Normal Yaşlanmada Böbrek Kronik Böbrek Hastalığı ile Karşılaştırılması

İletişim: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Aleksandar Denic,¹Richard J. Glassock,²ve Andrew D. Kuralı¹

Tanı konmuş KBH prevalansı 65 yaşından büyük bireylerde yüksektir. GFR normal yaşlanma ile azaldığından, bu fenomen kısmen, yaştan veya diğer belirtilerin eşlik eden varlığından bağımsız olarak KBH'yi tanımlamak için en az 3 ay boyunca devam eden 1.73 m2 başına 60 ml / dak'lık tek, mutlak bir eşik eşik kullanılmasından kaynaklanmaktadır.böbrekYaralanma, anormal albüminüri dahil. Muhtemelen, CKD'de yaşa bağlı normal fizyolojik düşüşü hesaba katmak ve yaşlılarda KBH'nin aşırı tanısını önlemek için KBH tanısı için eGFR kriterleri yaşa uyarlanmalıdır (1). 1.73 m2 başına 45-59 ml/dak arasında stabil bir eGFR'si olan ve eşlik eden anormal albüminürisi olmayan birçok yaşlı denek yanlışlıkla KBH'li olarak etiketlenmiştir (1). Bununla birlikte, değişen etiyolojilere sahip "bona-fife" KBH, normal yaşlanmanın getirdiği böbrekteki fizyolojik değişikliklerle de bir arada bulunabilir. Burada, KBH'lı bireylere kıyasla sağlıklı bireylerde meydana gelen böbreklerde yaşlanmaya bağlı değişiklikleri tanımlamaya çalışıyoruz.

Stres ve / veya hasara yanıt olarak, hücreler ya apoptoza uğrayabilir ya da morfoloji ve transkripsiyonel profildeki değişiklikler, bir salgı fenotipi ve apoptoza direnç ile kanıtlanan bir yaşlanma durumuna girebilir. Yeni hücreleri ve dokuları yenileme yeteneği yaşlanma ile azalma eğiliminde olduğundan, hücresel işlev bozukluğu ve onarım arasındaki dengeyi geri yüklemek normal yaşlanma sırasında giderek azalır. Oksidatif stres (oksijen radikalleri ve profibrojenik mediatörler) ve mitokondriyal yaralanma gibi çeşitli zararlı faktörlerin, hastalıkta olduğu gibi, yaşa bağlı içsel değişiklikler üzerine yüklenmesi, hücresel ve organ bozulmasını daha da artırabilir (2). Enflamasyon ve iskemi gibi diğer hastalığa özgü zararlı süreçler bu değişiklikleri daha da artırabilir. Bu nedenle, fizyolojik yaşlanma ve hastalığa bağlı yaralanmalar yaygın olarak bir arada bulunur ve bunların karşılıklı ilişkileri karmaşıktır ve kolayca çalışılamaz. Bu nedenle, ayrıntılı bir açıklamaböbrekGörünüşte sağlıklı kişilerde fizyolojik yaşlanmadaki değişiklikler, yaşlanmanın KBH'ye katılan gözlemlenen değişikliklere kendi başına katkılarını incelemede paha biçilmezdir.

Çeşitli çalışmalar, mikro ve makroyapısal değişikliklerin ve insanın fonksiyonel değişikliklerinin çeşitli yönlerini araştırmıştır.böbreknormal, fizyolojik yaşlanmada, en sağlıklı popülasyonlar arasında bile. Sağlıklı yaşayan böbrek donörleri, yetmişli yaşlarına geldiklerinde doğdukları fonksiyonel nefronların (nefron bağışı) yarısına kadarını kaybederler. Nefronların bu yıpranmasına global glomerülosklerozda bir artış eşlik eder, ancak segmental glomerülosklerozda bir artış eşlik etmez ve interstisyel fibrozis / tübüler atrofideki (IF/TA) artış KBH ile karşılaştırıldığında minimumdur (3). Bu nefron kaybı sonuçta yaşlanma ile korteks hacminde bir azalmaya yol açar. Tüm böbrek GFR'si nefron sayısındaki bu düşüşü yakından takip eder ve tek nefronGFR'yi en az 70 yaşından önce değişmeden tutar (4). Kalan fonksiyonel glomerüllerin hipertrofisi sağlıklı yaşlanmada gözlenmez. Buna paralel olarak, albüminüri de KBH'nin aksine sağlıklı yaşlanmanın bir özelliği değildir.

Böbrek kanseri nedeniyle nefrektomi yapılan hastalarda yapılan çalışmalar, bütünde bir düşüş olduğuna dair kanıt sağlamaktadır.böbrekGFR, minimum miktarda IF/TA ile bile 70 yaşın üzerinde yaşlanır (5). IF / TA, KBH'den ziyade yaşlanmadan kaynaklanan nefron kaybı nedeniyle daha az belirgin görünse de, yaşlanma ile IF / TA'nın paterni de bilgilendiricidir. Etkilenmemiş büyük kamaların analiziböbrekTümörler için radikal nefrektomi yapılan hastalardan alınan doku, yaşlı hastaların genç hastalarda aynı %IF/TA ile aynı oranda daha dağınık bir IF/TA paternine sahip olduğunu ortaya koymaktadır (6). Bu şunu önerir: (1) IF / TA fosiyatrofisi, korteksin kasılmasıyla daha küçük IF / TA odaklarına dönüşür, bu da yoğunluklarını arttırır; ve (2) bu atrofi, önemli miktarda nefron kaybına rağmen yaşlı bireylerde %IF/'nin minimal derecesini açıklamaya yardımcı olur. Bu bulgular aynı zamanda sklerozlu glomerüllerin atrofisi ve kaybolmasının nefron kaybının yetersiz saptanmasına yol açtığı yaşa bağlı global glomerüloskleroz ile de tutarlıdır (3). %IF/TA'dan bağımsız artmış IF/TA yoğunluğu progresif KBH için de prognostiktir (6). Birlikte ele alındığında, aynı %IFTA'da, daha fazla nefron kaybı olan daha uzun süredir devam eden bir süreç, daha büyük IF/TA odaklarına sahip daha "akut" bir süreçten daha kötü bir prognoza sahiptir (6)

Son on yılda, podosit disfonksiyonuna olan ilgi artmıştır.böbrekyaşlandırma. Podositler, minimal rejenerasyon kapasitesine sahip, tamamen farklılaşmış, uzun ömürlü, mitotik sonrası hücrelerdir. Hodgin ve meslektaşları, gençlerde 106 mm3 başına .300'den ileri yaşla birlikte podosit yoğunluğunun azaldığını buldular.böbreklerEskilerde 106 mm3 başına 100'eböbrekler(7). Ayrıca, ileri yaştaki podositler daha yüksek bir ayrılma oranı ile vurgulanır. Önemli olarak, incelenen böbrekler sağlıklı bireylerle sınırlı değildi ve yaşlanma ile birlikte komorbiditelerin etkisi bu bulguyu etkilemiş olabilir. Glomerüler hiperfiltrasyon normal yaşlanma etkileri üzerine bindirilirse, podosit dekolmanı hızlanabilir, bu da GFR'de daha önemli azalmalara ve albüminüride artışlara neden olabilir.

Yaşlanmayı etkileyen veya hızlandırılmış yaşlanmaya ve nefron kaybına yol açan süreçlerin kavramsal bir diyagramı Şekil 1'de gösterilmiştir. İskemi ve ilerleyici hücresel yaşlanma,böbrekyaşlandırma. İskemi ile ilişkili hipotezin altında yatan birincil olaylarböbrekyaşlanma, arteriyo- ve arteriyosklerozun glomerüler mimarinin iskemiye bağlı çöküşüne ve nihayetinde global glomerüloskleroza neden olmasıdır. Kronik iskeminin bir sonucu olarak, tübüler hücrelerde p16, p19 ve p21 ekspresyonunun yukarı regülasyonu gibi bir dizi moleküler değişiklik meydana gelir (8). Yaşlanan farelerde mezangial genişleme ve IF/TA, inflamasyon, apoptoz ve oksidatif stres ile bağlantılı olabilir (9). Potansiyel bir nedensel faktör olarak oksidatif stresin kanıtı, en yaşlı farelerde (24 aylıkken) sistematik olarak azalmış Sirt1, PGC-1a, ERR-1a, PPARa ve klotho ekspresyonu ile desteklenmiştir. Bu sinyal moleküllerini hedef alan yeni terapötik yaklaşımların, böbreklerde yaşlanma oranını etkileyen süreçleri hafifletebileceği öne sürülmüştür. Önemli olan, iskemiye bağlı hücresel yaşlanma belirteçleri insanlık dışı birikirböbreklerstenotik renal arterler tarafından sağlanır (8). Senolitik ajanlar (dasatinib ve quercetin) azaltmada umut vaat ediyorböbrekp21-pozitif yaşlanan hücreleri temizleyerek atrofi, hasar ve azalan fonksiyon (8). Gelecekteki çalışmalar, böbrekteki yaşa bağlı değişikliklerin tedavisinde senolitik ajanların rolünü belirleyebilir (10).

Moleküler kanıtlar şunu göstermektedir:böbrekyaşlanma ve KBH'nin bazı nedenleri ortak biyolojik süreçleri paylaşır. Fare ve insan böbreklerinde hücre dışı matriks kompozisyonunun proteomik profili, her ikisi için de ortak bir proteomik imza ortaya koymuştur.böbrekyaşlanma ve hastalık (11). Ana bulgular, bazal membran bileşenlerinde (lamininler ve kollajenler tip IV ve VIII gibi) bir azalma ve hücre dışı matriks proteinlerinin (kollajen I, III, VI ve XV ve fibrinojenler ve nefronektin) artmasıydı. Kollajen VI, hem yaşlanma hem de hastalık modellerinde erken yaşlarda, muhtemelen IF / TA'nın ilerlemesinin altında yatan bazal membranların incelmesini güçlendirme girişimi olarak artmıştır.

Normal yaşa bağlı eGFRdecline'da albüminüri yokluğu, bu fonksiyonel düşüşün podositopeni ile sıkı ve nedensel olarak bağlantılı olmadığını düşündürmektedir; Bununla birlikte, glomerüler hiperfiltrasyona yol açan hastalık süreçlerinde, albüminürinin varlığı podosit dysbiosis ile doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Bu farklı yolakları nefron sayısında ilerleyici düşüş mekanizmaları olarak açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Birçok zorluk var, ancak yaşa bağlı değişiklikleri hastalıkla ilgili değişikliklerden ayırt etmede daha kolay hale geldikçe, birçok potansiyel klinik fayda da tahakkuk edebilir.böbrek. Normal yaşlanmanın hücresel biyolojisinde örtüşme ve en azından bazı ilerleyici KBH formları belirgindir. Senolitik terapötik ajanların gelişimi, yaşlanmanın etkilerini ve KBH'nin bazı formlarına eşlik edebilecek hızlandırılmış yaşlanma formlarını yavaşlatmayı umut vaat etmektedir.

Açıklamalar

A. Denic, Mayo Clinic'te çalıştığını bildirdi. R.J. Glassock, American Journal of Nephrology, Anteris Bio, Aurinia, BioCryst, Bioscience, Calliditas, Chemo-Centryx, Equillium, Forsee Pharma, Horizon, Ionis, Karger Publications, NIH, Novartis, Omeros, Otsuka Pharma, RenaSight (Natera), River3Renal, Sentient, Therini Bio, Traverse (Retrophin), UpToDate (Wolters-Kluwer), Vertex, Vivace ve Walden ile danışmanlık anlaşmaları yaptığını bildirmektedir; Reata, Inc.'in mülkiyet payı; Aurinia, EcoR1, Karger Yayınları ve Wolters-Kluwer'dan (UpToDate) onur ödülü almak; Amerikan Nefroloji, BioCryst, Calliditas, JASN, Novartis, Otsuka, Rena-Sight, Traverse, Üniversite Dergisi'nin bilimsel danışmanı veya üyesi olarak hizmet vermekBöbrekAraştırma Organizasyonu ve UpToDate; Aurinia için konuşmacılar bürosu; ve ASN-Açık Forum Toplulukları ile diğer ilgi alanları/ilişkiler. A.D. Rule, Mayo Clinic ile istihdam edildiğini bildiriyor; JASN'nin Yardımcı Editörü ve Mayo Clinic Proceedings'in Bölüm Editörü olarak görev yapmak; NIDDK - CKD Biyobelirteç Konsorsiyumu Dış Uzman Paneli üyesi veya bilimsel danışman olarak hizmet vermek; ve UpToDate ile olan diğer ilgi alanları/ilişkileri.

Finansman

Bu çalışma ABD Sağlık ve İnsani Hizmetler Bakanlığı Ulusal Sağlık Enstitüleri Ulusal Diyabet ve Sindirim Enstitüsü tarafından desteklenmiştir.BöbrekHastalıklar R01- DK90358 verir.

Teşekkür

Bu makalenin içeriği, yazar(lar)ın kişisel deneyimlerini ve görüşlerini yansıtır ve tıbbi tavsiye veya öneri olarak kabul edilmemelidir. İçerik, Amerikan Nefroloji Derneği (ASN) veya CJASN'ın görüş veya düşüncelerini yansıtmamaktadır. Burada ifade edilen bilgi ve görüşlerin sorumluluğu tamamen yazar(lar)a aittir.

cistanche özü tozu, böbreği tonlama ve böbrek hastalığını önleme etkilerine sahiptir, daha fazla ayrıntı için buraya tıklayın

Başvuru

1. Delanaye P, Jager KJ, Bkenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO, Gaillard F, Gambaro G, van der Giet M, Glass- ock RJ, Indridason OS, van Londen M, Mariat C, Melsom T, Moranne O, Nordin G, Palsson R, Pottel H, Kural AD, Schaeff- ner E, Taal MW, White C, Grubb A, van den Brand JAJG: KBH

2. Yaşa uyarlanmış bir tanım için çağrı. J Soc Nephrol 30:

3. 1785– 1805, 2019

4. Yang H, Fogo AB: Yaşlanmada hücre yaşlanmasıböbrek. J Soc Nephrol 21: 1436 – 1439, 2010

5. Denic A, Lieske JC, Chakkera HA, Poggio ED, Alexander MP, Singh P, Kremers WK, Lerman LO, Kural AD: Sağlıklı insanda nefronların önemli kaybıböbrekleryaşlanma ile. J Soc Nephrol 28: 313–320, 2017

6. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, Poggio E, Glassock RJ, Kural AD: Sağlıklı yetişkinlerde tek nefron glomerüller filtrasyon hızı. N Engl J Med 376: 2349 – 2357, 2017

7. Li P, Gupta S, Mothi SS, Rennke HG, Leaf DE, Waikar SS, McMahon GM: Histopatolojik korelasyonlarıböbrekfonksiyon: Nefrektomi örneklerinden elde edilen bilgiler. J Böbrek Dis 77: 336–345, 2021

8. Ricaurte Archila L, Denic A, Mullan AF, Narasimhan R, Bogo-jevic M, Thompson RH, Leibovich BC, Sangaralingham SJ, Smith ML, Alexander MP, Kural AD: Daha yüksek bir interstisyel fibroz ve tübüler atrofi odağı yoğunluğu, tümör için radikal nefrektomi sonrası ilerleyici KBH'yi öngörür. J Soc Nephrol 32: 2623–2633, 2021

9. Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, Yang Y, Meadowbrooke C, Chowdhury M, Kiku- chi M, Wiggins JE, Wiggins RC: Glomerüler yaşlanma ve fokal global glomerüloskleroz: Fotometrik bir perspektif. J Soc Nephrol 26: 3162–3178, 2015

10. Kim SR, Puranik AS, Jiang K, Chen X, Zhu XY, Taylor I, Kho- dada di-Jamayran A, Lerman A, Hickson LJ, Childs BG, Textor SC, Tchkonia T, Niewold TB, Kirkland JL, Lerman LO: Progresif hücresel yaşlanma, iskemik nefropatide böbrek fonksiyon bozukluğuna aracılık eder. J Soc Nephrol 32: 1987–2004, 2021

11. Lim JH, Kim EN, Kim MY, Chung S, Shin SJ, Kim HW, Yang CW, Kim YS, Chang YS, Park CW, Choi BS: Yaşa bağlı moleküler değişikliklerböbrekyaşlı farelerde. Oksit Med Hücre Longev 2012: 171383, 2012

12. Franzin R, Stasi A, Ranieri E, Netti GS, Cantaluppi V, Gesualdo L, Stallone G, Castellano G: Erken böbrek yaşlanmasını hedefleme: hücresel yaşlanmanın moleküler mekanizmalarından senolitik çalışmalara. Ön Farmakol 12: 630419 2021

13. Randles M, Lausecker F, Kong Q, Suleiman H, Reid G, Kolatsi- Joannou M, Tian P, Falcone S, Davenport B, Potter P, Van Agtmael T, Norman J, Long D, Humphries M, Miner J, Lennon R: Değiştirilmiş bir matris imzasının tanımlanmasıböbrekyaşlanma ve hastalık. J Soc Nephrol 32: 1713 – 1732, 2021