Sinbiyotik İndirgeyici İndoksil Sülfat ve Kronik Böbrek Hastalığı

ali.ma@wecistanche.com

BÖLÜM Ⅱ: Sıçan Modelinde Sinbiyotik Lactobacillus bulgaricus 6c3 Suşu, İnülin ve Fruktooligosakkaritin Uygulanması İndoksil Sülfat Konsantrasyonlarını ve Böbrek Hasarını Azaltır

AlonsoJerez-Morales,JoseS.Merino,Sindy T.Diaz-Castillo & et al.

Soyut

indoksil sülfat(IS) ilerlemesinde rol oynarkronik böbrek hastalığı(CKD) ve kardiyovasküler komplikasyonları. IS'yi azaltmak için önerilen yaklaşımlardan biri(indoksil sülfat) idaresidirsinbiyotikler. Bu çalışma, serum IS'yi azaltabilen bir probiyotik suşu araştırmayı amaçladı(indoksil sülfat) seviyeleri ve iki prebiyotik ile karıştırın(inülinvefruktooligosakkarit(FOS)) bir varsayılan üretmeksinbiyotikve bir sıçan CKD'sinde test edin(kronik böbrek hastalığı) modeli. İki grup Sprague-Dawley sıçanı nefrektomize edildi. Bir grup (Lac) 16 hafta boyunca içme suyunda karışımı aldı ve diğeri hayır (Nef). Bir kontrol grubu (C) sahte nefrektomi uygulanmış sıçanları içeriyordu. Serum kreatinin ve IS(indoksil sülfat)konsantrasyonlar, diyot dizi dedektörü (HPLC-DAD) ile yüksek performanslı sıvı kromatografisi kullanılarak ölçüldü. Böbrek ve kalp örneklerini incelemek için optik mikroskopi ve iki foton uyarma mikroskobu kullanıldı. Ödülü alan Lac grubu,sinbiyotik, azaltılmış IS(indoksil sülfat) yüzde 0,8, Nef grubu ise yüzde 38,8 artırdı. Böbreklerin histolojik analizi, Lac grubunun fibrotik alanları yüzde 12, Nef grubunun ise yüzde 25 artırdığını gösterdi. Sinbiyotik, kardiyak fibrozu azaltmadı. Bu nedenle, varsayılan sinbiyotik, IS'yi azaltan işlevin olduğunu gösterdi.(indoksil sülfat)ve CKD'nin ilerlemesi(kronik böbrek hastalığı)sıçan modelinde, ancak kalp koruması gözlenmedi.

Anahtar Kelimeler: CKD; indoksil sülfat; CVD; böbrek fibrozu; sinbiyotik

BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅰ

Böbrek hastalığı için İngiltere'yi cistanche için tıklayın

3. Tartışma

Dünya çapında prevalansındaki önemli artış, tedavinin zorlukları ve maliyeti göz önüne alındığında ve kardiyovasküler hastalık için ana risk faktörlerinden biri olduğu için [13,20], KBH(kronik böbrek hastalığı)temel halk sağlığı sorunlarından biri haline gelmektedir. Günümüzde, bağırsak sağlığı ile yaygın olarak bağırsak-böbrek ekseni olarak adlandırılan böbrek sağlığı arasında yakın bir ilişkiyi destekleyen bilimsel kanıtlar artmaktadır [21]. Bağırsak mikrobiyotası ile ev sahibi arasındaki iletişim/etkileşim, özellikle KBH'de patofizyolojik olarak önemlidir.(kronik böbrek hastalığı)hastalar [22]. Bu hastalarda kandaki üremik bileşiklerin artması, mikrobiyotanın bileşimini ve metabolizmasını etkileyebilir ve ayrıca bu metabolitleri üreten bakteri gruplarının büyümesini destekleyebilir [21,22]. Disbiyozdan muzdarip bireylerde mikrobiyotanın 200'den fazla serum metaboliti üretebildiği bildirilmiştir [17]. Yukarıdakilerin tümü, metabolitlerin, endotoksinlerin ve canlı bakterilerin kan dolaşımına [23] translokasyonu ile sonuçlanabilen ve böylece kronik inflamasyonu destekleyen, kardiyovasküler riski artıran ve üremik toksisiteyi kötüleştiren bağırsak geçirgenliğinde bir artış anlamına gelir. Bununla birlikte, bağırsak mikrobiyota dengesizliği, örneğin prebiyotikler, probiyotikler veya bunların kombinasyonları kullanılarak, tersine çevrilebilir.sinbiyotikler. Bu bağlamda, belirli probiyotikler ve prebiyotikler ile takviyenin, belirli üremik toksinlerin üretimini azaltabileceği ve normal mikrobiyotayı eski haline getirebileceği açıklanmıştır [5]. Sonuçlarımız, bu çalışmada in vitro olarak test edilen 84 bakteri suşundan üç suşun [Kültür ortamında Sin] önemli ölçüde azaltma yeteneği gösterdiğine dair kanıt sağlar. Bu sonuçlar, diğer yazarlar tarafından bildirilenlere benzerdir [24,25]. IS'nin kullandığı mekanizma(indoksil sülfat)azaldığı henüz belirsizliğini koruyor. IS olduğu öne sürüldü(indoksil sülfat)probiyotiklerin hücre duvarına bağlanabilir ve daha sonra dışkı ile elimine edilebilir [25] veya bazı mikroorganizmaların IS'yi parçalayabilen enzimlere sahip olduğu(indoksil sülfat)[26]. Bu varsayılan mekanizmalar doğru olsun ya da olmasın, probiyotiklerin KBH olan bireylerde normal mikrobiyotayı geri kazandırdığı yaygın olarak rapor edilmiştir.(kronik böbrek hastalığı)disbiyozdan kaynaklanır [27].

KBH ilerlemesini azaltmak için bir yaklaşım olarak prebiyotik ve probiyotik kullanımı(kronik böbrek hastalığı)kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Çeşitli prebiyotiklerin, periton diyalizi takviyesi olarak farklı disbiyoz metabolitlerini azaltmak için yararlı olduğu gösterilmiştir [17,18]. Lai et al. [28], düşük proteinli bir diyetin etkisini ve bu diyetin takviyesiniinülin(19g/gün)3 veya 4 CKD'de(kronik böbrek hastalığı)hastalar. Diyet müdahalesinin mikrobiyota üzerinde çok az etkisi olduğunu, sadece Lacto-bacillus cinsinin sıklığını azalttığını bildirdiler.inülineklendi, Bifidobacterium seviyelerini artırmak mümkün oldu.

Bir başka yararlı etkisiinülinkandaki TNF-a ve NOX2'nin bağırsak pH'ı, üreik nitrojeni, URM'lerin artışını sınırlayan ve inflamasyonu azaltan bir azalmaydı [28]. Bununla birlikte, diyete probiyotiklerin eklenmesinin çok daha önemli etkiler oluşturduğu, prebiyotik ve probiyotik karışımlarının kullanımına yol açtığı bildirilmiştir.sinbiyotikler) mikrobiyota modüle edici aktivitelerini güçlendirmek için. Alla ve Sadeek [29], indüklenmiş CKD'den muzdarip Wistar sıçanlarına Arap sakızı ve L. casei Shirota uygulamasını değerlendirdi.(kronik böbrek hastalığı). Sonuçları, tedavinin kandaki üre, kreatinin ve ürik asit konsantrasyonlarını azaltabildiğini gösterdi. Benzer şekilde prebiyotik, probiyotik vesinbiyotiklerBağırsak mikrobiyotası üzerinde modüle edici bir etkiye sahiptir. Bu önemli bir konudur çünkü disbiyoz altında üremik toksinlerin (özellikle indol türevleri) TLR4 ekspresyonunu düzenleyen pregnan X reseptörünü (PXR) aktive ettiği gösterilmiştir. Ortaya çıkan artan inflamasyon, çeşitli metabolitlere geçirgenliğini artıran ve bakterilerin translokasyonuna izin veren bağırsak bariyerini etkiler [11]. Bu çalışmada, tedavi, birsinbiyotikinülin dahil, FOS(fruktooligosakkarit)ve L. bulgaricus 6c3 suşu. Rocchettiet al. [30] farklı bir L. bulgaricus suşunun birsinbiyotik, HD hastalarında yenilikçi bir diyaliz tedavisi ile birlikte kullanıldığında IS ve PCS serum seviyelerini azalttı.

Kontrol ve nefrektomize (Lac ve Nef) sıçanlar arasında serum kreatinin seviyelerinde farklılıklar gözlendi ve bu da üremik modelin başarıyla kurulduğunu gösterdi. Bununla birlikte, Lac ve Nef grupları karşılaştırıldığında anlamlı bir fark gözlenmedi. Yani tedavi KBH'ye uygulanmış veya uygulanmamışsa kreatinin düzeylerinde bir fark yoktu.(kronik böbrek hastalığı)sıçanlar, diğer raporlarla tutarlı bir gözlem [24,31,32]. Bu nedenle, kreatinin ölçümlerinin katkısı, nefrektomi ile elde edilen böbrek yetmezliğini doğrulamaktı. Öte yandan, serum IS(indoksil sülfat)seviyeleri Nef grubunda anlamlı olarak arttı (yüzde 38.8), ancaksinbiyotikIS olan Lac grubu(indoksil sülfat)düzeyi kontrol grubuna benzerdi. BöylecesinbiyotikIŞİD'in zarar verici artışını önleyebildi(indoksil sülfat)indüklenmiş CKD varlığına rağmen konsantrasyonlar(kronik böbrek hastalığı). Prebiyotikler [28], probiyotikler [24] veyasinbiyotikler[29]çünkü IS'yi azaltma kapasitesine sahipler(indoksil sülfat)farklı çalışma modellerinde. Wuet al.[31], L.acidophilus LB'yi 5-6. nefrektomize Sprague-Dawley sıçanlarına uyguladı ve dışkıda 35 metaboliti değerlendirdi. İlginç bir şekilde, bazı metabolitler (3-(3-hidroksifenil) propiyonik asit, amebamid, benzopiren, aspartil-glutamin, fenetilamin glukuronid ve T2 toksin tetrol) nefrektomi uygulanmış sıçanlarda beş kat arttı; bununla birlikte, tedaviden sonra seviyeleri normale dönmüştür. Bu sonuçlar bizim gözlemlerimizle uyumludur.sinbiyotikkorunan IS(indoksil sülfat)kontrol grubuna benzer düzeylerdedir.

IS olduğu bildirildi(indoksil sülfat)renal dokuda reaktif oksijen türlerinin (ROS) lokal bir artışını indükler, bu da nükleer faktör kappa B(NF-kB)'yi aktive eder ve oksidatif stresi ve proinflamatuar sitokinlerin üretimini aktive eder [11]. IS, organik anyonlar için taşıyıcı kullanarak kıvrık tübüllerin hücrelerine girebilir ve orada bir kez ROS ve NF-kB'yi arttırır, bu da E-kadherinin azalmasına ve dönüştürücü büyüme faktörünün (TGF-) artmasına neden olur ve düz kas aktin alfa(-SMA). Sonuç, renal fibrozis üreten epitelyal-mezenkimal geçiştir [33]. Benzer şekilde, L.bulgaricus 6c3'ün ana böbrek koruma mekanizmalarından biri, IS düzeylerini düşürmeyi sağlayan anti-inflamatuar aktivitesidir. Gözlemlerimiz, nefrektomize Nef grubundaki hayvanlarda (fibrotik alanın yüzde 25'i) böbrek fibrotik alanının, böbrekteki fibrotik alanın iki katı kadar büyük olduğunu gösterdi.sinbiyotiknefrektomi uygulanmış Lac sıçanları (fibrotik alanın yüzde 12'si) ve sahte nefrektomi uygulanmış kontrol sıçanları; Böylece, tedavi ilesinbiyotikKBH'de böbreğin fibrotik alanını azaltmak için etkiliydi(kronik böbrek hastalığı)sıçanlar. Teorik olarak, bu koruyucu etki, bağırsak lümeninin değişmesiyle açıklanabilir ve bu da İD'yi azaltabilir.(indoksil sülfat)serum konsantrasyonları. Feng ve diğerleri[34] Blautia, Escherichia_Shigella, Bacteroides, Allobaculum Clostridium_IV ve 291 metabolit cinsine ait 13 bakteri türünü içeren nefrektomize edilmiş ve edilmemiş sıçanlar arasında önemli değişiklikler olduğunu göstermiştir; böylece, CKD'nin etkisini vurgulayarak(kronik böbrek hastalığı)mikrobiyota ve URM'ler üzerinde. Ayrıca, iki prebiyotik (Poria cocos ve porikoik asit A) uygulamasının bağırsak lümenini değiştirdiğine ve bağırsak normal mikrobiyotasını restore ettiğine dair kanıtlar da sağladılar. Her iki prebiyotik de IKBo /NF-kBIpathway'in inhibisyonu yoluyla inflamasyonu ve oksidatif stresi azalttı ve serum üre ve kreatinin ile o-SMA ekspresyonunu normalleştirdi. Şimdiye kadar, bildiğimiz kadarıyla, bu tür çalışmalarda iki foton eksitasyon mikroskobunun kullanıldığını bildiren ilk çalışmadır ve ilginç bir şekilde, glomerüler cisimcikte (Masson trikrom boyaması) hasar kanıtı olmasına rağmen, fibrotik lezyonlar sadece iki foton eksitasyon mikroskopisi ile kıvrımlı tübüllerde gözlendi. Bu gözlem, en çok çalışılan URM'lerin ana zararlı etkisinin tam olarak böbreğin kıvrımlı tübüllerinin hücreleri üzerinde olduğunu belirten raporları desteklemektedir [33].

IS olduğu bildirildi(indoksil sülfat)fibrotik proteinlerin (TGF- 1, SMA ve tip 1 kollajen), kardiyak hipertrofi ve oksidatif stres [35] ekspresyonu ile kardiyak fibrozisi indükler ve artan sayıda yayın, IS'nin olumsuz etkilerini doğrulamaktadır.(indoksil sülfat)kardiyovasküler sistem üzerinde. Kaminski ve ark. [36] CKD'deki 51 hastayı inceledi(kronik böbrek hastalığı)1'den 5'e kadar olan aşamalarda ve IS birikiminin olduğunu bildirdi(indoksil sülfat)CKD'nin hemostatik sisteminin parametrelerini etkileyen bazı faktörlerin bozuklukları ile ilişkiliydi(kronik böbrek hastalığı)H2O2 ve plazma Cu/Zn süperoksit dismutaz gibi hastalar. Ayrıca bir probiyotik suşun uygulanmasının kardiyovasküler hastalıkta inflamasyonun biyobelirteçlerini azaltabileceği ve bununla ilişkili riskleri azaltabileceği bildirilmiştir [37,38]. Sonuçlarımız göstermiştir ki, serum IS(indoksil sülfat)yönetimi önemli ölçüde azaltıldı.sinbiyotikkardiyak fibroz gelişimini engellemedi. Aslında, IŞİD'in verdiği hasara rağmen,(indoksil sülfat)kardiyovasküler sistemde, kalbi etkileyen ana URM'ler, bu çalışmada değerlendirilmeyen metabolitler olan p-kresol [39] ve TMAO [40]'dir. Bununla birlikte, bazı yazarlar, farklı çalışmaların sonuçları arasındaki farklılıkların, çalışma modellerinin değişkenliğinin bir sonucu olduğunu belirtmektedir. Wistar sıçanları ve C57BL6/cmdb fareleri ile çalışan Karbowska ve çalışma arkadaşları [41], IS'ye akut maruz kalmanın diğer parametrelerin yanı sıra trombotik süreç, pıhtılaşma, pıhtılaşma ve eritrosit ozmotik direnci üzerindeki etkisini bildirdiler. Kandaki 0.1 mM IS'nin, PRP'de fibrin üretimi ve kollajen kaynaklı agregasyon ile korele olduğunu ve 1 mM'ye kadar plazmatik IS'nin olduğunu bildirdiler.(indoksil sülfat)eritrosit hemolizini etkilemedi. Çalışmamızda, Sprague-Dawley sıçanlarını kullanarak, en yüksek IS(indoksil sülfat) tüketmeyen nefrektomi uygulanan grupta ulaşılan seviyeler yaklaşık 0.0025 mM idi.sinbiyotik(Nef). 0.0025 mM'nin üzerindeki IS seviyeleri, kreatin-dokuz ile(indoksil sülfat)seviyeler. Üç hayvan grubunun da hematokritine ilişkin sonuçlarımız, Karbowska ve iş arkadaşlarının raporuyla tutarlıdır. Ayrıca IS olduğu sonucuna vardılar.(indoksil sülfat)kalp hasarının önemli bir faktörü olabilir. Daha düşük IS ile kalp hasarını da gözlemlediğimiz için(indoksil sülfat) seviyeleri, belki de nefrektomize Sprague-Dawley sıçanlarını kullanan modelimiz, kalp hasarına neden olan diğer önemli faktörlerin tespit edilmesine katkıda bulunabilir. Son olarak, Karbowswka ve iş arkadaşları tarafından bu çalışmada bildirilenlere kıyasla bildirilen daha yüksek IS seviyelerinin, muhtemelen hayvanlara 100 mg/kg vücut ağırlığına kadar IS enjekte etmelerinin bir sonucu olabileceği vurgulanmalıdır. IS seviyeleri 5/6 nefrektominin sonucuydu. Probiyotiklerin kalp ve diğer hastalıklarda uygulanması ile ilgili yayınların artmasına rağmen, prebiyotiklerin ve probiyotiklerin sağlığımıza nasıl katkı sağladığını anlamak için daha kat edilmesi gereken uzun bir yol var.

4. Sonuçlar

Burada bildirilen sonuçlar göstermektedir ki,sinbiyotikL. bulgaricus 6c3 suşu kullanılarak formüle edilmiştir,inülin, ve FOS(fruktooligosakkarit) IS'yi azaltabilir(indoksil sülfat)hem in vitro hem de Sprague-Dawley sıçanlarının kanında kullanılan model. Ayrıca, günlük olarak uygulandığında renal fibrozun ilerlemesini azaltabilmiş, ancak kardiyak fibroz gelişimini engelleyememiştir.