Yaşlanma ve Yaşlanmaya İlişkin Nörodejeneratif Bozukluklarda Bağırsak Mikrobiyotasının Rolü: Drosophila Modelinden Görüşler Bölüm 2

Epigenetik mekanizma ayrıca mikrobiyotanın yaşlanmadaki rolüne de katkıda bulunur [31]. Epigenetik modifikasyonlar, DNA metilasyonunu, histon modifikasyonunu (asetilasyon ve metilasyon) ve kodlamayan RNA'ları içerir.

Son yıllarda giderek daha fazla çalışma epigenetik mekanizmalar ile hafıza arasında yakın bir ilişki olduğunu ortaya koyuyor.

Epigenetik mekanizmalar, genlerin ekspresyon durumunun, DNA dizisini değiştirmeden, metilasyon ve histon modifikasyonu gibi kimyasal işaretleyiciler yoluyla yavru hücrelere aktarıldığı genetik mekanizmayı ifade eder. Epigenetik mekanizmaların incelenmesi, birçok insan hastalığını ve çeşitli davranışsal belirtileri anlamanın temelini attı; bunlardan biri hafızadır.

Bellek, öğrenme ve deneyim birikimi yoluyla elde ettiğimiz günlük yaşamımızın vazgeçilmez yeteneklerinden biridir. İnsanların ve hayvanların hafızası epigenetik mekanizmalardan etkilenebilir. Örneğin öğrenme, hafıza, ilişkilendirme, duygusal tepki ve diğer bilişsel süreçler birçok farklı türde kimyasal modifikasyon sürecini içerir.

Epigenetik mekanizmalar, gen transkripsiyon aktivitesini düzenleyerek beyin bölgeleri arasındaki nöral aktiviteyi değiştirebilir, böylece hafıza oluşumunu ve depolanmasını etkileyebilir. Çalışmalar, bazı metilasyon ve histon modifikasyon enzimlerinin hafıza ve öğrenmeyle ilgili genlerin ifadesini düzenleyebildiğini göstermiştir. Bu nedenle epigenetik mekanizmaların derinlemesine araştırılması hafızanın oluşumunu ve korunmasını daha iyi anlamamıza yardımcı olacaktır.

Ayrıca hafıza oluşumu ve korunması sürecinde nöronlar arasındaki sinaptik bağlantı önemli ölçüde güçlendirilir. Epigenetik mekanizmalar, sinaptik fonksiyonu düzenleyerek hafıza sinapslarının oluşumunu ve stabilizasyonunu destekleyebilir. Nöronların yerel metilasyon durumu aynı zamanda erken türlerin iç ortamı, öğrenmesi ve evrimi üzerinde de derin bir etkiye sahip olabilir.

Özetle, epigenetik mekanizmalar hafıza oluşumunu ve korunmasını düzenlemede hayati bir rol oynamaktadır; bu, hafıza hastalıklarının tedavisi için yeni fırsatlar sağlamaya ve hafızamızı daha büyük bir potansiyele ulaşmak için daha iyi desteklemeye yardımcı olacaktır. Belleğimizi geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızamızı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbıdır ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tanik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler, beyin sağlığını birçok yönden geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Histon demetilaz KDM5, histon H3K4me3 demetilasyonundan sorumludur ve transkripsiyonel olarak aktif genlerin gen ekspresyonunu düzenler [32]. KDM5'in tüm vücuda veya bağırsağa özgü bozulması, bağırsak epitel bariyerine zarar verir ve bağırsak mikrobiyotasındaki türlerin sayısını azaltır.

KDM5 mutant sinekleri çok daha kısa bir yaşam süresine sahiptir [33]. Drosophila'daki KDM5 mutasyonu Proteobakteri seviyesini arttırır ve Firmicutes seviyesini azaltır.

Sipariş düzeyinde Sphingomonadales, Enterobacteriales ve Xanthomonadales baskınken, Lactobacillales, Bacteroidales ve Bifidobacteriales KDM5 mutant sineklerinde daha az miktarda bulunur.

Antibiyotik tedavisi artarken, L. plantarum L168 ile yapılan probiyotik tedavisi bu fenotipleri kurtarmaktadır. RNA dizilimi, IMD yolunun aktivasyonunda ve dipterisin A (DptA), attacin-B (AttB) ve peptidoglikan tanıma proteini LC'nin RE izoformu (PGRP-LC-RE) dahil olmak üzere aşağı akış faktörlerinin üretiminde KDM5'in kritik bir rolünü ortaya koymaktadır. 32].

Bu çalışmalar yaşlanma sürecinde mikrobiyotanın düzenlenebileceğine ve epigenetik mekanizmalarla birlikte çalışabileceğine dair kanıtlar sunmaktadır.

2.4. Drosophila'da Mikrobiyotayı Hedefleyen Yaşlanma Karşıtı Tedavi

Yaşlanmada mikrobiyotanın moleküler mekanizmaları üzerine yapılan araştırmalara paralel olarak, bilim insanları Drosophila modelini kullanarak mikrobiyotayı hedef alan yaşlanma karşıtı ilaçları belirlemeye odaklanmışlardır(Tablo 1).

Deniz kırmızı alglerinden türetilen Carrageenan oligosakarit (CAO), erkek Drosophila'da gut mikrobiyota çeşitliliğini ve Commensalibacter bolluğunu artırarak uzun ömürlülüğü, hareketlilik davranışını ve doğurganlığı etkili bir şekilde geliştirdi [34].

Agar oligosakkarit (AOS), uzun ömürlülüğü ve sağlığı destekleyen bir deniz prebiyotiğidir. Drosophila modelinde, AOS sadece bağırsak immün ilişkili IMD yollarını önemli ölçüde aktive etmekle kalmaz, aynı zamanda yaşam süresini ve oksidatif strese karşı direnci de arttırır [35].

AOS, yaşlı Drosophila'da mikrobiyota çeşitliliğini önemli ölçüde azaltır. Bağırsaktaki baskın mikroplar arasında Gluconobacter'in bolluğu %28,99'dan %69,18'e yükselirken, Lactobacillus ve Acetobacter çok daha düşüktür.

Sulu tüy özütleri (kahverengi algler, Saccorhiza polyschides), özellikle yüksek yağlı ve kurak diyetlerde mikrobiyotanın tür zenginliğini artırabilir ve ömrünü uzatabilir [36].

Glucomannan hidrolizatları (GMH), Amorphophallus konjac bitkisinin kökünden türetilir. GMH'nin ömrünü uzattığı ve Drosophila bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğinden ziyade bolluğunu arttırdığı bulunmuştur [37].

İnülin, meyvelerde, sebzelerde ve bitkilerde bulunan fermente edilebilir diyet lifidir. İnülin bağırsak mikrobiyotasını etkileyerek yalnızca erkek sineklerde yaşam süresini uzatıyor. Standart diyetle beslenen erkek sineklerde Lactobacillaceae baskınken, Streptococcaceae ise insülinle beslenen erkeklerde zengindir [38].

Sakkaritlere ek olarak, doğal bir triterpenoid olan ursolik asit (UA), Drosophila'daki erkeklerin tırmanma kabiliyetine ve yaşam süresine faydalıdır [39]. UA, mikrobiyotanın bakteri kompozisyonunu ve popülasyon dağılımını etkiledi. Aktinobakteriler, UA takviyesi sonrasında bolluk bakımından önemli farklılıklar gösteren filumlardır.

Drosophila aksenik koşullarda büyüdüğünde yaşam süresinin ve hareket kabiliyetinin artması ortadan kalkıyor, bu da UA'nın yaşlanma karşıtı etkilerinin bağırsak mikrobiyotasına dayandığını doğruluyor. Aynı gözlemler, bağırsak mikrobiyotasının birincil safra asitlerinden ürettiği ikincil safra asidi olan litokolik asit (LCA) için de bulunur. Antibiyotikler yaşam süresinin uzatılması üzerindeki yararlı etkilerini engeller [40].

"Seni öldürmeyen şey güçlendirir." Larva aşamasında tert-butil hidroperoksit (tBH) ve paraquat dahil olmak üzere düşük dozda oksidan tedavisi Drosophila'nın ömrünü uzatır [41]. Mekanizma çalışması A'yı azalttığını ortaya koyuyor.

bağırsakta Lactobacillus türleri yerine asetik, Komagataeibacterhaptics ve Acetobacteraceae türleri bulunur. A. aceti'yi hedef alan ve L. plantarum'u zenginleştiren bir antibiyotik olan G418 aynı zamanda uzun ömürlülüğü de destekler.

Faydalı etkiler gelecek nesillere de aktarılabilir. Daha ileri deneyler şunu gösteriyor: A. asetik, yaşlanma sırasında IMD yolunu ve bağırsak fonksiyon bozukluğunu aktive eder ve bu, tBDH tedavisi ile ortadan kaldırılır.

Kimyasal arıtmanın yanı sıra görünür ışık gibi fiziksel faktörler de yaşlanmayı etkiler. Mavi ışık (457 ± 30 nm) veya kırmızı ışık (675 ± 75 nm) yerine 600 lx ve 100 lx yoğunlukta renge özel LED, yeşil ışık (550 ± 68 nm) ile 12 saat ışık ve 12 saat karanlık ile tedavi Drosophila'nın ömrünü uzatır [42].

Bakteri yükünü ve çeşitliliğini engelleyen bir kimyasal olan doksisiklin (DOX), yeşil ışığın yaşlanma karşıtı etkilerini ortadan kaldırdı. Gelecekte, fiziksel uyarıya dayalı noninvazif tedavi, yiyecek arama ve yaşlanmayla ilişkili bozukluklar geliştirilebilir.

Yaşlanma karşıtı müdahaleye yönelik araştırmalar hızla ilerlemesine rağmen, birçok çalışmanın tedaviden sonra yaşam süresinin uzamasına paralel olarak yalnızca mikrobiyota çeşitliliğinde ve/veya bolluğunda değişiklik gösterdiğini gösterdiğine dikkat edilmelidir [34-38].

Bu terapötik yöntemlerin yaşlanma karşıtı etkilerinin mikrobiyotayı hedeflemeye dayalı olup olmadığını açıklığa kavuşturmak için aksenik kültür, antibiyotik tedavisi ve mikrobiyal popülasyonların yeniden dahil edildiği daha ileri deneyler yapılmalıdır.

3. Drosophila AD Modelinde Bağırsak Mikrobiyotası

3.1. İnsan AD'sinde Mikrobiyota

Alzheimer hastalığı (AH), yaşlı popülasyonda demansın en yaygın nedenidir [43]. AD'nin patolojik özellikleri arasında amiloid plak, tau proteininin hiperfosforilasyonu ve nöron kaybı yer alır [44].

Tau, mikrotübülle ilişkili bir proteindir ve AD hastalarında hiperfosforile edilebilir, bu da onun yumak halinde toplanmasına yol açar. Amiloid (A), APP'nin BACE ve sekretazlar tarafından sıralı işlenmesinden türetilir.

A'nın aşırı üretimi veya yetersiz temizlenmesi senil plak oluşumuna yol açar. APP ve PS1/2 mutasyonları genellikle erken başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalığında (FAD) bulunur. Ancak çoğu AD vakası sporadik ve geç başlangıçlı olduğundan etiyoloji hala belirsizdir.

Demans hastalarının %85'inde bağırsak mikrobiyotasında değişiklikler olduğu bildirilmektedir [45]. Alzheimer hastalarında bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliği önemli ölçüde azalmıştır [46].

Bacteroides, Lachnospiraceae, E. rectale Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes ve Bifidobacterium bolluğu azalırken Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes önemli ölçüde artar [46-49].

Bunlar arasında Escherichia Shigella, Odoribacter splanchnicus ve Klebsiella pneumonia'nın inflamatuar durumlarla ilişkili olduğu, Butyrivibrio ve Eubacterium'un ise anti-inflamatuar etkiler gösterdiği kanıtlanmıştır. Bacteroides prevalansının artması, demans olmadan yatan hastalarda hafif bilişsel bozukluk (MCI) ile ilişkilidir [50].

AD'nin altında yatan mekanizmaları açıklığa kavuşturmak için elav-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP modeli, elav-Gal4; UASA 42 modeli ve mikrobiyotanın AD patogenezine katkısının araştırılmasını kolaylaştıran GMR-A 42 modeli.

3.2. elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP Modeli

Elav-Gal4 çizgisi, elav geninin promoteri altında sürücü protein Gal4'ü pan-nöronal olarak eksprese eder. UAS-BACE/UAS-APP çizgisiyle geçtiklerinde ortaya çıkan F1, Leave-Gal4 genotipiyle uçar; UAS-BACE/UAS-APP beyinde A üretir ve nörodejenerasyon fenotiplerini gösterir.

Kefir, Lactobacillus kefiranofaciens (%21,96), Lactobacillus kefiri (%0,2), Acetobacter fabarum (%0,17), Lactococcus lactis (0.{)'den oluşan doğal bir probiyotik içecektir. {8}}%04 ve Rickettsiales (%0,001) [51].

Drosophila gibi kefirle tedavi edilen AD, su veya sütle tedavi edilen grupla karşılaştırıldığında daha uzun ömür ve tırmanma yeteneği gösterir. Sıvı-sıvı ayrımı, Kefir metabolitlerini artan polariteye sahip dört fraksiyona ayırır: heksan (Hex), diklorometan (DCM), etil asetat (EtOAc) ve n-butanol (But-OH).

Tüm fraksiyonlar tırmanma yeteneğini ve AD benzeri boşluk lezyonlarını iyileştirirken EtOAc (0,5 mg/mL) ve ButOH (0,5 mg/mL) fraksiyonları AD benzeri Drosophila'nın ömrünü uzatır.

GC-MS analizi, AD Drosophila ve farelerde aşağı regüle edilen kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar) dahil olmak üzere tüm fraksiyonlar tarafından paylaşılan 117 bileşiği tanımlar. Sinbiyotik formülasyon, bir probiyotik formülasyonun (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) ve Bifidobacteria longum spp.) bir kombinasyonu ile elde edilebilir.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) ve %0,5 TFLA (mide-bağırsak tonik Triphala'dan polifenol bitki özütü) tozu içerir [52].

Sinbiyotik tedavi, hayatta kalma, hareketlilik, A birikimi ve sinek kafalarının asetilkolinesteraz (ACh) aktivitesi ile ölçülen nörodejenerasyonu iyileştirir. Mekanizma çalışması, sinbiyotik tedavinin, Drosophila insülin benzeri peptid (dip)2, dilp3 ve INR'nin ekspresyonunu azalttığını ve AD sineklerinin insülin sinyallemesinde aşağı akış transkripsiyon faktörü dFOXO'yu yukarı regüle ettiğini ortaya koymaktadır.

Doğuştan gelen bağışıklık faktörü ikili oksidaz, IMD ve IMD aşağı akış faktörlerinin (sitokin benzeri bağışıklık aracısı Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) yukarı regülasyonu, AD sineklerinde sinbiyotik beslenmeyle ortadan kaldırılır.

Sinbiyotik tedavisi ayrıca toplam oksidanların seviyesini ve lipid peroksidasyonunu (LPO) azaltır ve ETC komplekslerinin aktivitesini kurtarır. Sinbiyotik beslenmenin faydalı etkileri, bir PPAR antagonisti tedavisi olan bisfenol A diglisidil eter (BADGE) ile kanıtlandığı üzere PPAR'a dayanmaktadır.

3.3. GMR-A 42 Modeli

UAS-A 42 bakireleri, cam multimer raportör Gal4 (GMR-Gal4) erkekleriyle çaprazlandığında, yavru, nörodejenerasyon olarak kaba bir göz fenotipi sergileyecektir. AD ile ilişkili mekanizmalar için tarama analizlerinde yaygın olarak kullanılır.

GMR-A 42 sineklerinin göz malformasyonu, Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291 ve Lactobacillus plantarum DR7 (DR7) tarafından yaygın olarak tersine çevrilebilir; bu durum, gutmicrobiota'da Wolbachia bolluğunun azalması ve Stenotrophomonas ve Acetobacter bolluğunun artmasına eşlik eder [53,54].

Tahmin edilen fonksiyonel metagenomları oluşturmaya yönelik bir araç olan PICRUSt analizi, Wolbachia'nın Parkinson, Huntington ve Alzheimer hastalıkları gibi nörodejenerasyonla pozitif korelasyona sahip olduğunu, Stenotrophomonas ve Acetobacter'in ise zıt etkilere sahip olduğunu göstermektedir.

For more information:1950477648nn@gmail.com