Spinal Müsküler Atrofi İçin Terapi Geliştirme: Müsküler Distrofiler ve Nörodejeneratif Bozukluklara İlişkin Perspektifler Bölüm 4

Antisens oligonükleotid stratejileriNusinersen/Spinraza™: Bir ASO yaklaşımı

ASO'lar, RNA stabilitesini, yapısını ve fonksiyonunu modüle etmek için tamamlayıcı baz eşleşmesi yoluyla hedef RNA'ya bağlanan kısa sentetik nükleik asit şeritleridir [247]. Nusinersen, 2'-O-2-metoksietil ile değiştirilmiş bir 18-mer ASO'dur. hızlı bozulmadan korumak için fosforotiyoat.

İnsan yaşam standartlarının sürekli iyileştirilmesiyle birlikte, giderek daha fazla insan sağlık sorunlarına dikkat etmeye başlıyor. Önemli bir husus hafızadır. Pek çok insan hafızasının giderek zayıfladığını ve hafızasını nasıl geliştirebileceklerinin çok önemli bir şey haline geldiğini fark ediyor.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, nükleik asitlerin kısa zincirleri ile hafıza arasında yakın bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Kısa zincirli nükleik asit, sinir sistemini ve bağışıklık sistemini düzenleyen biyolojik olarak aktif bir moleküldür. Ve hafıza beynimizin en önemli işlevlerinden biridir.

Nükleik asitlerin kısa zincirleri, sinir sisteminin onarımını ve düzenlenmesini teşvik ederek, beyni daha çevik hale getirerek ve hafızayı geliştirerek sinir sisteminin canlılığını artırabilir. Buna ek olarak, kısa nükleik asit zincirleri kan lipitlerini ve kan basıncını da düşürebilir ve kardiyovasküler sağlığı geliştirebilir, böylece vücudun metabolik kapasitesini geliştirebilir ve vücudu daha sağlıklı hale getirebilir.

Beyin fonksiyonlarının azalması doğal bir olay olmasına rağmen, deniz yosunu, yosun, tofu vb. gibi nükleik asitler açısından zengin kısa zincirli gıdaları daha fazla yiyerek hafızamızı bazı yollarla koruyabiliriz. Fiziksel egzersiz ve iyi yaşam alışkanlıklarını sürdürmek de hafızamızı geliştirmemize yardımcı olabilir.

Modern toplumda hafıza herkes için çok önemlidir. Nükleik asitlerin kısa zincirleri ile hafıza arasındaki ilişkiye dikkat etmeli, hafızamızı geliştirmek, yaşamımızı daha enerjik ve canlı kılmak için çeşitli yöntemler kullanmalıyız. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenmeyi ve düşünme hızını artırmaya yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Belleği güçlendirmek için ekleri bil'e tıklayın

hnRNPA1'in, SMN2 geninin intronik birleştirme susturucusu N1-(ISS-N1) motif inintron 7'sine bağlanmasını bloke etmek için tasarlanmıştır. hnRNP A1'in bu alana bağlanmasının bloke edilmesi, bir birleşme inhibitör bölgesini bozar ve böylece SMN2 geninden türetilen pre-mRNA'ya ekzon 7'nin dahil edilmesini teşvik eder [128].

ASO'lar boyutları nedeniyle kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçemezler ve beyin omurilik sıvısından (BOS) motonöronlar tarafından alınabilmeleri için intratekal uygulama yoluyla uygulanmaları gerekir.

Nusinersen, SMA tedavisi için Aralık 2016'da FDA tarafından ve Haziran 2017'de EMA tarafından onaylanan ilk ilaçtı. Şu anda https://clinicaltrials.gov tarafından 31 klinik çalışma rapor edilmiştir. Burada daha önce açıklanan verilerle doz bulgularına odaklanan bir dizi çalışmayı sunuyoruz. Nusinersen (CS1, NCT01494701 ve CS10,NCT01780246) ile yapılan ilk faz 1 klinik deney, SMA tip 2 ve tip 3'e sahip 28 hastayla (2 ila 14 yaş arası) gerçekleştirildi.

Bu çalışma, tek doz Nusinersen'in (1 mg, 3 mg, 6 mg veya 9 mg) intratekal olarak verilmesinin güvenli olduğuna ve iyi tolere edildiğine dair kanıt sağladı. Nusinersen, 6 mg ve 9 mg tedavi gruplarında BOS'taki SMN protein düzeylerini iki katından fazla artırdı.

Buna, 9 mg grubundaki Hammersmith Fonksiyonel Motor Ölçeği Genişletilmiş (HFMSE) skorları ile gösterilen motor fonksiyonunda anlamlı bir artış eşlik etti [44]. Daha sonra, 2-3 SMN2 kopyası (3 haftadan 6 aya kadar) bulunan SMA tip 1 hastaları ile birden fazla dozda Nusinersen ile açık etiketli bir çalışma (CS3A; NCT01839656) gerçekleştirildi. Dört hastaya 6 ila 12 mg'lık artan dozlar ve 16 hastaya 12 mg'lık intratekal enjeksiyon uygulandı.

12 mg grubundaki hastalar, Hammersmith Bebek Nörolojik Muayenesi-2 (HINE-2) skorunda (başlangıçtan son ziyarete kadar) gelişimsel motor kilometre taşlarında artan başarılar sergilediler.<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

Kalıcı ventilasyon olmadan hayatta kalma olasılığı da önemli ölçüde arttı.

Ölüm sonrası dokunun incelenmesi, SMN2'de ekson 7 katılımının artması ve SMN proteininin artmasıyla çakışan motonöronlar ve beyin de dahil olmak üzere omurilik boyunca Nusinersen'in eşit bir dağılımını ortaya çıkardı [88]. SMA tip 2 ve tip 3'lü (yaş 2-5 yıl) 28 hastada yaklaşık 3 yıl boyunca Nusinersen tedavisiyle yapılan daha sonraki çalışmalar, uzun vadeli bir fayda gösterdi (CS2; NCT01703988 ve CS12; NCT02052791).

Hastalar artan dozlarla (253 gün boyunca 3, 6, 9, 12 mg) başladı ve ardından iki yıldan fazla bir süre boyunca her 6 ayda bir 12 mg'lık bir tedavi dönemi izledi (CS12) [54]. Bunu, Nusinersen'in uzun vadeli klinik etkilerini değerlendirmek için 12 mgNusinersen uygulamalarına devam eden SHINE çalışması (NCT02594124) izledi.

İlk üç yıldaki tedavi, doğal hastalık geçmişinden önemli ölçüde farklı olan motor fonksiyon iyileşmeleri ve hastalık aktivitesinin stabilizasyonuyla sonuçlandı. CS2/CS12/SHINE'da daha geç başlangıçlı SMA'ya sahip katılımcılar, Nusinersen tedavisi boyunca (~5,5 yıl) [209] yorgunlukta stabilizasyon ve ambulatuvar fonksiyonda iyileşme ile birlikte doğal tarih kohortlarında gözlemlenmeyen yürüme mesafelerinde artışlar sergilediler [210].

Faz 1/2 sonuçları, Nusinersen ile iki büyük, çok merkezli, randomize, sahte kontrollü, faz 3 çalışmanın tasarımını teşvik etti: SMA tip 1 hastalarında ENDEAR (NCT02193074) ve SMA tip 2 hastalarında CHERISH (NCT02292537). ENDEAR çalışması (NCT02193074) ) 7 aylık veya daha küçük 122 SMAtip 1 hastayı içeriyordu. Bunlar, birden fazla intratekal Nusinersen dozu veya 2'ye 1 oranında sahte bir prosedür alacak şekilde randomize edildiler [89]. CHERISH çalışmasında (NCT02292537) 126 çocuk, 2:1 oranında, 12 mg Nusinersen'in birden fazla dozunu almak üzere rastgele atandı. veya sahte bir prosedür.

Çalışmanın başlangıcındaki ortalama yaş Nusinersen grubunda 4 yıl (2-9 yıl), kontrol grubunda ise 3 yıl (2-7 yıl) idi [196]. Her iki çalışmada da tedavi gören çocukların motor fonksiyonlarında kontrol gruplarına kıyasla anlamlı bir iyileşme görüldü. ENDEAR çalışmasında Nusinersen ile tedavi edilen grupta genel sağkalım kontrol grubuna göre daha yüksekti.

Çalışmanın başlangıcında hastalık süresi daha kısa olan bebeklerin, hastalık süresi daha uzun olanlara göre Nusinersen'den yararlanma olasılıklarının daha yüksek olması nedeniyle çok çarpıcı bir gözlem yapıldı. Maksimum terapötik fayda için Nusinersen tedavisinin başlatılmasının kritik zamanlaması, şu anda pre-semptomatik hastalar üzerinde yapılan bir faz 2 çalışmasında araştırılmaktadır (NURTURE, NCT02386553).

Dahil edilen 25 hasta hala hayattadır ve kalıcı ventilasyona ihtiyaç duymamaktadır. Tüm hastalar desteksiz oturabilir ve yardımla veya yardımsız olarak ve hala ventilasyon desteği olmadan yürüyebilmektedir [59]. Aralık 2016'da Nusinersen/Spinraza™, tüm hastalar için tedavi başına önerilen 12 mg dozda kullanıma sunuldu. Şu anda, daha yüksek dozların güvenliği ve etkinliği DEVOTE çalışmasının (NCT04089566) odak noktasıdır. DEVOTE, A, B ve C bölümlerine bölünmüştür.

Bölüm A, Nusinersen'in (3x28 mg yükleme dozları ve 2x28 mg idame dozları) güvenliliği ve tolere edilebilirliğine odaklanan açık etiketli bir çalışmadır. Bölüm B, daha yüksek dozların katılımcıların CHOP INTEND ve motor beceri yeteneği ile ölçülen sonuçlarını iyileştirdiğini göstermelidir.

Bu bölüm, bebekler ve geç başlangıçlı SMA hastaları ile randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir çalışma olarak tasarlanmıştır. Hastalara 4×12 mg yükleme dozu, ardından 2×12 mg idame dozu veya 2×50 mg yükleme dozu ve 2×28 mg idame dozu verilecek.

FDA onaylı 12 mg Nusinersen alan katılımcılar kontrol olarak görev yapacak. Açık etiketli kısım C, en az bir yıldır Nusinersen ile tedavi görmüş olan geçiş hastalarının güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirecektir.

Tedavi başlangıcından dört ve sekiz ay sonra, başlangıçta 20 mg'lık tek bir doz ve ardından 28 mg'lık iki idame dozu alacaklardır. DEVOTE çalışmasını daha sonra uzun vadeli bir uzatma olarak açık etiketli uzatma çalışması ONWARD (NCT04729907) takip edecek.

Nusinersen için genişletilmiş erişim programları (EAP'ler), motor fonksiyon iyileştirmeleriyle terapötik faydaları doğrulamak için birçok ülkede başlatılmıştır [10, 83,100, 199, 232]. Erişkin başlangıçlı (ortalama yaş 16-65 ve 18-72) SMA hastaları üzerinde iki çalışma Hagenacker ve arkadaşları ve Maggi ve arkadaşları tarafından yakın zamanda rapor edilmiştir. [111, 184]. Her iki çalışmada da birincil sonuç HFMSE skorundaki artıştı.

Maggi ve ark. ayrıca oturanlarda RULM (Revize Üst Ekstremite Modülü) puanının önemli ölçüde arttığını bildirdi [184]. Her iki çalışma da Nusinersen'in SMA tip 2 ve tip 3 hastalarındaki güvenliği ve etkinliğine dair kanıt sağlıyor.

For more information:1950477648nn@gmail.com