Büyüme Faktörleri: Böbrek Hastalıklarında Potansiyel Biyobelirteçler ve Tedavi Hedefleri Ⅱ

Fibroblast Büyüme Faktörleri

Fibroblast büyüme faktörleri(FGF'ler), çok çeşitli biyolojik ve patolojik fonksiyonlarda yer alan pleiotropik proteinlerdir.hücre farklılaşmasını düzenleyen,çoğalma, göç, Vehayatta kalma. FGFR1-4 ve FGFRL1 dahil olmak üzere yirmi iki FGF ligandı ve beş FGF reseptörü (FGFR) tanımlanmıştır. FGF/FGFR önemli bir rol oynarböbrek gelişimiVe içindeböbrek hastalıklarının patogenezi[47]. Son yıllarda endokrin FGF21 ve FGF23,Böbrek hastalıkları alanında yoğun ilgi gördü. Dislipidemi, insülin direnci, metabolik sendrom, T2D, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı, ateroskleroz ve koroner arter hastalığında yüksek dolaşımdaki FGF21 seviyeleri rapor edilmiştir [48], bunların hepsi KBH ilerlemesi için ana risk faktörleridir. Önemli olarak, evre 2 KBH hastalarında artan serum FGF21 seviyeleri tespit edilir ve serum FGF21 konsantrasyonu, hastalığın ilerlemesiyle birlikte kademeli olarak artar.KBHerken aşamadan son aşamaya kadar [47, 48]. Bir dizi çalışma, serum FGF21 düzeylerinin böbrek fonksiyonuyla negatif ilişkili olduğu sonucuna varmıştır [49]. FGF21'in renal lipit birikimini doğrudan baskıladığı; ve renal fibroz, inflamasyon ve oksidatif strese karşı koruma sağlar [48], bu da FGF21'in KBH için potansiyel bir biyobelirteç veya terapötik ajan olduğunu düşündürür. FGF21 analoğu LY2405319, vücut ağırlığını ve açlık insülinini azaltmak ve T2D ve obezite hastalarında dislipidemiyi iyileştirmek için faz 1 klinik deneme yoluyla geliştirilmiş ve test edilmiştir [50].

BÖBREK HASTALIKLARINA YÖNELİK EN KALİTELİ CISTANCHE'İ ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN

FGF23 kemik dokusundan salgılanır ve -Klotho ve FGFR1c, FGFR3c veya FGFR4 kompleksine bağlanır ve sistemik fosfat homeostazisini ve D vitamini metabolizmasını düzenler. Diyetle alınan fosfat yüklemesi, hiperkalsemi, paratiroid hormonu ve 1,25-dihidroksivita min D, kemik dokusundan FGF23 üretimini uyarır. Bu arada FGF23, idrarla fosfat atılımını uyarır ve böbrekte 1,25-dihidroksi D vitamini sentezini inhibe eder ve paratiroid bezindeki paratiroid hormonu biyosentezini azaltır. FGF23 ile ilgili son çalışmalar KBH'deki mineral metabolik bozuklukların patofizyolojisinin anlaşılmasını genişletmiştir. KBH'li hastalarda ve hayvanlarda, plazma FGF23 düzeyleri, mineral metabolizmasındaki diğer değişikliklerden önce erken dönemde yükselir; bu, FGF23 fazlasının KBH'de normal dolaşımdaki fosfatın korunması için kritik olduğunu ve ardından gelen 1,25-dihidroksi D vitamini eksikliğinin ana nedeni olduğunu gösterir. ikincil hiperparatiroidizm. KBH'nin erken aşamalarında gözlenen böbrek dokusunda Klotho ekspresyonunun azalması, FGF23 fazlalığını yönlendiren olası bir birincil yukarı akış faktörü olarak kabul edilmiştir, çünkü birincil Klotho eksikliğinde aşırı yüksek plazma FGF23 gözlenir. Ancak bu hipotez hala tartışmalıdır ve bozulmuş FGF23 bölünmesi alternatif bir mekanizmadır [51]. Ek olarak, dolaşımdaki yüksek FGF23 seviyeleri, KBH'nin tanısı ve/veya prognozu için bir biyobelirteç olarak kullanılabilir [47, 52, 53] ve artan mortalite, serebrovasküler olaylar, atriyal fibrilasyon, sol ventriküler hipertrofi ve kalp yetmezliği ile ilişkilidir. CKD'de [51]. Dolaşımdaki yüksek FGF23 seviyeleri eritropoez, kardiyovasküler sistem ve bağışıklık sistemi için zararlıdır ve KBH'nin olumsuz ilerlemesine yol açabilir. Böbrek FGF23 ekspresyonu böbrek hastalıklarında da artar, bu da böbrekteki inflamatuar yanıtı ve fibrozis sürecini teşvik edebilir [54]. FGF23 antikoru gibi FGF23'ü hedef alan farklı terapötik stratejiler geliştirilmiştir. Bununla birlikte, FGF23'ün antikor tarafından bloke edilmesi, hiperfosfatemiyi ve vasküler kalsifikasyonu şiddetlendirerek KBH hastalarında mortalite riskinin artmasına neden olabilir [47]. Ayrıca, fosfat bağlayıcı gibi diyetteki fosfatı hedef alan stratejilerin KBH'de FGF23'ün azaltılması üzerindeki etkilerini değerlendirmek için çeşitli klinik çalışmalar yapılmıştır [51]. AKI'de FGF23, hastaların dolaşımında ve idrarında ve çoklu saldırıların neden olduğu hayvan modellerinde önemli ölçüde artmaktadır [3, 47]. Bu nedenle, FGF23, AKI vakası için erken bir prognostik belirteç olarak ve yerleşik AKI'li hastalarda olumsuz sonuçlar için aday bir prognostik belirteç olarak hizmet edebilir [47]. FGF23'ün AKI'ye aracılık etmede işlevsel bir rol oynayıp oynamadığı henüz araştırılmamıştır.

Hepatosit Büyüme Faktörü

Hepatosit büyüme faktörü (HGF) başlangıçta bir mitojen olarak izole edilmiştir.hepatosit proliferasyonunu teşvik eder[3]. Daha sonraki çalışmalar, HGF'nin epitelyal hücrelerde eksprese edilen c-met reseptörüne bağlanabildiğini ve çeşitli hücreler üzerinde otokrin veya parakrin şekilde etki edebildiğini bulmuştur [55]. HGF-c-met ekseninin rolü embriyonik gelişim, anjiyogenez, doku onarımı ve kanserle yakından ilişkilidir. Böbrekte HGF esas olarak epitel hücreleri, mesangial hücreler, endotel hücreleri ve makrofajlar ile fibroblast ve TEC'lerde bulunan c-met reseptörleri tarafından salgılanır [3, 12]. Yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) böbrek replasman tedavisi gerektiren AKI hastalarında, ilk 14 günde idrar nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalin (NGAL) ve idrar HGF düzeylerinin azalması, böbrek iyileşmesi olasılığının artmasıyla ilişkilidir. 56]. Klinik öncesi çalışmalar, HGF'nin AKI ve CKD'nin çeşitli hayvan modellerinde böbrek koruyucu rolünü, anti-inflamatuar ve rejeneratif etkiler gösterdiğini ve tübüler hücre apoptozunu, epitelyalden mezenkimal geçişi ve fibrozisi önlediğini göstermiştir [12]. Ek olarak, renal tübül c-met'in koşullu nakavt edilmesi, AKI fare modelinde böbrek hasarını büyük ölçüde şiddetlendirir; bu da tübül spesifik c-met sinyallemesinin koruyucu bir rolüne işaret eder [3]. Bu nedenle HGF ve c-met böbrek hastalıklarının tedavisinde ideal hedefler haline gelir. Angion Biomedica Corporation tarafından üretilen ANG-3777, HGF benzeri aktiviteye sahip küçük bir moleküldür [57]. Renal transplantasyon hastalarında gecikmiş greft fonksiyonu belirtileri gösteren bir faz 2 çalışmada, ANG-3777 ile tedavi edilen deneklerde iyi bir güvenlik profili ile böbrek fonksiyonunun iyileşmesine yönelik bir etkinlik sinyali mevcuttur [58]. Bu nedenle, gecikmiş greft fonksiyonu olan böbrek nakli alıcılarında ANG-3777'nin 3. aşama denemesi tasarlandı [59]. Ek olarak, kardiyopulmoner bypass'ı içeren kardiyak cerrahi prosedürleri takiben AKI'yi önlemede ANG-3777'nin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren çok merkezli bir faz 2 çalışması da devam etmektedir (Şekil 2) [60].

Vasküler Endotel Büyüme Faktörleri

Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ailesi birkaç üye içerir: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E (viral VEGF), VEGF-F (yılan zehiri VEGF), plasental büyüme faktörü ( PGF) ve endokrin bezinden türetilen vasküler endotelyal büyüme faktörü (EG VEGF). VEGF-A, VEGF reseptörünü (VEGFR)-1 ve VEG FR-2'ye bağlayarak VEGF ailesinin iyi çalışılmış bir üyesidir ve anjiyogenezi düzenler. Glomerulusta, olgun podositler tarafından salgılanan VEGF-A, glomerüler endotelyal hücre (GEnC) üzerindeki VEGFR'lere bağlanır ve ayrıca GEnC çoğalmasını, göçünü ve hayatta kalmasını uyarır. İnsan böbreğinde, VEGF-A aynı zamanda böbrek tübüllerinde de eksprese edilir ve VEGFR-1 ve VEGFR-2 GEnC ve peri-tübüler endotel hücrelerinde eksprese edilir [61]. Alternatif ekzon birleştirme yoluyla VEGF-A'nın 121 ila 206 amino asit arasında değişen çoklu izoformlarının üretilebilmesi dikkat çekicidir ve VEGF-A165 en baskın olanıdır. Daha sonra, terminal ekzon 8'deki alternatif bir 3' birleşme bölgesinden kaynaklanan yeni bir VEGF-A izoform ailesi, VEGF-Axxxb olarak adlandırıldı [62]. Hem VEGF-A ekspresyonunun hem de birleştirmenin böbrek fonksiyonunun kritik düzenleyicileri olduğunu gösteren güçlü kanıtlar vardır [61, 62].

Farelerde hem podosit spesifik VEGF-A tükenmesinin hem de VEGF-A aşırı ekspresyonunun,KBH[63]. VEGF-A inhibitörleri ve VEGFR-2 inhibitörleri, kanserin antianjiyojenik tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır, ancak bu ajanlar sıklıkla böbrek hasarına yol açan yan etkilere neden olmaktadır [64]. VEGF-A'nın renal ekspresyonunun azalmasının KBH'li hastaların GFR'si ile korele olduğu bulunmuştur [65, 66]. Bu arada, kresentik glomerülonefrit (CrGN) ve DKD hastalarında dolaşımda ve idrarda yüksek VEGF-A seviyeleri bulunmuştur [67, 68]. Öte yandan, nispeten normal böbrek fonksiyonuna sahip DKD'nin erken evrelerindeki hastalar, VEGF-A165'e göre daha yüksek düzeyde VEGF-A165b izoformu eksprese eder. Bununla birlikte, DKD'nin sonraki aşamalarında, tahmini GFR düştüğünde, VEGF-A165b'nin artan ekspresyonu da azalır [69]. Böbrekte VEGF-A165b'nin podosit spesifik aşırı ekspresyonu, böbrek hastalığındaki endotel disfonksiyonunu kurtarır, bu da VEGF A birleştirmesinin modülasyonunun potansiyel bir terapötik yol olduğunu düşündürür [61]. Aslında birçok büyüme faktörü ve büyüme faktörü reseptörü de ek varyantlara sahiptir ve böbrek hastalıklarında rol oynamıştır [62].

Diğer VEGF'ler de böbrek hastalıklarına karışmaktadır. Daha yüksek serum VEGF-C düzeyi, KBH'li hastalarda hacim durumunun potansiyel yeni bir biyolojik belirteci olarak tanımlanmıştır [70] ve daha yüksek serum VEGF-B ve VEGF-D düzeyleri, KBH'li hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir [71, 72] . VEGF-C ve VEGF-D aynı zamanda renal fibrozisteki lenfanjiyogenezde de rol oynar ve VEGF-C ve VEGF-D sinyallemesinin blokajı, obstrüksiyona bağlı lenfanjiyogenezi azaltır [73]. Bu çalışmalar VEGF-B, VEGF-C ve VEGF-D'yi hedef alarak böbrek hastalıklarına potansiyel yeni bir terapötik yaklaşım sunmaktadır. Örneğin PGF, sıklıkla kardiyovasküler olayların biyobelirteci olarak kullanılan VEGFR-1'nin bir ligandıdır. Plazma PGF, GDF15 ve FGF23, Uppsala Yetişkin Erkeklerde Uzunlamasına Çalışma (UL SAM) replikasyon kohortunda yıllık tahmini GFR düşüşü ile önemli ölçüde ilişkilidir ve bu büyüme faktörleri KBH insidansını tahmin etmek için kullanılabilir [74]. Daha yakın zamanlarda, bir proteomik tahlil kullanılarak biyopsiyle doğrulanmış böbrek hastalığı olan 549 kişiden oluşan prospektif bir kohort çalışmasında PGF, böbrek hastalığının ilerlemesi için dolaşımdaki en iyi performans gösteren plazma biyobelirteçlerinden biri olarak tanımlanmıştır [75]. Kalp ameliyatı geçiren 1.444 yetişkin üzerinde yapılan bir başka çalışma, daha yüksek postoperatif PGF düzeylerinin bağımsız olarak daha düşük AKI olasılığı, uzun AKI süresi ve mortalite ile ilişkili olduğunu göstermektedir [76].

IGF Sistemi

İnsülin benzeri büyüme faktörü (IGF) sistemi, IGF-1 ve IGF-2, tip I ve tip II reseptörleri (IGF-RI ve IGF-RII), yüksek afiniteli IGF bağlayıcı proteinleri (IGFBP'ler) içerir ), düşük afiniteli IGFBP ile ilişkili proteinler (IGBP-rP'ler) ve IGFBP proteazları. IGF{10}} birçok büyüme hormonu eylemine aracılık eder. IGF sistemi normal böbrek fonksiyonunun sürdürülmesi için gereklidir ve IGF'lerin düzensizliği bir dizi böbrek hastalığında suçlanmıştır [77, 78]. Ancak IGF'nin böbrek hastalıklarındaki işlevi halen tartışmalıdır. IGF aktivitesi erken DKD'de artarken, azalan IGF aktivitesi KBH ile ilişkili morbiditeye katkıda bulunur, bu da IGF sisteminin optimal böbrek sonuçları için iyi dengelenmesi gerektiğini gösterir [78]. KBH'de, kemirgen modellerinden ve insanlardan elde edilen kanıtlar, büyüme hormonu/IGF-1/IGFB Ps ekseninin DKD'nin patogenezinde yer aldığını ve IGF-1'nin erken gelişimde önemli bir rol oynadığını göstermiştir. DKD'nin [79, 80]. AKI'de azalan serum IGF{18}} seviyeleri, artan mortalite ve AKI hastalarının beslenme durumuyla ilişkilidir. Bu nedenle serum IGF-1, yoğun bakım ünitesindeki AKI mortalitesi için erken ve hassas bir biyobelirteç olarak uygun bir adaydır [3]. AKI'nin kemirgen modellerinde IGF-1'nin terapötik potansiyele sahip olduğu gösterilse de insan AKI'sinde durum böyle değildir [3]. Son yıllarda IGFBP'lerin böbrek hastalıklarındaki rolüne çok dikkat edilmiştir [81]. Bunların arasında IGFBP-7 yüksek oranda ifade edilir:Böbrek tübüllerive esas olarak AKI için erken prediktif ve prognostik belirteç olarak kullanılır [81]. Metaloproteinaz-2 (TIMP- 2) ve IGFBP-7 doku inhibitörünün idrar bileşiği, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından AKI risk değerlendirmesi için ilk biyobelirteç olarak onaylandı. 2014 yılında yoğun bakım hastalarında [81].

Bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF) veya CCN2 olarak da adlandırılan IGFBP-rP2, böbrekte yaygın olarak eksprese edilir. CTGF, TGF- -indüklü fibrozisin doğrudan aracısı olduğundan iyi araştırılmıştır. Şu anda spesifik bir CTGF reseptörü tanımlanmamıştır. CTGF, etkilerini, büyüme faktörleri, fibronektin ve proteoglikanlar gibi matriks proteinleri ve integrinler gibi hücre yüzeyi molekülleri ve bazı reseptörler dahil olmak üzere çeşitli moleküllere bağlanarak gösterebilir. Böbrekte CTGF, DKD'li, kronik allograft nefropatili, hipertansif nefrosklerozlu ve CrGN'li hastalarda yukarı doğru düzenlenir [7]. Plazma ve idrar CTGF düzeyi çeşitli KBH'de yükselir ve son dönem böbrek hastalığı için bağımsız bir belirleyici olarak görev yapar [82]. FG-3019'ye rağmen, bir anti-CTGF antikoru iyi tolere edildi ve DKD'de yapılan iki faz 1 denemede mikroalbüminüride azalmaya yol açtı (Şekil 2); FSGS ve DKD'li kişilerde yapılan aşağıdaki klinik araştırmalar zamanından önce durdurulmuştur [5].

Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörleri

Trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF), böbrek hastalıklarının, özellikle de mesangial hücre proliferasyonu ve interstisyel fibrozis ile karakterize edilenlerin ilerlemesinde kritik bir rol oynar [4]. Şu anda dört PDGF izoformu ve iki PDGF reseptörü (PDGFR) alt birimi arasında beş farklı PDGF dimer (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-CC, PDGF-DD ve PDGF-AB) ve üç PDGFR dimer (PDGFR-, Sırasıyla PDGFR- ve PDGFR-) oluşur. Böbrekte PDGF, podositler ve TEC'ler dahil olmak üzere farklı hücre tipleri tarafından üretilir. PDGF'ler böbrekteki mezenkimal hücrelerde eksprese edilen dimerize PDGFR'lere bağlanır ve fibroblastların, mezanjiyal hücrelerin, perisitlerin ve düz kas hücrelerinin çoğalmasını ve/veya toplanmasını teşvik eder [4, 7]. Mezangial proliferatif glomerülopati, IgA nefropatisi, CrGN, lupus nefriti, membranöz nefropati ve transplantasyon glomerülopatisi gibi çok çeşitli böbrek hastalıklarında böbrekte PDGF sisteminin bileşenlerinin artan ekspresyonu gözlemlenmiştir [4, 7, 83]. IgA nefropatisi olan hastalarda dolaşımdaki PDGF-D yükselir ve komplike olmayan tip 1 diyabetli hastalarda PDGF-A ve PDGF-AB/PDGF-B'nin idrarla atılımı da artar [7].

Birçok klinik öncesi çalışma, PDGF/PDGFR sinyallemesinin antagonizmasının, çeşitli etiyolojilere sahip böbrek hastalıklarını iyileştirebildiğini göstermiştir. Anti-Thy1 glomerüler frit sıçan modelinde, PDGFR/Fc kimerik molekülü, PDGF-B'ye karşı oligonükleotid aptamer antagonisti veya PDGF-D-nötralize edici antikorla tedavi, mezangial proliferasyonu etkili bir şekilde azaltabilir ve daha sonra renal fibroz gelişimini önleyebilir [4, 7. , 84]. PDGF-D eksikliği, UUO ve tek taraflı IRI modellerinde renal interstisyel fibrozda azalmaya neden olur [4]. Hem anti-PDGF-C IgG hem de PDGF-C eksikliği, UUO modelinde böbrek fibrozisini etkili bir şekilde azaltır [7]. Ek olarak imatinib ve AG1295 gibi PDGFR kinaz inhibitörleri, otoimmün nefrit, DKD, hipertansiyon ve kronik allograft nefropatisi modellerinde renal fibrozisi azaltır [4]. PDGFR eksikliği deneysel DKD'de glomerüler ve interstisyel morfolojiyi iyileştirir [85]. Bu çalışmalar PDGF sisteminin böbrek hastalıkları için terapötik hedefleri temsil edebileceğini göstermektedir. Ancak bu strateji hala klinik çalışmaların uygulanmasından yoksundur.

Progranülin

Bir otokrin büyüme faktörü olarak progranülin (PGRN), birden fazla fizyolojik fonksiyona sahiptir ve otoimmün bozukluklar, ateroskleroz ve kanser gibi birçok hastalık türünün patogenezinde yaygın olarak rol oynar. PGRN ayrıca esas olarak TNF'nin proinflamatuar sinyalini hedef alarak önemli bir anti-inflamatuar moleküldür. Çalışmalarımız, renal IRI'li bir fare modelinde böbrekte PGRN seviyesinin önemli ölçüde azaldığını buldu [86]. Farelerde PGRN eksikliği, daha yüksek serum kreatinin, daha şiddetli morfolojik hasar ve inflamatuar yanıtlarla kanıtlandığı üzere böbrek hasarını önemli ölçüde ağırlaştırır [86]. Daha da önemlisi, rekombinant insan PGRN'si ABH'nin tedavisi için terapötik bir potansiyele sahiptir [86]. Biriken kanıtlar, nükleotid oligomerizasyon alanı (NOD) benzeri reseptörlerin (NLR'ler), böbrek hastalıklarının patogenezinde oldukça rol oynadığını göstermiştir [87]. Çalışmalarımız ayrıca PGRN'nin, en azından kısmen, NLR'lerin bir üyesi olan NOD2'nin aracılık ettiği inflamatuar yanıtları negatif olarak düzenlediğini göstermektedir [86]. Aşağıdaki çalışmalarda diyabetik farelerde ve biyopsi ile kanıtlanmış DKD'li hastalarda böbrekteki PGRN ekspresyonunun azaldığını bulduk [88]. PGRN eksikliği, podosit hasarının şiddetlenmesine neden olurken, rekombinant insan PGRN uygulaması, diyabetik farelerde böbrek hasarlarını etkili bir şekilde iyileştirir [88]. Mekanik olarak PGRN, Sirt1-PGC-1 / FoxO1 sinyalleme aracılı mitokondriyal biyogenez ve mitofaji aracılığıyla mitokondriyal homeostazı korur ve CaMKK-AMPK yolu aracılığıyla otofajiyi indükleyerek diyabetik koşullar altında podositleri korur [88, 89]. Azalmış renal PGRN, KBH farelerinde de doğrulanmıştır [90]. İlginç bir şekilde, AKI ve CKD'nin insan ve hayvan modellerinde dolaşımdaki PGRN'nin artması, dolaşımdaki PGRN'nin artmasının böbrek fonksiyon bozukluğunu sınırlamak için telafi edici bir mekanizma olabileceğini göstermektedir [90].

Miyeloid Türetilmiş Büyüme Faktörü

Miyeloidden türetilmiş büyüme faktörü (MYDGF), başlangıçta kemik iliğinden türetilen monositler ve makrofajlar tarafından salgılanan bir parakrin proteini olarak tanımlandı [91]. Çalışmalar MYDGF'nin kardiyovasküler sistemde koruyucu bir rol oynadığını göstermiştir. MYDGF, miyokard enfarktüsünden sonra kalp onarımına aracılık eder [91, 92], kardiyomiyosit proliferasyonunu teşvik eder ve kalp hasarından sonra farelerde kalp rejenerasyonunu iyileştirir [93], apolipoprotein E nakavt farelerde endotel hasarını ve aterosklerozu inhibe eder [94] ve aşırı basınç yüküne karşı korur kaynaklı kalp yetmezliği [95]. Son yıllarda yapılan araştırmalar MYDGF'nin böbrek hastalıklarının patogenezinde de rol oynadığını ortaya koymuştur. MYDGF'nin plazma seviyeleri diyabetik farelerde ve hastalarda azalmıştır [96]. MYDGF, diyabetik farelerde sadece glikoz/lipid metabolizmasını iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda podosit hasarını da (DKD) hafifletir [96, 97]. Kemik iliği kimerik farelerinin üretilmesiyle, kemik iliği kaynaklı MYDGF'nin diyabetik koşullar altında glukoz metabolizmasının ve böbrek fonksiyonunun sürdürülmesindeki rolü ele alınmıştır [97]. Son zamanlarda yaptığımız çalışma, MYDGF'nin renal parankimal hücrelerde de eksprese edildiğini ve FSGS ve DKD'li farelerdeki podositlerde önemli ölçüde azaldığını buldu [98]. Glomerüllerdeki MYDGF seviyeleri, glomerüler hastalıkları olan farelerde idrar albümin kreatinin oranı ile negatif ilişkilidir [98]. İşlevsel olarak MYDGF, S fazındaki podosit birikimini azaltarak podositleri mitotik felakete karşı korur [98]. Daha da önemlisi, glomerüler hastalığı olan hastaların glomerüllerinde MYDGF'de önemli bir azalma bulunmuştur ve MYDGF seviyesi GFR, serum kreatinin ve podosit kaybı ile ilişkilidir, bu da MYDGF'nin glomerüler hastalık için çekici bir terapötik hedef olabileceğini göstermektedir [98] .

Sonuçlar

Onlarca yıldır büyüme faktörlerinin böbrek hastalıklarının biyolojik belirteçleri ve terapötik hedefleri olarak değeri büyük ilgi görmüştür. Birçok büyüme faktörünün böbrek hastalıklarının klinik tanısı için biyobelirteç olarak potansiyelleri gösterilmiştir (Tablo 1). Bununla birlikte, belirli bir büyüme faktörünün belirli böbrek hastalıklarının belirli aşamalarındaki uygulama değerini daha doğru bir şekilde tanımlamak için geniş gruplu ve uzun takipli sonraki araştırmalara ihtiyaç vardır. Öte yandan uygun büyüme faktörlerini içeren biyobelirteçlerin daha geniş kombinasyonlarının daha fazla değerlendirilmesi böbrek hastalıklarının kesin tanısına katkıda bulunacaktır. Böbrek hastalıklarına yönelik terapötik hedefler açısından (Tablo 2), büyüme faktörlerini hedef alan yaklaşım henüz insanlarda etkili ve güvenli bir tedavi stratejisine dönüşmemiştir; bu durum, böbrek hastalıklarının heterojenliği ve büyüme faktörlerinin pluripotensi nedeniyle olabilir. Gelecekte, böbrek hastalıklarının tedavileri bireyselleştirilme eğiliminde olacak ve bu da farklı klinik senaryolar için farklı ajan kombinasyonlarının kullanılmasını gerektirecektir. Bu nedenle, oldukça spesifik, kalıcı ve yararlı etkiler elde etmek ve yan etkilerinden kaçınmak için terapötik ajanları optimize etmek için birçok girişimde bulunulmalıdır. Buna paralel olarak, hücre bazlı terapi ve nükleik asit terapötikleri, böbrek hastalıklarının büyüme faktörü hedefli tedavisinin klinik translasyonunu kolaylaştırmak için çekici yaklaşımlardır ve böbrek hastalıklarının tedavisi için yeni bir strateji sağlayabilir.

Referanslar

1 Güzeloğlu-Kayışlı O, Kayışlı UA, Taylor HS. İmplantasyon sırasında büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin rolü: endokrin ve parakrin etkileşimleri.Semin Reprod Med. 2009 Ocak; 27(1):62–79.

2 Silva AC, Lobo JMS. Sitokinler ve büyüme faktörleri.Adv Biyokimya Müh Biyoteknoloji. 2020; 171:87–113. 

3 Gao L, Zhong X, Jin J, Li J, Meng XM. Akut böbrek hasarı ve akut böbrek hasarı-kronik böbrek hastalığı ilerlemesinde büyüme faktörleri, reseptörler ve aşağı yönlü efektörlere ilişkin yeni anlayışa dayanan potansiyel hedefe yönelik tedavi ve tanı.Sinyal İletimi Hedefi. 2020 Şubat 14;5(1):9.

4 Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, Ortiz A, Rodrigues-Diez RR. Kronik böbrek hastalığının ilerlemesini hedeflemek.Nat Rev Nephrol. 2020 Mayıs;16(5):269–88.

5 Allinovi M, De Chiara L, Angelotti ML, Becherucci F, Romagnani P. Anti-fibrotik tedaviler: klinik kanıtların gözden geçirilmesi.Matrix Biol. 2018 Ağustos;68–69:333–54.

6 Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-: fibrozisin ana düzenleyicisidir.Nat Rev Nephrol. 2016 Haziran;12(6):325–38. 7 Kok HM, Falke LL, Goldschmeding R, Nguy ve TQ. Böbrek hastalığının ilerlemesini önlemek için CTGF, EGF ve PDGF yolaklarının hedeflenmesi.Nat Rev Nephrol. 2014 Aralık;10(12): 700–11. 8 Nguyen TQ, Goldschmeding R. Kemik morfogenetik proteini

7 ve bağ dokusu büyüme faktörü: böbrek fibrozunun tedavisinde yeni hedefler?Eczane Res. 2008 Ekim;25(10): 2416–26. 9 Nakamura J, Yanagita M. Böbrek hastalığında Bmp modülatörleri.Med'i keşfet. 2012 Ocak;13(68): 57–63. 10 Li RX, Yiu WH, Tang SCW. Böbrek fibrozunda kemik morfogenetik proteininin-7 rolü.Ön Fizik. 2015;6:114.

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Mağaza:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop