Doz Zehir Yapar

Genlerin çoğu, genin en az bir kopyasının işlevi bozulduğunda (örneğin, işlev kaybı mutasyonları) veya tehlikeye girdiğinde (örneğin, yanlış anlamlı mutasyonlar) hastalığa neden olur. Bir gen ürününün artan dozundan kaynaklanan fonksiyon kazanımı, daha az yaygın bir hastalık neden mekanizmasıdır. Nörologlar, PMP22 geninin kopyalarının neden olduğu Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip 1A'ya aşinadır.

Alzheimer hastalığı için Cengiz Han Cistanche için tıklayın

Gen kopyaları, erken başlangıçlı Alzheimer demansı (AD) ve serebral amiloid anjiyopati (CAA) ile sonuçlanan amiloid öncü protein geninin (APP) kopyaları gibi nörodejeneratif hastalıklarda da iyi bilinir ve sinüklein-alfa kopya sayısı artar. gen, SNCA, Lewy cisimcikli demansa veya Parkinson hastalığı demansına neden olur. 21. kromozomda yer alan APP, 1, amiloid öncü proteinini (APP) üreten gendir.

Bu, - ve -sekretazların kolaylaştırdığı sıralı proteolitik işlemle A dahil olmak üzere daha küçük alt birimlere dönüştürülen, zarı kapsayan bir proteindir.2 APP gen ürününün aşırı ekspresyonu, A'nın uzun izoformlarında önemli artışlara yol açarak, A'nın normal temizleme işlemlerini aşar. beyin. Bunun radyotoksisiteye (CAA) ve nöral sinaptik toksisiteye (AD) neden olduğu varsayılmaktadır.

Bilişsel düşüşe neden olan bu tür artmış APP dozu, artan APP gen dozajının olduğu Down sendromlu (trizomi 21) kişilerde gözlemlenen erken başlangıçlı AD'nin birincil nedeni olarak gösterilmiştir. erken başlangıçlı AD'li insanlar. Neurology® Genetics'in bu sayısında, Grangeon ve arkadaşları4, 41-39 yaşında başlayan epizodik hafıza kaybı olan bir erkekte APP geninin yeni bir heterozigot üçlemesine sahip olduğunun tespit edildiği bir vaka raporu sunuyor. muhtemelen babasından miras kalmıştır.

APP geninin duplikasyonları daha önce tarif edilmiş olmasına rağmen, bu bir üçleme raporudur. Bu rapordaki proband, MRG'de tanımlanan lober mikro kanamalarla ilişkili hafıza bozukluğu geliştirmiştir. BOS biyobelirteçleri, artan total-tau ve fosforile-tau seviyeleri ile azalmış amiloid- 42 seviyeleri gösterdi. CAA ile tutarlı nörogörüntüleme özellikleriyle ilişkili olası AD'nin klinik tanı kriterlerini karşıladı.

İlginç bir şekilde, babası otuzlu yaşlarının sonlarından itibaren nöbetler geçirmiş ve tekrarlayan beyin kanamaları geçirmişti ve beyin biyopsisinde bol miktarda perivasküler amiloid birikimi görüldü. Babanın klinik özellikleri ve incelemeleri de erken başlangıçlı AD ve olası SAA ile uyumluydu. 48 yaşında öldü ve analiz için DNA bulunamadı.

Grangeon ve ark. APP gen ürününün dozaj duyarlılığının önemini vurgular. Ters transkripsiyonlu dijital damlacık PCR kullanarak, hastalarındaki gen üçlemesinin orantılı olarak artan bir APP ifadesine çevrildiğini gösterebildiler. Üçlemeli hasta (APP geninin beklenen 2 kopyası yerine 4 kopyası), APP mRNA seviyelerinin iki katına çıktı.

APP duplikasyonu olan hastalarla doğrudan bir karşılaştırma yapamasalar da, duplikasyonları (APP'nin 3 kopyası) olan kişiler APP mRNA düzeylerinde 1,5 kat artış bildirmişlerdir. Hastalarda semptomların başlama yaşı da önceki APP duplikasyon raporlarından biraz daha düşüktür (37 ve 39'a karşı 39-65 yaş), bu da artan gen dozu ile şiddet arasında bir korelasyon olduğunu gösterebilir.

Çalışmanın gücü, net fenotiplemede ve probanddaki mRNA miktarının belirlenmesinde yatmaktadır. Ne yazık ki, bu soyağacında sadece 2 aile üyesi mevcuttu ve APP üçlemesinin sadece bir tanesinde mevcut olduğu teyidi ile birlikte. Diğer AD ve CAA risk genlerine bakmak da dahil olmak üzere daha ileri genetik analizler, APP geninin artan kopya sayıları ile ilişkili klinik ifadeyi gerçekten anlamak için önemli olurdu.

Bazı hayvan çalışmaları, ekstra bir APP kopyasından bağımsız olarak trizomi 21'de yükselmiş serebral A birikiminin meydana gelebileceğini öne sürdüğü için bu özellikle önemlidir, bu da kromozom 21'deki diğer genlerin bu yolu etkileyebileceğini gösterir. APP kopya sayısı artışı olmayan CAA ve bilişsel gerileme olan kişilerin çoğunda CAA'nın patofizyolojisine yeni bir ışık.

Ailesinde güçlü bir CAA öyküsü ve erken başlangıçlı AD bulunan hastaların bakımıyla ilgilenen klinisyenler için, bu çalışmanın ana mesajı, APP gen kopya sayısı varyasyonları için resmi genetik teste sevk edilmesidir. Ticari olarak temin edilebilen birçok yeni nesil gen paneli türü, aynı anda kopya numarası değişkenlerini arama kapasitesine sahip olmayabilir ve bu nedenle bu teşhisi atlayabilir. Laboratuvar kopya numarası değişken analizini kapsamıyorsa, kromozomal mikrodizi veya multipleks ligasyona bağlı prob amplifikasyonu gibi spesifik bir test organize edilmelidir.

A'yı ve yollarını hedef alan büyük klinik çalışmalara rağmen, AD için hastalık modifikasyonu şu anda belirsizliğini koruyor.6,7 Geç başlangıçlı AD'ye poligenik ve çok faktörlü katkılar normdur, ancak erken başlangıçlı, monogenik formların devam eden arayıştan faydalanması muhtemeldir. klinik deneylerde amiloid yolu.

Ayrıca, A yolu modülatörlerinin etkisi, hassas bir ilaç yaklaşımı kullanan tedaviler için yeni olanaklar sağlayan, artan APP gen dozajına sahip bireylerde özel olarak incelenmemiştir. Bunun gibi çalışmalar, bu eşsiz hasta alt grubunda hem patolojiyi hem de potansiyel hastalık değiştiricileri anlamak için bir kapı açıyor.

Cistanche Alzheimer hastalığını tedavi edebilir mi?

Cistanche'nin Alzheimer hastalığı için potansiyel faydaları olabileceğini öne süren bazı kanıtlar var. Cistanche, nöroprotektif etkilere sahip olduğu gösterilen ve beyindeki iltihabı ve oksidatif stresi azaltmaya yardımcı olabilecek, her ikisinin de Alzheimer hastalığının gelişimine katkıda bulunduğu düşünülen çeşitli fitokimyasallar ve biyoaktif bileşikler içerir.

Referanslar

1 Revesz T, Holton JL, Lashley T ve ark. Sporadik ve kalıtsal serebral amiloid anjiyopatilerin genetiği ve moleküler patogenezi. Açta Nöropatol. 2009;118(1): 115-130.

2. Thinakaran G, Koo EH. Amiloid öncü protein ticareti, işlenmesi ve işlevi. J Biol Chem. 2008;283(44):29615-29619.

3. Mrak RE, Griffin WS. Trizomi 21 ve beyin. J Neuropathol Exp Neurol. 2004; 63(7):679-685.

4. Grangeon L, Cassinari K, Rousseau S, et al. Erken başlangıçlı serebral amiloid anjiyopati ve bir APP lokus üçlemesine bağlı Alzheimer hastalığı. Neurol Genet. 2021;7(5):e609.

5. Wiseman FK, Pulford LJ, Barkus C, et al. İnsan kromozomu 21'in trizomisi, fazladan bir APP kopyasından bağımsız olarak amiloid-beta birikimini arttırır. Beyin. 2018; 141(8):2457-2474.

6. Alves S, Fol R, Cartier N. Alzheimer hastalığı için gen tedavisi stratejileri: genel bir bakış. Hum Gene Ther. 2016;27(2):100-107. 7. Huang LK, Chao SP, Hu CJ. Alzheimer hastalığı için yeni ilaçların klinik denemeleri. J Biomed Sci. 2020;27(1):18.

Amy Brodtmann, MBBS, FRACP, PhD ve Aamira Huq, MBBS, FRACP