Daha fazla bilgi için lütfen iletişime geçin:Joanna.jia@wecistanche.com

EFSA NDA Paneli (EFSA Panel on Nutrition, Novel Foods and Food Alerjens),Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst,John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Naska,Carmen Pelaez , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuh€auser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf Schlatter, Henk van Loveren, Wolfgang Gelbmann ve Helle Katrine Knutsen

Soyut

Avrupa Komisyonu'ndan gelen bir talebin ardından, EFSA Beslenme, Yeni Gıdalar ve Gıda Alerjenleri Panelinden (NDA) su özü hakkında görüş bildirmesi istendi.cistanche tübülozagıda takviyelerinde (FS) ve özel tıbbi amaçlı gıdalarda (FSMP) kullanımı için yeni bir gıda (NF) olarak ortaya çıkmaktadır. Hedef popülasyon, hamile ve emzikli kadınlar hariç genel yetişkin popülasyondur. Başvuru sahibi, FS için maksimum günlük 2 g alım ve FSMP'de maksimum yüzde 10 kullanım seviyesi önermektedir. Ekstraktın karakteristik bileşenleri feniletanoid glikozitler (NF'nin en az yüzde 70'i), özellikle ekinakozittir (NF'nin yüzde 25-45'i). NF, 2005 yılında vasküler bunama tedavisi için Çin'de reçeteli ilaç olarak yetkilendirilmiştir. Panel, önerilen NF ile günlük 1.800 mg dozda tedavi edilen vasküler demanslı 1.076 hastayı kapsayan üç çalışmanın entegre analizinin, 12 advers olayın (AE'ler) "kesinlikle, "muhtemelen" veya muhtemelen ilişkili olarak sınıflandırıldığını bildirdiğini belirtmektedir. NF'ye maruz kalma. Bu AE'lerden ikisi şiddetli (beyin kanaması ve epilepsi) olarak sınıflandırıldı. Panel, rapor edilen AE'lerin güvenlik endişelerini artırdığını düşünmektedir. panel ayrıca sağlanan toksikolojik çalışmaların sınırlamalarını, özellikle de genotoksisite test stratejisine ilişkin EFSA yaklaşımına ve tekrarlanan doz toksisitesine ilişkin iyi laboratuvar uygulamalarına (GLP) ve ilgili OECD Kılavuz belgelerine uyulmamasına dikkat çeker. çalışmalar. Panel, insan araştırmalarındaki AE'leri göz önünde bulundurarak, test kılavuzlarını izleyen ek toksikolojik çalışmaların insan çalışmalarından kaynaklanan endişelerin üstesinden gelemeyeceğini düşünmektedir. Panel, UF'nin güvenliğinin sağlanmadığı sonucuna varmıştır.

Cistanche Deserticola böbrek hastalığını önler, numuneyi almak için buraya tıklayın

Anahtar Kelimeler: Yeni Gıdalar,Cistanche tübüloza, feniletanoid glikozitler, ekinakozit, gıda takviyesi, özel tıbbi amaçlı gıda

1. Giriş

1.1 Avrupa Komisyonu tarafından sağlanan Arka Plan ve Görev Tanımı

01 Ekim 2019 tarihinde, Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd., 2015/22831 sayılı Tüzüğün (AB) 10. Maddesi uyarınca Avrupa Komisyonu'na Cistanche'nin (C. ) yeni bir gıda olarak tubulosa özütü (NF).

Başvuru, C. tubulosa özütünün gıda takviyelerinde ve özel tıbbi amaçlı gıdalarda kullanılmasına izin verilmesini talep etmektedir. Başvuru sahibi ayrıca 2015/2283 sayılı Tüzüğün (AB) 26. Maddesi kapsamında veri koruması talep etmiştir.

(AB) 2015/2283 sayılı Yönetmeliğin 10(3) Maddesi uyarınca, Avrupa Komisyonu Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesinden bir NF olarak C. tubulosa özütü hakkında bilimsel bir görüş sunmasını ister.

Buna ek olarak, Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi'nden, başvuru sahibinin veri koruma talebinde bulunduğu tescilli verilerin, Sözleşme'ye uygun olarak görüşün detaylandırılmasında kullanılıp kullanılmadığına ve eğer öyleyse ne ölçüde kullanıldığına ilişkin bir açıklamayı bilimsel görüşüne dahil etmesi istenmektedir. (AB) 2015/2283 sayılı Yönetmeliğin 26(2)(c) Maddesinin gereklilikleri.

2. Veriler ve metodolojiler

2.1 Veri

Bu UF'nin güvenlik değerlendirmesi, uygulamada sağlanan verilere dayanmaktadır.

(EU) 2015/2283 sayılı Tüzüğün 10. Maddesinde atıfta bulunulan UF başvuruları için idari ve bilimsel gereklilikler, Komisyon Uygulama Tüzüğü (EU) 2017/24691'de listelenmiştir.

UF başvurularının sunumu için ortak ve yapılandırılmış bir format, bir UF başvurusunun hazırlanması ve sunumuna ilişkin EFSA kılavuzunda açıklanmıştır (EFSA NDA Panel, 2016). Bu kılavuzda belirtildiği gibi, UF'nin güvenliği ile ilgili mevcut tüm (tescilli, gizli ve yayınlanmış) bilimsel verileri (hem lehte hem de lehte olmayan veriler dahil) sağlamak başvuru sahibinin görevidir.

Bu UF başvurusu, 2015/2283 sayılı Tüzüğün (AB) 26. Maddesi uyarınca özel verilerin korunması talebini içerir. Başvuru sahibi tarafından korunması talep edilen veriler, bu başvurunun tüm toksikolojik ve insan çalışmalarını içermektedir.

2.2 Metodolojiler

Değerlendirme, UF uygulamalarına ilişkin EFSA kılavuzunda (EFSA NDAPanel, 2016) belirtilen metodolojiyi ve EFSAS Bilimsel Komitesi'nin ilgili mevcut kılavuz belgelerinde açıklanan ilkeleri takip eder. Değerlendirmeye ilişkin yasal hükümler, 2015/2283 sayılı Tüzüğün (AB) 11. Maddesinde ve (AB) 2017/2469 sayılı Komisyon Uygulama Tüzüğünün 7. Maddesinde belirtilmiştir.

Bu değerlendirme, yalnızca önerilen kullanım koşullarıyla N Funder'ın tüketimiyle ilişkili olabilecek risklerle ilgilidir ve iddia edilen herhangi bir faydayla ilgili olarak UF'nin etkinliğinin bir değerlendirmesi değildir.

3. Değerlendirme

3.1Giriş

Başvuruya konu olan NF, Çin'de yetiştirilen C. tubulosa'nın saplarının su özütüdür. En az yüzde 70 feniletanoid glikozit içerir. NF, gıda takviyeleri ve özel tıbbi amaçlı gıdalar için bir bileşen olarak kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Hedef popülasyon, hamile ve emzikli kadınlar hariç genel yetişkin popülasyondur.

3.2 UF'nin Kimliği

NF, C. tubulosa (Schenk) Wight'ın kurutulmuş saplarından elde edilen bir su özütüdür.

3.3 Üretim süreci

C. tubulosa'nın yetiştirilmesi, önce konakçı bitki Tamarix Chinensis'in yetiştirilmesini gerektirir, bu daha sonra parazitik bitki C. tubulosa ile aşılanır. C. tubulosa hasat edildikten sonra saplar yıkanır, dilimler halinde kesilir ve kurutulur. NF'nin üretim süreci, su ile özütleme, konsantrasyon, etanol ile çökeltme ve püskürterek kurutma adımlarını içerir.

3.4 Kompozisyon verileri

İki grubun yakın analizlerine göre, NF yaklaşık 93 g karbonhidrat içerir, bunun yaklaşık 1.3 g'ı lif, 1.5 g protein, 1.3 g lipid, 3.2 g nem ve 0100 g'da 0,2 g kül. Ekstraktın ana bileşeni, bir feniletanoid glikozit grubudur (NF'nin en az yüzde 70'i) ve özellikle ekinakozittir (NF'nin yüzde 25-45'i). Ekinakozide ek olarak, NF'de tanımlanan diğer feniletanoid glikozitler 20-acetylacteoside, acteoside, campneoside I, campneosid II, cistantubuloside A, cistantubulosides B1, B2, cistantubulosides C1, C2, krenatoside, decaffeoylacteoside, isoactoside, ekinaktosid , syringalide A 30-aL-rhamnopyranoside ve tubuloside A.

Başvuru sahibi, sırasıyla yüzde 73,5 ile yüzde 79,8 ve yüzde 31,9 ve yüzde 38,9 arasında değişen feniletanoid glikozit ve ekinakozit içeriği gösteren yedi partinin sonuçlarını sağlamıştır.

Bu yedi parti ayrıca çözücü artıkları, ağır metaller ve mikrobiyolojik parametreler açısından da analiz edilmiştir. Pestisitler ve aflatoksinler için NF'nin yanı sıra bazı hammadde partileri üzerinde ek testler yapıldı.

3.4.1 Kararlılık

Başvuru sahibi, altı grup üzerinde {{0}}aylık (25 derece /RH yüzde 60) ve hızlandırılmış 6-aylık (40 derece /RH yüzde 75) bir stabilite testi gerçekleştirdi. 48 ayın sonunda, feniletanoid glikozitler ve ekinakozit sırasıyla yüzde 70,1 ile yüzde 79,1 ve yüzde 30,1 ve yüzde 37,1 arasında değişiyordu. Hızlandırılmış depolama koşulları altında 6 ayın sonunda, aralıklar sırasıyla yüzde 71,3–75,3 ve 28,0–35,1 olmuştur.

3.5 Özellikler

Başvuru sahibi tarafından önerilen UF'nin spesifikasyonları Tablo 1'de belirtilmiştir.

Panel, genotoksik ve kanserojen olan 'benzen' spesifikasyon parametresini not eder.

3.6 UF'nin ve/veya kaynağının kullanım geçmişi

3.6.1 Kaynağın kullanım geçmişi

Başvuru sahibine göre, bitki Asya'da, özellikle geleneksel Çin tıbbında uzun bir kullanım geçmişine sahiptir. Başvuru sahibi ayrıca C. tubulosa kökünün Kanada'da 'ilaç ve sağlık ürünlerinden biri' olarak kullanıldığına dair bilgi vermiştir (Health Canada, 2019).

3.6.2 UF'nin kullanım geçmişi

Başvuru sahibine göre, ekstrakt Tayvan'da maksimum günlük 450 mg dozla gıda kullanımı için yetkilendirilmiştir (Tayvan Gıda ve İlaç İdaresi, 2017). Vasküler bunama tedavisi için 2005 yılında Çin'de reçeteli ilaç olarak pazarlama izni verilmiştir.

3.7 Önerilen kullanımlar ve kullanım seviyeleri ve beklenen alım

3.7.1 Hedef popülasyon

Başvuru sahibi tarafından önerilen hedef nüfus, hamile ve emzikli kadınlar hariç genel yetişkin nüfustur. Bu alt popülasyon grupları için 'yetersiz veri', hariç tutulmaları için gerekçelendirildi.

3.7.2 Önerilen kullanımlar ve kullanım seviyeleri

Başvuru sahibi, gıda takviyeleri için 2 g/gün kullanım düzeyinde ve özel tıbbi amaçlı gıdalar (FSMP) için 100 g/kg gıdada NF kullanımını önermektedir. FSMP için günlük maksimum NF alımı önerilmemiştir.

3.8 Emilim, dağılım, metabolizma ve atılım (ADME)

Başvuru sahibi tarafından yapılan bir literatür taraması, ADME ve C. tubulosa kök ekstreleri ile ilgili yedi makalede yayınlanmış yedi çalışma tespit etti. Bu çalışmalar, ekinakozit, sistanosit, ateozit ve izoakteozit ekinakozit metabolitlerini ve sıçan modellerini incelemek için in vitro modeller (Li ve diğerleri, 2016a, 2017) hakkında bilgiler içeriyordu (Jia ve diğerleri, 2006; Wang ve diğerleri, 2009; Cui ve diğerleri). diğ., 2016; Li ve diğ., 2016a,b; Qi ve diğ., 2013) biyoyararlanımı, dağılımı, metabolizması ve ekinakozit, akteosit ve izoakteosit gibi bazı feniletanoid glikozitlerin eliminasyonunu incelemek için.

3.9 Beslenme bilgileri

Bölüm 3.4'te (Bileşim verileri) sağlanan yakın analizler göz önüne alındığında, Panel günde 2 g NF tüketiminin beslenme açısından dezavantajlı olmadığını değerlendirmektedir.

3.10 Toksikolojik bilgiler

Başvuru sahibi birkaç toksikolojik çalışma sunmuştur, başvuru sahibine göre bunların tümü NF ile yapılmıştır, ancak bu çalışma raporlarında yer alan bilgilerle kanıtlanmamaktadır.

Genotoksisite, dört bakteriyel ters mutasyon testinde (Hunan İl Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, 2005; Geliştirme Merkezi Biyoteknoloji, 2008a; Hubei İl Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, 2010a; Liao ve diğerleri, 2018), bir in vitro çalışmada incelenmiştir. kromozomal sapma testi (Liao ve diğerleri, 2018) ve iki in vivo fare mikronükleus testinde (Development Center for Biotechnology, 2008b; Hubei Eyalet Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, 2010b).

Hayvan testleri ile ilgili olarak, başvuru sahibi farelerde bir akut çalışma (Hubei İl Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, 2010b), sıçanlarda iki subakut toksisite çalışması (Hunan İl Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, 2005; Liao ve diğerleri, 2018), bir sıçanlarda subkronik toksisite çalışması (Hubei Provincial Center for Disease Control and Prevention, 2010b) ve sıçanlarda ve köpeklerde 6-aylık çalışmalar kronik toksisite ve kanserojenliği araştırmayı amaçlamıştır (Peking University School of Pharmaceutical Sciences, 1998a,b.)

Panel, genotoksisite testi stratejisinin, bakteriyel ters mutasyon testi ve in vitro mikronükleus testi ile ilk adımda genotoksisiteyi ele almak için kademeli bir yaklaşım talep eden EFSA Rehberi ile uyumlu olmadığını belirtmektedir (EFSA Bilimsel Komitesi, 2011). Panel ayrıca akut toksisite çalışmalarının NF'lerin güvenlik değerlendirmesi için uygun olmadığını düşünmektedir. Ayrıca, tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarının hiçbiri iyi laboratuvar uygulamaları (GLP) ve ilgili OECD Rehber dokümanları ile uyumlu değildir. Bu aynı zamanda Hubei İl Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (2010b) tarafından yayımlanmamış bir raporda sekiz sayfada yetersiz şekilde açıklanan subkronik toksisite çalışması için de geçerlidir.

3.10.1 İnsan verileri

Başvuru sahibi, Tablo 2'de özetlenen NF ile yürütülen dört insan çalışması sunmuştur.

48 hafta boyunca günde üç kez 300 mg NF'den oluşan iki kapsül (toplam günlük 1.800 mg) ile tedavi edilen orta derecede Alzheimer Hastalığı olan 18 hastayla yapılan kontrolsüz açık etiketli bir denemede bir makale sağlandı. (Guo ve diğerleri, 2013). Güvenlikle ilgili son noktalar hayati belirtilerdi (kan basıncı, kalp hızı ve vücut ağırlığı); hematolojik parametreler (beyaz kan hücresi toplam sayısı ve diferansiyel sayısı, hemoglobin, kırmızı kan hücresi sayısı ve trombosit sayısı) ve kan kimyası, elektrokardiyografi (EKG); ve advers olaylar (AE'ler). 24, 36 ve 48. haftalarda, diyastolik kan basıncının 0. haftaya kıyasla 6-7 mm Hg kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük olduğu bildirildi. Bir hasta 8 hafta sonra bulantı bildirdi ve bir hasta çalışmanın başında halüsinasyonlar gördü ve 12. haftada nüks. Bir ve üç hasta, sırasıyla 24. haftada ve 48. haftada alanin aminotransferaz (ALT) artışı (şekiller sağlanmamıştır) göstermiştir. Tüm AE'lerin yazarlar tarafından hafif olduğu bildirildi. Panel, kontrolsüz çalışma tasarımına dikkat çeker ve rapor edilen AE'lerin tedaviyle nedensel olarak ilişkili olup olmadığına dair hiçbir sonuca varılamayacağını düşünür.

Buna ek olarak, başvuru sahibi vasküler demanstan muzdarip hastalarda yapılan üç klinik deneyden (faz II, III ve IV) elde edilen güvenlik verilerinin entegre bir analizini de sunmuştur (Sinphar, 2011). Bu rapor, bu üç denemede rapor edilen AE'leri 3-ay süreyle analiz etti. Bu üç çalışmada günlük 1.800 mg dozda NF alan 1.076 hastanın güvenlik verilerini, günde 6 mg ergoloid mesilatlar (bir üç ergot alkaloid) iki kontrollü çalışmada (yani faz II ve faz III denemelerinde).

Bu üç çalışma boyunca, 46 denek 49 AE yaşadı. AE'lerin oluşma oranı, NF grubu için yüzde 3,72 (n=40) ve karşılaştırma grubu için yüzde 3,93 (n=9) idi. 'Şiddetli' olarak sınıflandırılan toplam seksenlerin altısı, her iki grup için benzer bir oluşum oranını temsil eden NF grubunda meydana geldi. NF grubu için rapor edilen 40 AE'den, çalışmanın sorumlu araştırmacıları, birinin NF ile 'kesinlikle ilişkili' (orta derecede gastrit), üç AE'nin NF ile 'muhtemelen ilişkili' (orta derecede kabızlık) olarak kabul edildiğini düşündüler. derece, epilepsi veya şiddetli derece ve hafif uykululuk) ve sekiz AE 'muhtemelen NF ile ilişkili (şiddetli derecede beyin kanaması, mide kanamalı ülser ve orta derecede uyuşukluk, iki kez kabızlık, her biri bir kez baş dönmesi, yorgunluk ve hafif uykululuk) olarak sınıflandırıldı. derece). NF ile tedaviyle kesinlikle, muhtemelen veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen AE'lerin oluşum oranı yaklaşık yüzde 1.1 idi. Bu entegre analizin yazarlarına göre, C. tubulosa kök ekstresi, çalışma popülasyonu, yani vasküler demanstan muzdarip hastalar için 'makul derecede güvenli' görünüyordu. Bu rapor aynı zamanda vasküler demans tedavisi için Çin'de reçeteli ilaç olarak ruhsatlandırılmış ürün için 5-yıllık Periyodik Güvenlik Güncelleme Raporuna atıfta bulunarak, 2005 yılındaki pazarlama onayından bu yana tedavi edilen 844 hasta için hiçbir AE'nin uygulanmadığını gösterir. bildirildi.

4. Tartışma

Panel, üç insan çalışmasının entegre bir analizinin, günlük 1.800 mg dozda önerilen NF ile tedavi edilen vasküler demansı olan 1.076 hastayı kapsadığını not eder. Panel ayrıca, insanlarda güvenliği değerlendirme yaklaşımının ve insan çalışmalarının tasarımının (özellikle faz II ve faz III çalışmalarda karşılaştırıcı olarak onaylanmış bir ilacın kullanılması), bir hastalığın klinik gelişimi için alınan genel yaklaşımı takip ettiğini not eder. yeni bir gıdadan ziyade ilaç. Bir ilacın plasebo kontrolü yerine karşılaştırıcı olarak kullanılması, bir NF'nin güvenlik değerlendirmesi için bu tür çalışmalardan çıkarılabilecek sonuçları sınırlar. Bir ilacın güvenliğini değerlendirmenin amacı, belirli bir hasta grubu için risk-fayda değerlendirmesini desteklemek olsa da, NF'lerin güvenliğini ele alan randomize kontrollü insan denemeleri, daha ziyade bir plasebo kontrolü ve ideal olarak genel popülasyon kullanmalıdır.

Vasküler demanstan muzdarip hastalarla yapılan ve maddenin bu tür hastalar için güvenli olduğunu düşünen üç araştırmanın entegre analizlerinde başvuran tarafından yapılan değerlendirmelerden farklı olarak, Panel, NF'nin güvenliğini genel yetişkin popülasyonu için potansiyel faydaları hesaba katar. Panel, başlıca çalışma araştırmacısı tarafından 'kesinlikle, 'muhtemelen' veya 'muhtemelen NF ile tedaviyle ilgili olarak değerlendirilen 1.076 deneği kapsayan üç çalışmada 12 (yüzde 1,1) AE'nin meydana geldiğini not eder. Bu AE'lerden ikisi şiddetli (beyin kanaması ve epilepsi) olarak sınıflandırıldı. Panel, rapor edilen AE'lerin güvenlik endişelerini artırdığını düşünmektedir.

Panel ayrıca, sağlanan toksikolojik çalışmaların sınırlamalarını, özellikle genotoksisite testi stratejisine ilişkin EFSA Kılavuzuna ve GLP'ye ve tekrarlanan doz toksisite çalışmalarının ilgili OECD Kılavuz belgelerine uyulmamasına dikkat çeker. Panel, insan araştırmalarındaki AE'leri göz önünde bulundurarak, test kılavuzlarını izleyen ek toksikolojik çalışmaların insan çalışmalarından kaynaklanan endişelerin üstesinden gelemeyeceğini düşünmektedir.

5. Sonuçlar

Panel, UF'nin güvenliğinin sağlanmadığı sonucuna varmıştır.

6. EFSA tarafından atılan adımlar

1) 29/05/2020 tarihinde EFSA, Avrupa Komisyonu'ndan Cistanche tubulosa saplarının su ekstraktının güvenliği hakkında bilimsel görüş talebi içeren bir mektup aldı, Ref. Ares (2020)2872765 – 03/06/2020.

2) 29/05/2020 tarihinde, Cistanche tubulosa saplarının su ekstraktı için şirket adına sunulan geçerli bir başvuru, Avrupa Komisyonu Komisyonu e-sunu portalı (NF2019/1318) tarafından EFSA'ya sunuldu ve bilimsel değerlendirme süreci başlatılmıştır.

3) 24 Kasım 2020'deki toplantısında, verileri değerlendiren NDA Paneli, 2015/2283 (AB) Tüzüğü uyarınca Cistanche tubulosa saplarının su özütünün aNF olarak güvenliği hakkında bilimsel bir görüş kabul etti.

7. Referanslar

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L ve Liu X, 2016. UPLC-ESI'ye dayalı olarak sıçan plazması, safrası, idrarı ve dışkısında C. tubulosa kaynaklı ekinakozit ve akteozit metabolitlerinin sistematik karakterizasyonu. Q-TOF-MS. Biyomedikal Kromatografi, 30, 1406–1415. Biyoteknoloji Geliştirme Merkezi, 2008a. AMES TEST STA-1 İlaç maddesi (C. tubulosa özleri). Biyoteknoloji Geliştirme Merkezi, 2008b. Farelerde mikronükleus tahlili - STA-1 İlaç maddesi (C. tubulosa Özleri). EFSA NDA Paneli (EFSA Diyetetik Ürünler, Beslenme ve Alerjiler Paneli), 2016. 2015/2283 sayılı Tüzük (AB) bağlamında yeni bir gıdanın ruhsatlandırma başvurusunun hazırlanması ve sunulmasına ilişkin kılavuz. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 pp. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594 EFSA Bilimsel Komitesi, 2011. Gıda ve yem güvenliği değerlendirmesine uygulanabilir genotoksisite test stratejilerine ilişkin Bilimsel Görüş. EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 pp. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379 Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH ve Lu J , 2013. Orta dereceli Alzheimer Hastalığı tedavisi için C. tubulosa glikozit kapsülleri (Memoregain(®) üzerinde açık etiketli, plasebo kontrollü olmayan bir çalışma. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 28, 363–370. Health Canada, 2019. Natural Sağlık Ürünleri Bileşenleri Veritabanı: C. tubulosa 2019. Çevrimiçi olarak erişilebilir: HTTP:// webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang=eng Hubei Provincial Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, 2010a. C. tubulosa (öz) Ames test raporu. Hubei İl Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, 2010b. C. tubulosa'nın güvenlik toksikolojisine ilişkin deneysel rapor. Hunan İl Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, 2005 C. özütünün toksikolojisinin güvenlik değerlendirmesine ilişkin test raporu Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J ve Tu P, 2006. Ters fazlı yüksek performanslı sıvı krom ile sıçan serumunda ekinakozit tayini ultraviyole tespiti ile atografi ve farmakokinetik ve biyoyararlanım için uygulanması. Kromatografi Dergisi. B, Biyomedikal ve Yaşam Bilimlerinde Analitik Teknolojiler, 844, 308-313. Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P ve Li X, 2016a. UPLC/Q-TOF-MS kullanılarak insan bağırsak bakterileri tarafından Cs Herba'dan üç tipik feniletanoid glikozit metabolitinin taranması ve tanımlanması. Farmasötik ve Biyomedikal Analiz Dergisi, 118, 167–176. Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y ve Li X, 2016b. UPLC-Q-TOF-MS kombine model tanıma analizi ile sıçanlarda C. Deserticola ve C. tubulosa su ekstraktının metabolitleri arasındaki farkların hızlı taranması ve tanımlanması. Farmasötik ve Biyomedikal Analiz Dergisi, 131, 364-372. Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P ve Li X, 2017. Cs Herba su ekstresinin in vitro insan gastrointestinal metabolizması: mide suyu, bağırsak suyu, insan bağırsak bakterilerinde kapsamlı metabolit tanımlamasına dayalı metabolik profilin aydınlatılması, ve bağırsak mikrozomları. Tarım ve Gıda Kimyası Dergisi, 65, 7447-7456. Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ ve Chang YW, 2018. C. tubulosa sağlıklı gıda ürünü Memoregain®'in güvenlik değerlendirmesi: genotoksisite ve 28-günlük tekrarlanan doz toksisite testi. Gıda ve Kimyasal Toksikoloji, 118, 581–588. Pekin Üniversitesi Farmasötik Bilimler Fakültesi, 1998a. Sıçanlarda STA-1'nın oral kronik toksisitesi. Pekin Üniversitesi Farmasötik Bilimler Fakültesi, 1998b. Köpeklerde STA-1'nın oral kronik toksisite çalışması. Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L ve Wang Z, 2013. Elektrosprey iyonizasyon dört kutuplu uçuş süresi tandem kütle spektrometrisi ile birleştirilmiş ultra performanslı sıvı kromatografisi ile sıçan idrarındaki ateosit ve ana metabolitlerinin tanımlanması. Kromatografi Dergisi. B, Biyomedikal ve Yaşam Bilimlerinde Analitik Teknolojiler, 940, 77-85. Sinphar, 2011. Üç klinik denemeden elde edilen güvenlik verilerinin entegre analizi. Tayvan Gıda ve İlaç Dairesi, 2017. Gıda kullanımı için mevcut hammaddelerin listesi: C. tubulosa 2017. Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N ve Liu Y, 2009. Tipik bir feniletanoid glikozit olan ekinakozitin sıralı metabolitlerini tanımlamaya yönelik bir yaklaşım, sıvı kromatografisi-iyon tuzak zamanı uçuş kütle spektrometrisi analizine dayanır. Talanta, 80, 572-580.

8. Kısaltmalar

Advers olaylar olarak ADME absorpsiyonu, dağılımı, metabolizması ve atılımı

ALT alanin aminotransferazCFU koloni oluşturan birimler

EKG elektrokardiyografiFS Gıda takviyeleriÖzel tıbbi amaçlı FSMP yiyecekleri

GC gaz kromatografisi

GLP İyi Laboratuvar Uygulaması

HPLC yüksek performanslı sıvı kromatografisi

Beslenme, Yeni Gıdalar ve Gıda Alerjenleri Üzerine NDA Paneli

NF roman yemek

OECD Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma ÖrgütüRH bağıl nem

SC Bilimsel Komitesi

günde üç kez TID

TLC ince tabaka kromatografisi

USP Amerika Birleşik Devletleri Farmakopesi