoğanlarda ve bebeklerde gözlenen yüksek beyaz madde hasarı (WMI) insidansına katkıda bulunur [39 ,40]. Henüz net olarak tanımlanmamış olmasına rağmen, WMI'nin arkasındaki mekanizmalar nöroprotektif tedavinin potansiyel hedefleridir. Ameliyat sonrası nörogelişimsel gecikmeye katkıda bulunan faktörler daha geniştir.

Çevre, sosyoekonomik durum ve enfeksiyon insidansı, yalnızca KKH'li bebeklerin değil, tüm bebeklerin olgunlaşmasını ve büyümesini etkileyen faktörlerdir [5,41-44]. Bununla birlikte, halihazırda nörogelişimsel eksiklik riski altında olan bir hasta popülasyonunda bunların önemi yüksektir ve Sağlıklı büyümeyi teşvik etmenin en uygun yöntemlerini belirlemek için araştırılmalıdır.

KKH popülasyonunda nörogelişimsel eksikliklerin ciddiyeti ve yaygınlığı, nörolojik yaralanmayı önlemek ve nörogelişimi teşvik etmek için hasta yönetiminin her aşamasında tedavileri gerektirir. Burada, hasta bakımının anne, ameliyat sırası ve ameliyat sonrası aşamalarındaki mevcut stratejilerin analizi yoluyla KKH'de nöroprotektif tedavinin mevcut durumunu gösteren son çalışmaları gözden geçiriyoruz (Tablo 1, Şekil 3).

2. Maternal Nöroproteksiyon-Klinik Çalışmalar

2.1. Anne Hiperoksisi

Kronik hipoksi, KKH'de fetal nörogelişimin önemli bir bozucusudur. Son zamanlarda Lawrence ve ark. fetal koyun modelini kullanarak nörolojik hasarda kronik hipoksinin rolünü aydınlattı.

Yapay rahim modellerindeki kronik hipoksinin, KKH'li yenidoğanlarda gözlemlenen benzer bulgulara benzer şekilde, fetüste nöronal yoğunluğu azalttığını ve miyelinasyonunu bozduğunu gösterdiler [45].

Bu nörolojik hasarlar, oksijen kaynağının desteklenmesiyle hafifletilebilir. Önceki çalışmalar, annenin hiperoksijenasyonu yoluyla fetüsteki oksijen seviyelerinin artma olasılığını araştırmış ve bunun fizibilitesini, fetal oksijenasyonda gözlemlenen artışlar yoluyla doğrulamıştır [46,47].

Fetüslerinde bir tür KKH görüldüğü belirlenen annelerde 3. trimesterde anneye oksijen desteği verilmesinin etkilerini araştırmak amacıyla yakın zamanda Kanada'da bir klinik çalışma başlatılmıştır (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em) {}ct2/show/NCT03944837, 3 Kasım 2021'de erişildi). Maskeyle 10 ila 15 L/dk oksijen verilir, bu da fetal oksijen düzeylerini kısa süreliğine spontan solunumla yenidoğanda ulaşılan seviyeye yükseltir.

Nörogelişim doğrudan bir son nokta olarak tanımlanmasa da, serebral oksijen dağıtımı, serebral oksijen tüketimi, ana damarların oksimetrisi, fetal beyin hacmi ve beyin büyüklüğüne ilişkin sonuç ölçümleri, annedeki hiperoksijenasyonun fizyolojik etkileri hakkında değerli bilgiler sağlayacaktır.

2.2. Progesteron

Kesin hücresel mekanizması hala bilinmemekle birlikte, çeşitli hayvan çalışmaları progesteron ve metabolitlerinin gelişmekte olan beyinde nöroprotektif bir role sahip olduğunu öne sürmektedir [48]. Akut hipoksi koyun modelinde, 5 -redüktazın enzimatik etkisi yoluyla progesteronun bir metaboliti olan allopregnanolonun yukarı doğru düzenlendiği ve akut beyin hipoksisinin ortaya çıkmasından sonra gözlenen nöroprotektif yanıtla korele olduğu bulunmuştur [49].

Ayrı bir deney, finasterid yoluyla 5 -redüktazın inhibisyonundan sonra nörolojik hasarda sonradan bir artış gözlemleyerek bu gözlemi doğruladı [50]. Ayrıca aynı grup, 20 günlük uygulamadan sonra fetal koyun beynindeki allopregnanolon konsantrasyonunda da herhangi bir artış göstermedi. Hamile koyunlarda bir plasental yetmezlik modeliyle oluşturulan kronik hipoksi, kronik hipoksik durumda bile allopregnanolon kullanımının olası yararlı etkisini göstermektedir [51].

Siyanotik KKH'li taklit bebeklere uygulanan kronik hipoksili neonatal sıçan modelinde WMI ve beyin olgunlaşmamışlığının araştırılması benzer şekilde pozitif sonuçlar verdi. Özellikle, kontrollere kıyasla progesteronla tedavi edilen grupta beyin ağırlıklarında bir artış ve daha fazla motor ve koordinasyon yetenekleri gözlemlendi [48]. Ayrıca progesteronun, progesteron reseptörleri ile doğrudan etkileşim yoluyla oligodendrosit olgunlaşmasında, oligodendrosit progenitör hücre çoğalmasında ve miyelinasyonun desteklenmesinde rol oynadığı gösterilmiştir [52].

Progesteronun bu etkileri, KKH'de gözlenen nörolojik hasarın hücresel mekanizmalarına hitap ettiğinden, bu çalışmaların klinik çevirisi takip edilmiştir. Şu anda ABD'de KKH'li bir fetüs taşıyan bir anneye 3. trimester Progesteron uygulamasını değerlendirmek için randomize bir faz 2 denemesi devam etmektedir (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, 3 Kasım 2021'de erişilmiştir).

Özellikle nörogelişimsel skorları ve MRI yoluyla beyin olgunlaşmasını inceleyen son noktalarla, progesteronun nörokorunma üzerindeki etkilerinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılması, sonuca varılacaktır.

2.3. Topiramat Profilaksisi

Topiramat, kısmi ve jeneralize epileptik nöbetlerin tedavisi için onaylanmış bir -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit (AMPA)reseptör antagonistidir. Son zamanlarda Topiramat'ın bir potansiyel sunduğu gösterilmiştir. beyindeki aşırı glutamat üretimini gidermek için gama bütirik asit aktivitesinin (GABA) artması ve glutamat aktivitesinin azaltılması yoluyla nöral hasarın altta yatan aşırı uyarıcı mekanizmalarını azaltarak hipoksik-iskemikensefalopati tedavisi [53].

Travmatik beyin hasarı (TBI), felç, epilepsi ve periventriküler lökomalazi modellerinde nöroprotektif kapasitesini ve oligodendrositleri koruma yeteneğini gösteren çalışma sonuçlarının, terapötik hipotermi ile birlikte kullanıldığında gelişmiş uzun vadeli biliş, hafıza ve zayıflatılmış WMI raporlarıyla birleştirilmesi, Topiramat'ı klinik deneme aşamasına taşıdı [54-57].

Filippi ve ark. yakın zamanda hipoksik-iskemik ensefalopatili (HIE) yenidoğanlarda topiramatın değerlendirildiği faz 2 çok merkezli randomize kontrollü çalışmanın sonuçlarını bildirdi [58]. Çalışmalarında, topiramatla tedavi edilen grupta epilepsi gelişim oranlarında kontrollere kıyasla anlamlı olmayan bir düşüş eğilimi gözlemlediler ancak mortalite ve ciddi nörogelişimsel yetersizlik açısından anlamlı bir fark olmadığını gözlemlediler.

Ancak bu çalışma, orijinal kohorttaki sayının az olması ve yanlış randomizasyon nedeniyle örneklem büyüklüğünün üçte bir oranında azalması nedeniyle sınırlıydı.

Kalp ameliyatı geçiren KKH'li bebeklerde topiramat profilaksisinin etkilerini inceleyen 2017 yılında tamamlanan ayrı bir çalışma, topiramatın özellikle KKH'de uygulanabilirliği ve bu müdahalenin gelecekteki yönü hakkında daha fazla bilgi sağlayacaktır(https://clinicaltrials.gov/ct2/show) /NCT01426542, erişim tarihi: 3 Kasım 2021).

For more information:1950477648nn@gmail.com