Üriner Tetrahidroaldosteron, Böbrek Taşı Oluşturucularda Dolaşan FGF23 ile İlişkilidir

Soyut

Aşırı aktif renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine (RAS) veya yüksek dolaşımdaki FGF23'e sahip hastalıkların spektrumu örtüşür, ancak aldosteron ve FGF23 arasındaki ilişki netleşmemiştir. Burada, üriner tetrahidro aldosteron atılımı ile hassas bir şekilde değerlendirilen sistemik RAS aktivasyonunun, dolaşımdaki C-terminali FGF23 ile ilişkili olduğunu rapor ediyoruz. Böbrek taşı oluşturanların tek merkezli gözlemsel bir kohortu olan Bern Böbrek Taşı Kayıt Defterinde retrospektif bir analiz gerçekleştirdik. Ana aldosteron metaboliti tetrahidro aldosteron'un idrarla atılımı, gaz kromatografisi-kütle spektrometresi ile ölçüldü. Plazma FGF23 konsantrasyonları, bir C-terminal tahlili kullanılarak ölçüldü. Plazma FGF23'ün 24 saatlik üriner tetrahidro aldosteron atılımı ile ilişkisini değerlendirmek için regresyon modelleri hesaplandı. 625 katılımcıyı analize dahil ettik. Yaş ortalaması 47±14 ve yüzde 71'i erkekti. Tahmini ortalama GFR, 1,73 m2'de 94 ml/dk idi. Düzeltilmemiş analizlerde, plazma FGF23 ile 24 saatlik idrar tetrahidro aldosteron atılımı arasında pozitif bir ilişki bulduk ( : 0.0027; p=4.2× 10–7). Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve GFR için ayarlanan çok değişkenli regresyon modellerinde, bu ilişki güçlü kalmıştır ( : 0.0022; p=2.1× 10–5). Mineralotropik hormonlar, sodyum ve potasyum alımı yerine geçen 24 saatlik idrar sodyum ve potasyum atılımı veya antihipertansif ilaçlar bu ilişkiyi etkilemedi. Verilerimiz, böbrek taşı oluşturucularda dolaşımdaki FGF23 seviyeleri ile RAS aktivitesinin güçlü bir ilişkisini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, kemirgenlerde yapılan önceki çalışmalarla uyumludur ve RAS sistemi aktivasyonu ile FGF23 salgılanması arasında fizyolojik bir bağlantı olduğunu öne sürer.

anahtar kelimeler

FGF23 · Renin–anjiyotensin sistemi · Aldosteron · Tetrahidroaldosteron · Steroid metaboliti.

Cistanche'nin böbrek için faydalarını öğrenmek için buraya tıklayın

giriiş

Kardiyovasküler komplikasyonlar, kronik böbrek hastalığında yüksek morbidite ve mortalitenin ana nedenidir. Hem kardiyovasküler hem de böbrek hastalığının geniş bir etiyoloji yelpazesi ve klinik sunumu vardır, ancak her hastalığın ilerlemesi sırasında iki ayırt edici özellik, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAS) aktivasyonu ve fibroblast büyüme faktörünün serum konsantrasyonlarında bir artıştır. 23 (FGF23) [1].

İlerlemiş kalp yetmezliği olan hastalarda, plazma aldosteron ile FGF23 arasında doğrudan bir ilişki gözlendi, ancak hastaların neredeyse yarısı aldosteron antagonistleri kullanıyordu [2]. Bununla birlikte, daha büyük ve daha yeni çalışmalarda, bu gözlem yeniden üretilememiştir [3] [4]. Bu çalışmalarda RAS ve FGF23 arasında yalnızca dolaylı bağlantılar mevcuttur: hedef doza kadar titre edilen RAS inhibitörlerinin hemodinamik intoleransı, daha yüksek FGF23 konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir [4]. Hemodiyaliz hastalarında, hacim durumunun yerine geçen ultrafiltrasyon hacmi, FGF23 konsantrasyonları ile pozitif olarak ilişkilidir [5].

Biz ve başkaları daha önce kemirgen modellerinde tuz tükenmesinin sadece RAS aktivasyonuna neden olmadığını, aynı zamanda dolaşımdaki FGF23'ü de arttırdığını göstermiştik [6, 7]. Tersine, kemirgenlerin FGF23 ile tedavisi hacim genişlemesine ve serum ve üriner aldosteronun azalmasına neden olur [8]. Transgenik farelerde aşırı FGF23'ün farmakolojik inhibisyonu, aldosteronun baskılanmasını tersine çevirir [9]. Bu deneysel sonuçlar, RAS ve FGF23 arasındaki doğrudan bir bağlantıyı kuvvetle desteklemektedir.

İnsanlarda aldosteron ve FGF23 konsantrasyonu arasında bildirilen ilişkiyi yeniden oluşturmadaki zorluğun, analiz edilen hasta popülasyonlarının heterojenliğinden, kullanılan testlerin değişkenliğinden [10], aldosteron salgılanmasının sirkadiyen ritminden [11, 12] kaynaklanabileceğini varsaydık. veya yukarıdakilerin bir kombinasyonu.

Zamanlanmış idrar koleksiyonlarında steroid hormonlarının miktarının belirlenmesi, zaman içinde salgılanan hormon miktarlarının hassas bir şekilde belirlenmesini sağlar [13]. Böbrek taşı olan hastaların iyi karakterize edilmiş tek merkezli kayıtlarına dayanarak, metabolit tetrahidro aldosteronun [14] üriner atılım hızı ile araştırılan RAS aktivitesinin, dolaşımdaki FGF23 ile bağımsız olarak ilişkili olduğunu bildiriyoruz.

Cistanche özü

Malzemeler ve yöntemler

1. Çalışma popülasyonu

Bern Böbrek Taşı Kaydı (BKSR), Bern, İsviçre'deki Bern Üniversitesi Hastanesi Nefroloji ve Hipertansiyon Departmanında böbrek taşı oluşturanların tek merkezli, gözlemsel bir kohortudur. BKSR, Helsinki Deklarasyonuna bağlıdır ve Bern Kantonu etik kurulu tarafından onaylanmıştır (onay numarası BE 95/06). BKSR için dahil etme kriterleri (i) yazılı bilgilendirilmiş onam, (ii) 18 yaşından büyük veya eşit yaş ve (iii) en az bir geçmiş taş epizodudur. Çalışma analizleri için kullanılan tüm değişkenler, orijinal hasta çizelgelerinin manuel olarak incelenmesiyle doğrulandı. Bu çalışmada, üriner steroid profilleri olan ve 24 saatlik idrar kreatinin atılımı beklenen kreatinin atılımının 2.5. ve 97.5. persentilleri içinde olan BKSR katılımcılarını dahil ettik [15]. 1422 BKSR katılımcısı arasından 681'inde üriner steroid profili analizi mevcuttu. Bunlar arasında, 56 BKSR katılımcısının 24 saatlik idrar kreatinin atılımı 2,5'in altında veya 97,5'inci yüzdelik dilimin üzerindeydi [15] ve hariç tutuldu. Kalan 625 BKSR katılımcısından 14'ünde idrar tetrahidro aldosteron analizi yoktu ve 297'sinde FGF23 ölçümü yoktu. Mevcut çalışmaya 314 katılımcının nihai bir örneği dahil edildi.

2. Veri toplama ve ölçümler

Hastalara ayaktan rastgele bir diyetle iki adet 24 saatlik idrar toplama talimatı verildi ve 24 saatlik idrar toplamanın ikincisinden sonra sabah bir spot idrar ve açlık kan örneği alındı. Plazma C-terminali FGF23, TECOmedical AG (Sissach, İsviçre) laboratuvarında ikinci nesil C-terminal tahliliyle (Immutopics, San Clemente, CA, ABD) ölçüldü ve plazma başlangıçta numune alındıktan sonra donduruldu ve -80 derecede saklandı. C-terminal FGF23, bozulmamış FGF23'e kıyasla daha düşük günlük değişkenliği nedeniyle seçilmiştir [16]. Diğer tüm idrar ve kan parametreleri, açıklandığı gibi, örneklemeden hemen sonra Bern Üniversitesi Hastanesi Merkezi Kimya Laboratuvarında analiz edildi [17]. FGF23, PTH, 25(OH)D ve 1,25(OH)2D ölçümleri için tahlil özellikleri daha önce tarif edilmiştir [18]. Glomerüler filtrasyon hızı (GFR), kreatinin bazlı Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyoloji İşbirliği (CKD-EPI) 2009 denklemi [19] kullanılarak tahmin edilmiştir. Üriner kreatinin atılımı, normal böbrek fonksiyonuna sahip bir popülasyonda 24 saatlik idrar koleksiyonlarının tamlığı için kriter olarak kullanılmıştır [20, 21]. 24 saatlik kreatinin atılımının yüzde 2.5 ve 97.5'i, lineer regresyon kullanılarak her 24 saatlik idrar toplanması için hesaplandı [22]. Toplam 24 saatlik kreatinin atılımının 2,5 ve 97,5 yüzdelikleri içinde olması ve 2,5 ve 97,5 kreatinin yüzdelikleri içinde olmayan 56 örneğin hariç tutulması durumunda 24 saatlik idrar koleksiyonlarının eksiksiz olduğu varsayılmıştır. Her iki 24 saatlik idrar toplamanın ortalama değeri, 24 saatlik idrar atılımının hesaplanması için kullanıldı. Fosfatın glomerüler filtrasyon hızına (TmP/GFR) tübüler maksimum geri emilimi daha önce tarif edildiği gibi hesaplandı [23]. Diyabet, bildirilen veya tedavi edilen diyabet ve/veya açlık glisemisinin 7 mmol/L'den büyük veya buna eşit (126.13 mg/dL'den büyük veya eşit) varlığı olarak tanımlandı. Hipertansiyon, reçete edilen herhangi bir anti-hipertansif tedavinin varlığı, ortalama sistolik kan basıncının 140 mmHg'den büyük veya eşit olması veya ortalama diyastolik kan basıncının 90 mmHg'den büyük veya eşit olması ile tanımlandı.

Cistanche tozu

GC – MS ile idrar tetrahidro aldosteron miktarının belirlenmesi

Üriner tetrahidro aldosteronun ug/24 saatte idrarla atılımı, daha önce tarif edildiği gibi yerleşik bir GC-MS yöntemi kullanılarak kurum içinde değerlendirildi [13, 24, 25]. İdrar örneği hazırlama, geri kazanım standardı medroksiprogesteron ile bir Sep-Pak C18 kolonunda ön ekstraksiyondan, ardından sülfataz ve -glukuronidaz/arilsülfataz kullanılarak enzimatik hidrolizden ve Sep-Pak C18 kartuşunda ekstraksiyondan oluşuyordu. Steroidler, Stigmasterol ve 3 5 -TH-aldosteron standartları eklendikten sonra 1 saat süreyle 60 derecede piridin içinde yüzde 2 metoksiamin HCI kullanılarak türevlendirildi, ardından 100 derecede 16 saat boyunca Tri-metil-silil imidazol (TMSI) ile türevlendirildi, ve bir Lipidex 5000 kolonu üzerinde jel filtrasyonu. Numuneler, kütle seçici bir Hewlett-Packard 5975C detektörüne (her ikisi de Agilent Technologies, La Jolla, California, ABD'den) bağlı bir gaz kromatografı 7890A üzerinde kütle spektrometrik analizi kullanılarak belirlendi. Yöntemin kalite kontrolü, sağlıklı gönüllülerden alınan örneklerin paralel ölçümüyle karşılaştırılarak ve daha önce bildirildiği gibi aylık dış kalite kontrolüne katılımla sağlandı [25].

Tüm istatistiksel analizler, R yazılımı, sürüm 4.0.4 (R Project for Statistical Computing, Viyana, Avusturya) [26] kullanılarak yapılmıştır. Sürekli değişkenlerin dağılımı görsel olarak incelendi. C-terminal FGF23 için, üriner tetrahidro aldosteron atılımına sahip tek değişkenli bir lineer modelde, eski paket (SŞekil 1a-b) kullanılarak yapılan değerlendirmede artıklar normal olarak dağılmamıştır. Bu nedenle, C-terminali FGF23, istatistiksel modellerde artıkların normalliğine doğru dağılımı iyileştirmek için log dönüşümüne tabi tutuldu. İstatistiksel iki örneklem karşılaştırması, iki taraflı bir Welch iki örneklem t testi ve p değerleri kullanılarak elde edildi.<0.05 were considered statistically significant.

Log C-terminal FGF23'ün üriner tetrahidro aldosteron ile ilişkilerini değerlendirmek için tek değişkenli bir lineer model hesapladık. Log C-terminal FGF23 ile üriner tetrahidro aldosteron arasındaki bu ilişki, cinsiyet, yaş, vücut kitle indeksi (BMI), eGFR (çok değişkenli model 1), model 1 parametresi ve paratiroid hormonu, 25OH- için ayarlanan sekiz çok değişkenli lineer model tarafından ayrıca analiz edilmiştir. D vitamini ve 1.25(OH)2-D vitamini (çok değişkenli model 2); model 1 parametreleri ve 24 saatlik sodyum ve potasyum atılımı (çok değişkenli model 3). Çok değişkenli lineer model 4, model 1 parametreleri ve aynı anda reçete edilen yedi antihipertansif ilaç sınıfı (döngü diüretikleri, tiazid diüretikleri, potasyum tutucu diüretikler, RAS inhibitörleri, alfa1 blokerleri, beta blokerleri ve kalsiyum antagonistleri) için ayarlanmıştır. Diğer dört çok değişkenli model 1b ila 4b, eGFR yerine mGFR'nin dahil edilmesi dışında öncekiyle aynı parametre seti kullanılarak benzer şekilde hesaplandı.

Seçilen regresyon modelleri, tüm modeli göstermek için ziyaret edilen paket kullanılarak görselleştirildi. Ayrıca, log C-terminal FGF23 ve üriner tetrahidro aldosteron arasındaki ilişki üzerindeki kategorik alt grupların ve sürekli öngörücü değişkenlerin etkilerini göstermek için, diğer tüm ortak değişkenlerin etkilerini model sabitinde tutarken, ziyaret kullanıldı [27].

Cistanche kapsülleri

Tartışma

Bu çalışmada aldosteron ana üriner metaboliti olan tetrahidro aldosteronun hassas ve spesifik bir GC-MS testi [24] ile 24 saatlik idrarda miktarının böbrek taşı oluşturucuların plazmasındaki FGF23 konsantrasyonları ile pozitif olarak ilişkili olduğunu bulduk. Bu ilişkilendirme, potansiyel karışıklıklar konusunda sağlamdı. Analizlerimiz, hem RAS aktivasyonunu hem de FGF23'teki fazlalığı kalp ve böbrek hastalığında ortak bir son gerilme olarak bütünleştiren patofizyolojik bir konsepti güçlendirmek için uzun zamandır aranan bir yapı taşı sağlar [1].

Imazu ve ark. [2], potansiyel olarak aldosteron antagonistlerinin geniş bir kullanımı tarafından önyargılıdır. Ayrıca insan otopsilerinde [38] miyokardiyal doku analizi ve kemirgenlerde deneysel verilerle [6-9] desteklenmiştir. İnsanlarda mevcut diğer tüm veriler en iyi ihtimalle dolaylı ipuçlarıdır [3-5] veya çok sınırlı hasta sayıları kullanır [39].

Imazu ve diğerleri tarafından yapılan önceki çalışmayı onaylıyoruz. kalp yetmezliği hastalarında ve/veya erken böbrek hastalığı olan hastalarda, bunların yüzde 43'üne aldosteron antagonistleri reçete edildi [2]. Bu çalışmada, plazma aldosteronu, eGFR değerlerinden bağımsız olarak bozulmamış FGF23 konsantrasyonları ile pozitif olarak ilişkiliydi [2]. Ancak bu çalışmada farklı bir hasta popülasyonunu araştırdık, farklı ve çok daha duyarlı bir aldosteron vekili kullandık ve bozulmamış FGF23'ten daha olumsuz sonuçları tahmin etmede daha sağlam olan bir C-terminal FGF23 testi kullandık [40]. TmP/GFR kullanarak üriner tetrahidro aldosteron ve renal fosfat atılımı arasındaki negatif ilişkiyi göstererek bulgularımızın fonksiyonel önemini de gösteriyoruz. Mevcut çalışmanın diğer bir gücü, antihipertansif ilaç sınıflarının, RAS aktivasyonu ve FGF23 arasındaki ilişki üzerindeki potansiyel kafa karıştırıcı etkisinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesidir. Gözlenen etkilerin reçete edilen antihipertansif ilaçlara bağlı olduğuna dair hiçbir kanıt bulamadık.

Ayrıca analizlerimiz, idrar metaboliti tetrahidro aldosteronun RAS aktivasyonu ile ilişkili klinik bağlamı veya biyobelirteçleri değerlendirmek için uygunluğunu göstermektedir. Bu daha önce başkaları tarafından önerildi ve hatta birincil hiperaldosteronizm için bir tarama aracı olarak önerildi [41]. İdrarla da atılan diğer steroid hormonları için, daha önce böbrek taşı oluşturucuların mevcut hasta kolektifini analiz ettik ve seks hormonlarının kalsiyum, sitrat ve oksalat atılımı gibi litojenik faktörlerle ilişkisini bulduk [17].

Bu çalışmanın bazı sınırlılıkları vardır. İncelenen popülasyonla ilgili olarak, mevcut sonuçlar taş oluşturucularla sınırlıdır. Taş oluşturucular, genellikle dezavantajlı yaşam tarzları ve değişen seviyelerde böbrek fonksiyonu ile taş oluşumuna yatkınlık oluşturan kronik hastalıklar sergileyen, biraz heterojen bir popülasyon oluşturur.

Aldosteron aktivasyonu ile plazma FGF23 arasındaki ilişkinin böbrek taşı oluşturucuların ötesinde var olup olmadığı, örneğin sağlıklı gönüllüler ve kronik böbrek hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği olan hastalardan oluşan popülasyonlarda doğrulanmalıdır.

Cistanche takviyesi

Ayrıca, plazma renin aktivitesi veya plazma aldosteron gibi bazı değişkenler bu çalışmada mevcut değildi. Bununla birlikte, karşılaştırmalı bir çalışmanın sonuçları, üriner tetrahidro aldosteron atılımının primer hiperaldosteronizmi tahmin etmede en güvenilir parametre olduğunu göstermiştir [41]. Diğer bir sınırlama, diüretik kullanan hastaların nispeten küçük oranıdır ve bu da, onların C-terminali FGF23 üzerindeki potansiyel etkilerini mevcut veri setinin ötesinde güvenli bir şekilde tahmin etmemizi engeller. Son olarak, kesitsel çalışma tasarımının doğası gereği, aşırı FGF23 ve RAS aktivasyonu ile ilişkili klinik sonuçları değerlendiremedik.

Sonuç olarak, verilerimiz böbrek taşı oluşturucularda RAS aktivitesinin dolaşımdaki FGF23 ile güçlü bir ilişkisini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, kemirgenlerde yapılan önceki çalışmalarla uyumludur ve RAS sistemi aktivasyonu ile FGF23 salgılanması arasında fizyolojik bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.

Referanslar

1. de Seigneux S, Martin PY (2016) RAAS inhibisyonunun renoprotektif faydasında Fosfat ve FGF23. Pharmacol Res 106:87–91. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.02.015

2. Imazu M, Takahama H, Asanuma H, Funada A, Sugano Y, Ohara T, Hasegawa T, Asakura M, Kanzaki H, Anzai T, Kitakaze M (2014) İskemik olmayan kardiyak hastalarda serum fibroblast büyüme faktörü 23'ün patofizyolojik etkisi hastalık ve erken kronik böbrek hastalığı. Am J Physiol Heart Circ Physiol 307:H1504-1511. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00331.2014

3. Akhabue E, Vu T-HT, Vaidya A, Michos ED, de Boer IH, Kestenbaum B, Allison M, Szklo M, Ouyang P, Yancy CW, Wolf M, Isakova T, Carnethon MR (2019) Fibroblast büyüme faktörü{ {3}}, kalp yetmezliği riski ve hipertansiyonda renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi blokajı: MESA çalışması. Am J Hypertens 32:18–25. https://doi.org/10.1093/ajh/hpy142

4. Ter Maaten JM, Voors AA, Damman K, van der Meer P, Anker SD, Cleland JG, Dickstein K, Filippatos G, van der Harst P, Hillege HL, Lang CC, Metra M, Navis G, Ng L, Ouwerkerk W, Ponikowski P, Samani NJ, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zwinderman AH, de Borst MH (2018) Fibroblast büyüme faktörü 23, yeni başlayan ve kötüleşen kalbi olan hastalarda hacim aşırı yükü, kötü tedavi optimizasyonu ve prognozu gösteren profillerle ilgilidir arıza. Int J Cardiol 253:84–90. https://doi.org/10.1016/j. e-kart.2017.10.010

5. Humalda JK, Riphagen IJ, Assa S, Hummel YM, Westerhuis R, Vervloet MG, Voors AA, Navis G, Franssen CFM, de Borst MH, NIGRAM Consortium (2016) Fibroblast büyüme faktörü 23, hemodiyaliz hastalarında hacim durumu ile ilişkilidir ve hemodiyaliz ile azalmaz. Publ Eur Dial Transpl Of Nefrol Dial Transplant Assoc-Eur Ren Assoc 31:1494–1501. https://doi.org/ 10.1093/ndt/gfv393

6. Pathare G, Anderegg M, Albano G, Lang F, Fuster DG (2018) Tiazide duyarlı NaCl yardımcı taşıyıcısı (NCC) olmayan farelerde yüksek FGF23 seviyeleri. Sci Rep 8:3590. https://doi.org/10.1038/s41598-018-22041-1

7. Zhang B, Umbach AT, Chen H, Yan J, Fakhri H, Fajol A, Salker MS, Spichtig D, Daryadel A, Wagner CA, Föller M, Lang F (2016) Aldosterone tarafından FGF23 salınımının artması. Biochem Biophys Res Commun 470:384–390. https://doi.org/10.1016/j. BBC.2016.01.034

8. Andrukhova O, Slavic S, Smorodchenko A, Zeitz U, Shalhoub V, Lanske B, Pohl EE, Erben RG (2014) FGF23, renal sodyum kullanımını ve kan basıncını düzenler. EMBO Mol Med 6:744–759. https://doi.org/10.1002/emmm.201303716

9. Xiao Z, Liu J, Liu SH, Petridis L, Cai C, Cao L, Wang G, Chin AL, Cleveland JW, Ikedionwu MO, Carrick JD, Smith JC, Quarles LD (2020) Küçük moleküllü FGF23 inhibitörleri serum fosfatı artırır ve Hyp farelerinde iskelet anormalliklerini iyileştirir. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.08.04.236877

10. Fischer E, Reuschl S, Quinkler M, Rump LC, Hahner S, Bidlingmaier M, Reincke M, Students of the German Conn's Registry—Else Kröner-Fresenius-Hyperaldosteronism Registry (2013) Tahlil özellikleri, aldosteronun renin oranını bir birincil aldosteronizm için tarama aracı: Alman Conn sicilinin sonuçları. Horm Metab Res Horm Stofwechselforschung Horm Metab 45:526–531. https://doi.org/10.1055/s-0033-1343448

11. Nikolaeva S, Pradervand S, Centeno G, Zavadova V, Tokonami N, Maillard M, Bonny O, Firsov D (2012) Sirkadiyen saat renal sodyum kullanımını modüle eder. J Am Soc Nefrol JASN 23:1019–1026. https://doi.org/10.1681/ASN.2011080842

12. Thosar SS, Rueda JF, Berman AM, Lasarev MR, Herzig MX, Clemons NA, Roberts SA, Bowles NP, Emens JS, Ellison DH, Shea SA (2019) Endojen sirkadiyen sistemin ve davranışların plazma üzerindeki ayrı ve etkileşimli etkileri insanlarda aldosteron Am J Physiol-Regul Integr Comp Physiol 316:R157–R164. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00314.2018

13. Shackleton C (2010) Klinik steroid kütle spektrometrisi: 45-yıllık bir geçmiş, HPLC-MS/MS ile hasta teşhisi için önemli bir araç haline geldi. J Steroid Biochem Mol Biol 121:481–490. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2010.02.017

14. Kohler H, Hesse RH, Pechet MM (1964) Aldosteronun metabolizması. metabolik yol, metabolitlerin izolasyonu, karakterizasyonu ve sentezi. J Biol Chem 239:4117–4123

15. Glatz N, Chappuis A, Conen D, Erne P, Péchère-Bertschi A, Guessous I, Forni V, Gabutti L, Muggli F, Gallino A, Hayoz D, Binet I, Suter P, Paccaud F, Bochud M, Burnier M (2017) İsviçre'de kan basıncı ve hipertansiyon ile sodyum, potasyum ve protein alımı arasındaki ilişkiler. Swiss Med Wkly 147:w14411. https://doi.org/10.4414/smw.2017.14411

16. Smith ER, Cai MM, McMahon LP, Holt SG (2012) Bozulmamış plazma ve C-terminal FGF23 ölçümlerinin biyolojik değişkenliği. J Clin Endocrinol Metab 97:3357–3365. https://doi.org/ 10.1210/jc.2012-1811

17. Fuster DG, Morard GA, Schneider L, Mattmann C, Lüthi D, Vogt B, Dhayat NA (2020) Böbrek taşı oluşturucularda üriner seks steroid hormonlarının üriner kalsiyum, oksalat ve sitrat atılımıyla ilişkisi. Nefrol Dial Nakli Nefrol Dial Transpl Doç-Eur Ren Doç. https://doi.org/10.1093/ndt/ gfaa360

18. Dhayat NA, Ackermann D, Pruijm M, Ponte B, Ehret G, Guessous I, Leichtle AB, Paccaud F, Mohaupt M, Fiedler GM, Devuyst O, Pechère-Bertschi A, Burnier M, Martin PY, Bochud M, Vogt B, Fuster DG (2016) Korunmuş böbrek fonksiyonu olan bireylerde fibroblast büyüme faktörü 23 ve mineral metabolizma belirteçleri. Böbrek Int 90:648–657. https://doi.org/10. 1016/j.kint.2016.04.024

19. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Greene T, Coresh J, CKD-EPI (Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyolojisi İşbirliği) (2009) A glomerüler filtrasyon hızını tahmin etmek için yeni denklem. Ann Intern Med 150:604–612. https://doi.org/10. 7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

20. Bingham SA, Cummings JH (1985) Kreatinin çıkışının, 24-saatlik idrar koleksiyonlarının eksiksiz olup olmadığının kontrolü olarak kullanılması. Hum Nutr Clin Nutr 39:343–353 21. Côté AM, Firoz T, Mattman A, Lam EM, von Dadelszen P, Magee LA (2008) 24-saatlik idrar toplama: altın standart mı yoksa tarihsel uygulama mı? J Obstet Gynecol 199:625.e1–6 mı? https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.06.009

22. Forni Ogna V, Ogna A, Vuistiner P, Pruijm M, Ponte B, Ackermann D, Gabutti L, Vakilzadeh N, Mohaupt M, Martin PY, Guessous I, Péchère-Bertschi A, Paccaud F, Bochud M, Burnier M, Swiss Survey on Salt Group (2015) Yetişkin İsviçre nüfusuna dayalı, 24-saatlik idrar kreatinin atılımı için yaşa ve cinsiyete dayalı yeni antropometriye dayalı referans değerler. BMC Med 13:40. https://doi.org/10.1186/s12916-015-0275-x

23. Dhayat NA, Lüthi D, Schneider L, Mattmann C, Vogt B, Fuster DG (2019) Renal fosfat sızıntısı olan böbrek taşı oluşturucuların belirgin fenotipi. Publ Eur Dial Transpl Of Nefrol Dial Transplant Assoc-Eur Ren Assoc 34:129–137. https://doi.org/10. 1093/ndt/gfy170

24. Dhayat NA, Frey AC, Frey BM, d'Uscio CH, Vogt B, Rousson V, Dick B, Flück CE (2015) Sağlıklı çocuklarda yaşamın ilk yılında üriner steroid metabolomu için referans eğrilerinin tahmini: izleme insan doğum sonrası steroidogenezinin karmaşıklığı. J Steroid Biochem Mol Biol 154:226–236. https://doi.org/10.1016/j. jsbmb.2015.07.024

25. Ackermann D, Groessl M, Pruijm M, Ponte B, Escher G, d'Uscio CH, Guessous I, Ehret G, Pechère-Bertschi A, Martin PY, Burnier M, Dick B, Vogt B, Bochud M, Rousson V , Dhayat NA (2019) Üriner steroid metabolomu için referans aralıkları: cinsiyet, yaş, gündüz ve gecenin insan yetişkin steroidogenezi üzerindeki etkisi. PLoS BİR 14:e0214549. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0214549

26. R: İstatistiksel Hesaplama için R Projesi. https://www.r-proje ct.org/. Erişim tarihi: 4 Aralık 2020

27. Breheny P, Burchett W (2020) Ziyaret edilen regresyon modellerinin görselleştirilmesi. RJ 9:56. https://doi.org/10.32614/RJ-2017-046

28. Perinpam M, Ware EB, Smith JA, Turner ST, Kardia SLR, Lieske JC (2015) Demografinin böbrek taşı riskiyle ilişkili temel üriner faktörlerin atılımı üzerindeki etkisi. Üroloji 86:690–696. https://doi. org/10.1016/j.urology.2015.07.012

29. Lavi-Moshayof V, Wasserman G, Meir T, Silver J, Naveh-Many T (2010) PTH, FGF23 gen ekspresyonunu arttırır ve deneysel böbrek yetmezliğinin yüksek FGF23 seviyelerine aracılık eder: bir kemik paratiroid geribildirim döngüsü. J Physiol Renal Physiol 299:F882-889 miyim? https://doi.org/10.1152/ajprenal.00360.2010

30. Masuyama R, Stockmans I, Torrekens S, Van Looveren R, Maes C, Carmeliet P, Bouillon R, Carmeliet G (2006) Kondrositlerdeki D Vitamini reseptörü, osteoklastogenezi teşvik eder ve osteoblastlarda FGF23 üretimini düzenler. J Clin Invest 116:3150–3159. https://doi.org/10.1172/JCI29463

31. Humalda JK, Yeung SMH, Geleijnse JM, Gijsbers L, Riphagen IJ, Hoorn EJ, Rotmans JI, Vogt L, Navis G, Bakker SJL, de Borst MH (2020) Effects of potasyum veya sodyum takviyesinin mineral homeostazı üzerinde: kontrollü diyet müdahale çalışması. J Clin Endocrinol Metab. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa359

32. Cogswell ME, Maalouf J, Elliott P, Loria CM, Patel S, Bowman BA (2015) Sodyum alımını değerlendirmek için idrar biyobelirteçlerinin kullanımı: zorluklar ve fırsatlar. Annu Rev Nutr 35:349–387. https://doi. org/10.1146/annurev-nutr-071714-034322

33. van Buren M, Rabelink AJ, Bijlsma JA, Koomans HA (1993) Potasyum yüküne natriüretik ve kaliüretik tepki: sodyum alımıyla modülasyon. Publ Eur Dial Transpl Of Nefrol Dial Transplant Assoc-Eur Ren Assoc 8:495–500. https://doi.org/10.1093/ ndt/8.6.495

34. Simpson SA, Tait JF, Wettstein A, Neher R, Von Euw J, Reichstein T (1953) Mineral metabolizması üzerinde özellikle yüksek etkinliğe sahip yeni bir kristalin hormonun adrenallerinden izolasyon. Deneyim 9:333–335. https://doi.org/10.1007/BF02155834

35. Palmer LG, Frindt G (2000) Kortikal toplama kanalı tarafından aldosteron ve potasyum salgılanması. Böbrek Int 57:1324–1328. https:// doi.org/10.1046/j.1523-1755.2000.00970.x

36. Schück O, Teplan V, Maly J, Franekova J, Malinska H, ​​Stollova M, Latova I, Urbanova J, Skibova J, Viklicky O (2014) CKD-EPI formülüne dayalı tahmini GFR ile renal inülin klirensi arasındaki ilişki potansiyel böbrek donörlerinde Clin Nephrol 82:353–357. https://doi.org/10.5414/CN108341

37. Tsuda A, Ishimura E, Uedono H, Yasumoto M, Ichii M, Nakatani S, Mori K, Uchida J, Emoto M, Nakatani T, Inaba M (2016) Diabetik hastalarda tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) karşılaştırılması , diyabetik olmayan hastalar ve canlı böbrek donörleri. Böbrek Kan Basıncı Res 41:40–47. https://doi.org/10.1159/00036 8545

38. Leifheit-Nestler M, Kirchhof F, Nespor J, Richter B, Soetje B, Klintschar M, Heineke J, Hafner D (2018) Fibroblast büyüme faktörü 23, kardiyak miyositlerde aktive edilmiş bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi tarafından indüklenir ve teşvik eder kardiyak miyositler ve fibroblastlar arasındaki pro-fibrotik karışma. Nefrol Dial Transplant Of Publ Eur Dial Transpl Assoc-Eur Ren Assoc 33:1722– 1734. https://doi.org/10.1093/ndt/gfy006

39. Radlof J, Pagitz M, Andrukhova O, Oberbauer R, Burgener IA, Erben RG (2021) Aldosteron, dört tür genelinde kronik böbrek hastalığında dolaşımdaki FGF23 seviyeleri ile pozitif olarak ilişkilidir ve FGF23 salgılanmasını doğrudan yönlendirebilir. Ön Fizik 12:649921. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.649921

40. Sharma S, Katz R, Bullen AL, Chaves PHM, de Leeuw PW, Kroon AA, Houben AJHM, Shlipak MG, Ix JH (2020) Intact and C-terminal FGF23 assays-do böbrek fonksiyonu, iltihaplanma ve düşük demir etkisi sonuçlarla ilişkiler? J Clin Endocrinol Metab. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa665

41. Abdelhamid S, Blomer R, Hommel G, Haack D, Lewicka S, Fiegel P, Krumme B (2003) Birincil aldosteronizm için bir tarama yöntemi olarak idrar tetrahidro aldosteron: karşılaştırmalı bir çalışma. Am J Hypertens 16:522–530. https://doi.org/10.1016/s0895-7061(03) 00858-6

Matthias B. Moor1,2 Nasser A. Dhayat1,2 Simeon Schietzel1,2 Michael Grössl1,2 Bruno Vogt1,2 Daniel G. Fuster1,2

1 Nefroloji ve Hipertansiyon Bölümü, Inselspital, Bern Üniversite Hastanesi, Freiburgstrasse 15, 3010 Bern, İsviçre

2 Biyomedikal Araştırma Bölümü, Bern Üniversitesi, Bern, İsviçre