Yukarı Düzenleyici Telomeraz ve Tümör Bastırıcılar: Yaşlanma Karşıtı Müdahalelere Odaklanmak Bölüm 1

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

ÖZET BT:Çoğu insan popülasyonu, yaş yapılarına göre demografik bir geçiş yaşıyor. Bu geçiş, hastalık yüküne ana katkıda bulunanlar arasında yer alan kronik bulaşıcı olmayan hastalıklarda yansıtılmaktadır. Yaşlanma sürecinin bu tür durumlar için önemli bir risk faktörü olduğu göz önüne alındığında, yaşlanmanın ve yaşa bağlı hastalıkların altında yatan mekanizmaları anlamak, insan sağlığını nüfus ve/veya bireysel düzeylerde etkileyecek stratejiler geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Yaşlanma sürecinin iki farklı yönünün (yani, telomer kısalması ve DNA hasarı birikimi), farelerin medyan sağkalımını olumlu yönde etkilemede etkileşime girdiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu tür bilgileri gerçek insan sağlığı yararlarına dönüştürmeyi amaçlayan stratejiler henüz tartışılmamıştır. Bu yazıda, popülasyon düzeyinde müdahaleler için uygun potansiyel maruziyetleri sunuyoruz ve farklı hastalık seviyelerinde popülasyonun (davranışsal maruziyetlere dayalı olarak) ve bireysel düzeyde (küçük molekül yönetimine dayalı olarak) yaşlanma karşıtı müdahalelerin rollerini bağlamsallaştırıyoruz. önleme. Orta düzeyde şarap tüketimi gibi maruziyetleri öneriyoruz. kalori alımını ve aktif yaşam tarzını azaltmak, primordiyal ve birincil önleme için potansiyel olarak faydalıdır, telomeraz ve/veya tümör baskılama yanıtlarını aktive eden küçük moleküller, ikincil ve üçüncül önleme için daha uygundur (belirli popülasyon alt gruplarında birincil önleme için önemli olsa da). Ayrıca, iyi yürütülmüş randomize kontrollü çalışmalarda bu maruziyetlerin farklı kombinasyonlarının yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar üzerindeki etkilerinin araştırılmasının gerekliliğini belirtiyoruz ve insan popülasyonlarında etkilerine ilişkin bilgi toplamak için değerli bir alternatif olarak Mendel randomizasyonunu öneriyoruz. potansiyel yaşlanma karşıtı müdahaleler.

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

Anahtar Kelimeler:Yaşlanma, Telomeraz, Tümör bastırma, Nüfus düzeyinde müdahaleler, Hastalık önleme düzeyleri

Yaşa bağlı bozukluklar ve hastalıklar şu anda dünya çapında morbidite ve mortalitenin en yaygın nedenleri arasındadır. Kardiyovasküler hastalık, kanser ve diyabet gibi durumlar, insan popülasyonlarının yaş yapısı değiştiğinden ve yaşlı grubun oranındaki artışa doğru değişmeye devam ettiğinden, ülkelerin çoğunda hastalık yükünün önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. (yaşam beklentisindeki artışlar ve doğurganlık oranlarındaki düşüşlerin bir sonucu olarak)[1]. Bu tür durumlar için tek risk faktörü olmamakla birlikte, yaşlanma sürecinin kendisi, yaşlılarda ortaya çıkma eğiliminde olan bozuklukların temel ve en öngörülebilir nedenidir. Bu nedenle, fizyolojik yaşlanma sürecinin altında yatan mekanizmaları hedef alan müdahaleler, yaşa bağlı hastalıkların tedavisi ve (en azından kısmen) önlenmesi için umut vericidir.Yaşlanma olarak adlandırılan çok faktörlü sürece katkıda bulunan nedenler olarak yakın zamanda entegre edilen, yaşlanmaya neden olduğu veya lehine olduğu kanıtlanan çeşitli mekanizmalar vardır. Bu bağlamda, önerilen yaşlanma ayırt edici özellikleri, öncelikle moleküler veya hücresel seviyelerde hareket eden ve her bir faktörün kümülatif etkilerinin yanı sıra bunlardan iki veya daha fazlası arasında oldukça karmaşık bir etkileşim yoluyla organizma seviyesinde yaşlanmaya neden olan mekanizmalardır [2]. ].cistanche penis büyümesiYaşlanma sürecinin karmaşıklığının ve çok faktörlü doğasının şu anda anlaşıldığı şekliyle bilinmesine rağmen, bu el yazması telomer biyolojisine ve daha spesifik olarak, yetişkin kök hücreler (ASC'ler) işlevine ilişkin telomer uzunluğu ve tümör baskılama tepkileri arasındaki etkileşime odaklanacaktır. Bu, telomer biyolojisinin en iyi kurulmuş ve en çok çalışılan yaşlanma mekanizmalarından biri olduğu gerçeğiyle doğrulanır; bunun önemi, 2009 Nobel Tıp ve Fizyoloji Ödülü'nün telomerazı keşfedenlere verilmesi gerçeğinde görülebilir [3]. Ek olarak, iki yaşlanma özelliği ve bunların etkileşimi daha göz önünde bulundurulur: DNA hasarı birikimi (burada tümör baskılama tepkileriyle ilgili olarak tartışılmaktadır) ve ASC tükenmesi; bu nedenle, yaşlanmanın farklı nedensel faktörleri arasındaki karmaşık etkileşimin en azından bir kısmı ele alınmaktadır.

Yaşlanma ve kanserde telomerler, tümör baskılama ve ASC'ler: genel bir bakış

Telomerler, sığınak adı verilen bir protein kompleksi ile birlikte ökaryotik kromozomların uçlarında yer alan, guanin açısından zengin (5' TTAGGGG 3') DNA tekrarlarıdır [4]. Telomer bütünlüğü, kromozom uçlarının çift zincirli DNA kırıkları olarak tanınmasını ve birbirine kaynaşmasını önlemek için gereklidir [5]. Hücresel makinelerin lineer kromozomların en uçlarını (yani, son replikasyon problemi)[6] ve oksidatif stres [7] gibi diğer fenomenleri kopyalayamaması nedeniyle, her hücre bölünmesinden sonra telomerler kısalır. Embriyonik kök hücreler, germ hattı kök hücreleri ve ASC'ler dahil olmak üzere bazı hücre tiplerinde telomeraz adı verilen bir ribonükleoprotein kompleksinin aktivitesi, bu yapıları de novo ters transkripsiyon yoluyla uzatarak telomer kısalmasına karşı koyar [8, 9]. Telomeraz esas olarak iki alt birimden oluşur: telomeraz ters transkriptaz (TERT -EntrezGene ID:7015 tarafından kodlanır), bunun ifadesi telomeraz aktivitesi için ana hız sınırlayıcı faktördür (çünkü diğer bileşen çeşitli dokularda değişen seviyelerde bulunur) . Bu alt birim, telomeraz RNA bileşeni (TERC-EntrezGene ID:7012 tarafından kodlanmıştır) adı verilen bir RNA şablonuna dayalı olarak reaksiyonu katalize eder. Telomer disfonksiyonu (ilerleyici telomer kısalması veya telomer kapağının açılmasından kaynaklanır), tümör baskılama yanıtlarını (apoptoz ve/veya yaşlanma) tetikleyerek hücre canlılığını sınırlar. ASC'lerde telomeraz seviyeleri sadece telomer kısalmasını geciktirmek için yeterlidir [10], bu da ASC'lerin zamanla kritik bir telomer uzunluğu durumuna ulaşmasına neden olur. ASC'lerin doku kendini yenilemesini teşvik ederek organizma homeostazının korunmasındaki temel rolleri göz önüne alındığında, telomer kısalması, ASC'lerin yaşayabilirliğini sınırlayarak organizma yaşlanmasında ve yaşa bağlı hastalıklarda önemli bir rol oynar.cistanche salsa faydalarıGerçekten de, transgenik farelerin kullanıldığı zarif bir çalışma, yaşlanmış [yani, pl6(Ink4a)-pozitif] hücrelerin çıkarılmasının, yalnızca doku fonksiyon bozukluğunu önleyerek veya geciktirerek değil, aynı zamanda halihazırda kurulmuş yaşa bağlı bozuklukları hafifleterek de sağlık süresini uzatabileceğini göstermiştir [11].

Yaşa bağlı birçok koşulun önemli bir nedensel faktör olarak telomer işlev bozukluğuna sahip olduğu kanıtlandı Gerçekten de, son zamanlarda "telomer sendromları" olarak adlandırılan bir dizi telomerle ilişkili bozukluğun yaşa bağlı hastalıkları anlamak için önemli olduğu öne sürülmüştür[12]. Bu bağlamda telomer biyolojisinin kanserde de kritik bir rol oynadığını belirtmek önemlidir. Telomer disfonksiyonunun neden olduğu genomik instabilite, mutasyonların birikmesine ve sonuç olarak tümörijenik özelliklerin kazanılmasına oldukça yatkındır [13]. Ayrıca, telomeraz aktivitesi, tümörlerin ana ölümsüzleştirme mekanizmasıdır (insan kanserlerinin yaklaşık yüzde 85'inde -90 bulunur)[14,15], dolayısıyla oldukça yaygın bir kanser biyobelirteçtir. Aslında hem telomer disfonksiyonu hem de telomeraz aktivitesi iki kanser özelliği olarak kabul edilir [16]. Bu nedenle, maruz kalma, telomer biyolojisi ile yaşa bağlı bozukluklarda (özellikle doku kendini yenileme başarısızlığıyla ilgili olarak) ve kanserde tümör baskılanması arasındaki etkileşimi, tümör baskılama makinesinin kritik olarak kısaltılmış telomerleri algılama kapasitesiyle birlikte, kritik bir rol oynayan " Telomer disfonksiyonu ile ilgili olarak bu iki yaşa bağlı durum arasındaki denge". Bu tür bir etkileşim, başka bir yerde diskeratoz konjenital (bir telomer sendromu) bağlamında daha ayrıntılı olarak tartışıldı[17].

Telomer uzunluğu ve tümör baskılaması: potansiyel yaşlanma karşıtı etkiler

Kromozomun bittiğine dair en eski kavramlardan biri, bir şekilde hücrelerin in vitro bölünme kapasitesi ile ilgiliydi, 30 yıldan daha uzun bir süre önce yayınlanan bir in vitro yaşlanma teorisinde resmileştirildi [18]. Telomerlerin yaşlanmadaki rolüne dair en eski katı deneysel kanıtlar arasında, seri geçişler sırasında telomer kısalmasının meydana geldiğini [19] ve ilk telomer uzunluğunun in vitro replikasyon kapasitesini öngördüğünü gösteren insan fibroblastlarının in vitro çalışmaları verilebilir [20]. ]. O zamana kadar, telomer kısalmasına bağlı yaşlanmayı (TP53 ve RB1 tarafından kodlanan örneğin DNA hasarı kontrol noktası proteinlerine bağlı olduğu gösterilmiştir) tümör baskılamanın rolleri olduğunu belirtmek önemlidir; EntrezGene ID:7157 ve 5925, sırasıyla) zaten kabul ediliyordu [21].cistanche tubulosa dozajı redditDaha sonra, TERT ekspresyonunun tanıtılmasının telomeraz aktivitesini yeniden oluşturduğu ve normal insan hücrelerinin in vitro [22-24] ömrünü uzattığı (daha uzun telomerler, güçlü hücre bölünmesi ve azaltılmış yaşlanma ile birlikte) gösterildi.

Farklı yapıdaki birkaç çalışmadan bahsedilebilmesine rağmen, farelerde yapılan iki dönüm noktası çalışması, bu tartışmayla ilgili paha biçilmez kanıtlar sağladı. Bunlardan biri, telomerazın birkaç organda (örn. , dalak ve bağırsaklar), özellikle nöral doku (düşük devirli bir doku olarak kabul edilir) dahil [25]. Diğer çalışma, epitel dokularında (yani, KRT5 EntrezGene ID: 3852 - promotörünün düzenlemesi altında) kurucu TERT ifadesini ve tümör baskılama genlerinin [yani, CDKN2A (EntrezGene ID: 1029) - p16 ve Arf- ve TP53 proteinlerini kodlayan], bu da SUPER-M adı verilen uzun ömürlü kansere dirençli farelerle sonuçlanır.cistanche แ แ ม เว ย์Bu fareler, kansere dirençli bir arka planda telomerazın uzun ömür etkilerini değerlendirmek için kullanıldı (bu, yapısal telomeraz aktivitesi ile ilişkili kanser riski göz önüne alındığında önemlidir). Hem genel hem de kansersiz farelerde, telomerazın medyan sağkalımı uzatmada açık bir etkisi gözlendi [26]. Ayrıca, farelerde tümör baskılayıcı genlerin artan ifadesinin, tümör baskılayıcıların ASC'lerin çoğalmasını engellediği (böylece tükenmelerini geciktirdiği) ve yaşlanmaya karşı koruyucu olduğu [27] zaten gösterilmiş olduğunu düşünmek önemlidir. DNA hasarı ile ASC'lerin birikimini azalttığı veya önlediği kanıtlanmıştır [28].

SUPER-M fare çalışmasının yaşlanma ve kanserde telomeraz ve tümör supresyonunun anlaşılmasına büyük katkı sağlamasına ek olarak, medyan sağkalım sonuçlarının daha ayrıntılı bir gözlemi (sonraki bir yayında [29] sunulduğu gibi) ortaya koymaktadır. telomeraz ve tümör baskılamanın hem genel hem de kansersiz hayvanlarda birbirinin etki değiştiricileri olduğu (Tablo 1). Gerçekten de, böyle bir etki modifikasyonu, TgTERT-Sp53'ün medyan hayatta kalma farklılıkları ile SUPER-M-kansere dirençli fareler karşılaştırılarak, sonuncusu ilkinden çok daha büyük bir fark (ve daha sonra telomerazın daha güçlü bir etkisi) göstererek zaten tespit edilebilir. .ne kadar cistanche alınırBununla birlikte, tablo l'e dayanarak, aynısının tümör baskılanması için de meydana geldiği not edilebilir (yani, epitelyalde yapısal telomeraz aktivitesi ile birlikte meydana geldiğinde, medyan hayatta kalma üzerinde çok daha büyük bir etkiye sahiptir).

Önemli olarak, tablo 1'deki değerler ayrıca [SUPER-M farelerde (Sp53 farelerle karşılaştırıldığında) ortalama hayatta kalma oranı kansere yakalanmış hayvanlar için daha yüksek olsa da] kansere dirençli bir arka planda TgTERT eklemenin biraz daha yüksek olmasa da benzer etkilere sahip olduğunu gösterir. genel medyan sağkalım üzerine. Bu tür gözlemler, kanser direnciyle birleştiğinde telomeraz aktivitesindeki artışın (en azından) kanser riskini artırmadığı ve hatta orta düzeyde kanser karşıtı etkileri olabileceği yönündeki spekülasyonlara izin verir. Öte yandan, SUPER-M ve Sp53 fareleri karşılaştırıldığında, genel ve kansersiz hayvanların medyan sağkalımında gözlemlenen farklılıklar, yaşam süresindeki bu tür bir artışın, telomeraz arka planında bile önemli bir ölüm nedeni olduğunu gösterebilir. tümör baskılama yukarı regülasyonu. Böyle bir gerekçe, kanserin çok faktörlü doğasına (telomer disfonksiyonu ve DNA hasarı/mutasyon birikiminden başka birçok özelliği vardır)[16] ve tümörijenik telomeraz aktivasyonunun genellikle karsinogenezde nispeten geç bir olay olarak kabul edildiği ve muhtemelen örneğin telomer işlev bozukluğunun neden olduğu genomik kararsızlığın sonucu [13].

Bu makale Yaşlanma ve Hastalık • Cilt 5, Sayı 1, Şubat 2014'ten alınmıştır.