Presemptomatik Ailesel Alzheimer Hastalığında Görsel Kısa Süreli Hafıza Bozuklukları: Uzunlamasına Gözlemsel Bir Çalışma

Daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com

ÖZ

Görsel kısa süreli bellek (WSTM bağlama dahil olmak üzere WSTM0 eksiklikleri aşağıdakilerle ilişkilendirilmiştir:Alzheimer hastalığı(AD) klinik öncesi evreden demans evresine, kesitsel olarak. Ancak boylamsal Araştırmalar eksiktir. Bu çalışmanın amacı, ailesel Alzheimer hastalığı kohortunda VSTM fonksiyonunu boylamsal olarak ve beklenen semptom başlangıcı ile ilişkili olarak değerlendirmekti. Doksan dokuz birey (23 presemptomatik; 9 semptomatik ve 67 kontrol) uzatmalı bir kesitsel çalışmaya ve bir medyan boylamsal çalışmaya dahil edilen 1.3 yıllık aralık. Katılımcılar "Neredeydi?" ilişkisel bağlama görevini (nesne tanımlama, yerelleştirme ve farklı bellek yükü ve gecikme koşulları altında nesne konumu bağlama için belleği ölçen), nöropsikoloji değerlendirmelerini ve genetik testleri tamamladılar. Kontrollerle karşılaştırıldığında, tahmini semptom başlangıcından itibaren 8,5 yıl içinde presemptomatik taşıyıcılar, uzun gecikmeli koşullarda(4s) ve sözel epizodik belleğin geleneksel nöropsikolojik ölçümlerinde lokalizasyon performansında daha hızlı bir düşüş oranı gösterdi. Bu çalışma, ilk uzunlamasına WSTM araştırmasını temsil etmekte ve göstermektedir. bellek çözünürlüğündeki değişikliklerin klinik öncesi dönemde bilişsel bir düşüşü izlemeye duyarlı olabileceğiniAlzheimer hastalığıen azından daha geleneksel sözel epizodik bellek görevlerindeki değişiklikler kadar erken.

Anahtar Kelimeler:Ailesel Alzheimer hastalığı, Alzheimer hastalığı, Klinik öncesi Alzheimer hastalığı, Görsel kısa süreli bellek, Tahmini semptom başlangıcı

Kredi yazar beyanı

Ivanna M. Pavisic Kavramsallaştırma, Metodoloji, İnceleme; Yazı-Orijinal taslak; Jennifer M. Nicholas: Metodoloji, Biçimsel Analiz, Yazma-İnceleme ve Kurgu; Yoni Pertzov: Kavramsallaştırma, Metodoloji, Yazılım, Yazma-İnceleme ve Kurgu; Antoinette O'Connor: Proje yönetimi, Araştırma, Yazma-İnceleme ve Kurgu, Finansman temini; Yuying Liang: Metodoloji, Veri Küratörlüğü, Araştırma, Yazma-İnceleme ve Düzenleme; Jessica D. Collins: Araştırma, Yazma-İnceleme ve Kurgu; Kirsty Lu: Veri Oluşturma, İnceleme Yazma ve Düzenleme; Philip SJWeston: Proje yönetimi, Soruşturma, Yazma-İnceleme ve Düzenleme, Finansman temini; Natalie S.Ryan: Araştırma, Yazma-İnceleme ve Kurgu; Masud Husain: Kavramsallaştırma, Metodoloji, Yazma-İnceleme ve Kurgu; Nick C.Fox: Kavramsallaştırma, Metodoloji, Yazma-İnceleme ve Kurgu, Finansman temini; Sebastian J. Crutch: Kavramsallaştırma, Metodoloji, Yazma-İnceleme ve Düzenleme, Denetim, Finansman edinme.

1. Giriş

Aşamalı epizodik bellekbozulma, Alzheimer hastalığının (AD) merkezi, tanımlayıcı bir özelliğidir (Dubois ve diğerleri, 2007; McKhann ve diğerleri, 1984). Kısa süreli bellekteki (STM) eksiklikler, bilgiyi saniyeler içinde geçici olarak koruma yeteneği (Atkinson ve Shiffrin, 1968, 1971), nispeten daha az çalışılmıştır. Klasik olarak, STM, katılımcılardan bir dizi uyaranı hatırlamalarının istendiği 'yayılma' ölçümleri kullanılarak test edilmiştir (Groeger ve diğerleri, 1999). Bu tür nicel (ayrık) ölçüler, bellek işlevi anlayışımızı geliştirmek için temel olmasına rağmen, ölçülen yanıtların ikili doğası nedeniyle bellek çözünürlüğündeki değişiklikleri saptamak için o kadar hassas değildirler (doğru ve yanlış hatırlama). 2014'te Ma ve meslektaşları (Ma ve diğerleri, 2014), bir kişinin bir öğeyi doğru hatırlayamamasının, o öğeyi hatırlamadığı anlamına gelmediğini öne sürerek, öğelerin saklandığı çözünürlüğü incelemek için yeni bir yaklaşım önerdiler. hiç. Gecikmeli yeniden üretim görevleri (örn. (Peich ve diğerleri, 2013; Pertzov ve diğerleri, 2012, 2013)), bir özelliği hatırlamaya ve sürekli bir analog yanıt alanı kullanarak bir tutma süresinden sonra tam olarak depolanan özellikleri yeniden üretmeye dayanır (Bays ve diğerleri. , 2009; Gorgoraptis ve diğerleri, 2011; Liang ve diğerleri, 2016). Son çalışmalarda, özellikle klinik popülasyonlarda, gecikmeli üreme görevlerinin, STM'nin geleneksel yayılma ölçümlerinden daha duyarlı olduğu bildirilmiştir (Zokaei ve ark., 2015).

Ivanna M. Pavisiç, Jennifer M. Nicholas, Yoni Pertzov, Antoinette O'Connor, Yuying Liang, Jessica D. Collins, Kirsty Lu, Philip SJ Weston a, Natalie S. Ryan, Masud Husain, Nick C. Fox, Sebastian J. koltuk değneği

a Demans Araştırma Merkezi, Nörodejeneratif Hastalıklar Departmanı, UCL Nöroloji Enstitüsü, Londra, Birleşik Krallık

b Birleşik Krallık Demans Araştırma Enstitüsü, University College London, Londra, Birleşik Krallık

c Tıbbi İstatistik Departmanı, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londra, Birleşik Krallık

d Psikoloji Bölümü, Kudüs İbrani Üniversitesi, İsrail

e Nuffield Klinik Sinirbilim Bölümü, Oxford Üniversitesi, Birleşik Krallık

f Deneysel Psikoloji Bölümü, Oxford Üniversitesi, Birleşik Krallık

'Preklinik AD' kavramı gelişmeye devam ediyor ve tartışmaya açık, ancak en azından araştırma bazında mevcut klinik kriterler, nesnel bilişsel düşüş için kanıt olmaksızın asemptomatik bireylerde teşhis edilmesine izin veriyor (Sperling ve ark., 2011) ancak -amiloid birikimi ile (A) (Jack ve Holtzman, 2013). AD'nin klinik öncesi değişikliklerinin daha iyi anlaşılması ve erken teşhis için yöntemlerin iyileştirilmesi, geri dönüşü olmayan nöronal kayıp meydana gelmeden önce terapötik başarı için en iyi şansı sunabilir.

Alzheimer hastalığı için Cistanche tubulosa tozu için tıklayın

Önemli bir araştırma dizisi, görsel kısa süreli bellekte (VSTM) nesne özelliklerini birbirine bağlama yeteneğinin AD'de kritik bir şekilde etkilendiğini öne sürmüştür (Della Sala ve diğerleri, 2012; Parra ve diğerleri. 2009, 2010a, 2011, 2011; Pavisiç ve diğerleri, 2020a). Bu görevlere ilgi, diğer geleneksel hafıza ölçümlerinden daha hassas bir şekilde, durumun klinik öncesi aşamalarında bozulmaların tespit edilebileceğini öne sürdüğünde arttı (Parra ve diğerleri, 2010b). Liang ve meslektaşları tarafından yapılan bir araştırma, presemptomatik ailesel Alzheimer hastalığı (FAD) taşıyıcılarında, en zorlu görev koşullarında (nesne konumu bağlaması için en yüksek yük ve en uzun gecikme ve en yüksek yük için) nesne konumu bağlaması ve hedef konumun lokalizasyonu için eksiklikler buldu. hedef pozisyonun lokalizasyonu için gecikmeler arasında (Liang ve diğerleri, 2016)). FAD, presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) veya amiloid öncü proteindeki (APP) mutasyonların neden olduğu otozomal dominant bir durumdur ve bu genlerdeki patojenik mutasyonları yaklaşık yüzde 100'dür. nüfuz edici (Ryman ve diğerleri, 2014). FAD, sporadik AD ile birçok özelliği (yani klinik, radyolojik ve histopatolojik) paylaşır (Rossor ve diğerleri, 1996; Ryan ve Rossor, 2010) ve FAD'nin başlama yaşı aile üyeleri arasında oldukça benzerdir, bu kohortu özellikle çocuklar için değerli kılar. AD'nin klinik öncesi evrelerinin incelenmesi (Ryman ve ark., 2014).

Bu bulgular ışığında, bir dizi soru cevapsız kalmaktadır:

1. VSTM'deki kesitsel preklinik eksiklikler aynı zamanda boylamsal görev performansına da yansıyor mu?;

2. Bireyin semptomların başlangıcında beklenen yaşının ebeveynin başlangıcından tahmin edilebileceği düşünüldüğünde, bir bireyin VSTM performansı ile test sırasında beklenen başlangıç ​​yıllarına (EYO) yakınlık arasındaki ilişki nedir?; Ve son olarak, karşılaştırma için:

3. Presemptomatik ve semptomatik mutasyon taşıyıcılarında boylamsal bilişsel düşüş, diğer daha geleneksel nöropsikoloji görevlerinde mi görülüyor?

Bu nedenle ilk önce Liang ve meslektaşlarının (Liang ve diğerleri, 2016) çalışmalarını daha büyük bir örneklemde genişletmeyi ve ikinci olarak hem presemptomatik hem de semptomatik FAD mutasyon taşıyıcılarında VSTM'nin EYO ile nasıl değiştiğini keşfetmeyi istedik. Son olarak, karşılaştırma için, geleneksel nöropsikoloji görevlerindeki boylamsal düşüşü değerlendiriyoruz. Bildiğimiz kadarıyla, FAD gibi klinik öncesi bir kohortta VSTM fonksiyonlarını boylamsal olarak inceleyen başka bir çalışma yoktur.

2. Yöntemler

2.1. Çalışma tasarımı ve katılımcılar

Katılımcılar, en az birinde otozomal dominant aile öyküsü ve PSEN1 veya APP genlerinde bilinen bir patolojik mutasyon varsa Birleşik Krallık'ın dört bir yanından sevk alan Dementia Araştırma Merkezi, University College London'da devam eden uzunlamasına FAD çalışmasından alınmıştır. etkilenen aile üyesi. Sağlıklı bireyler (ailede AD öyküsü olmayan) da araştırma veri tabanımızdan çalışmaya dahil edildi. Dahil etme kriterleri ayrıca katılımcıların normal veya düzeltilmiş-normale göre görme keskinliğine ve renk görüşüne sahip olmasını ve temel ziyarette tanımlama performansında ortalama yüzde 70'ten büyük veya buna eşit doğruluğa sahip olmasını gerektiriyordu (bkz (Liang ve diğerleri, 2016)).

Mutasyon analizi, Sanger dizilimi kullanılarak yapıldı (Janssen ve diğerleri, 2003; Ryan ve diğerleri, 2016). Risk altındaki tüm bireyler için klinik veya araştırma bazında genetik sonuçlar mevcuttu. Araştırma genetik sonuçları sadece çalışmaya katılan istatistikçi ile paylaşıldı ve katılımcılara veya presemptomatik bireylerin mutasyon taşıyıcısı mı yoksa taşıyıcı olmayan mı olduğu konusunda kör kalan diğer araştırmacılara açıklanmadı.

Sonuç olarak, çalışma semptomatik taşıyıcıları, presemptomatik taşıyıcıları ve kontrolleri içermiştir: semptomatik bireyler, AD ile uyumlu bilişsel semptomları olan mutasyon taşıyıcılarıydı; presemptomatik bireyler, semptom geliştirmeyen ve Klinik Demans Derecelendirmesi (CDR) ölçeğinde sıfır puan alan mutasyon taşıyıcılarıydı (Morris, 1993) ve kontrol katılımcıları hem taşıyıcı olmayanlardan (patolojik mutasyonlar için negatif test yapan risk altındaki bireyler) hem de kontrol katılımcılarından oluşuyordu. sağlıklı bireyler (araştırma veri tabanımızdan). Liang ve meslektaşlarına göre, EYO'yu bireylerin (presemptomatik ve semptomatik) semptomların başlangıcından ne kadar uzakta olduğuna dair bir tahmin olarak kullandık (Liang ve ark., 2016). Bu, bireylerin, etkilenen ebeveynlerinin semptomları geliştirdiği yaştan (Bateman ve ark., 2012; Ryman ve ark., 2014) çıkarılan ve değerlendirme sırasındaki yaşı temel alınmıştır ve başlangıç/sonrası yılları gösteren pozitif bir değer ve başlangıç ​​yıllarını/öncesini gösteren negatif bir değer. Önceki FAD çalışmalarına benzer şekilde (Weston ve diğerleri, 2020), veri setimizde PMC'lerin EYO'nun medyan değerini kullanarak PMC'lerin en uzaktakilere ve beklenen başlangıçtan en yakın olanlara ayrıldığı bir keşif analizi gerçekleştirdik (8,5 yıl önce). başlangıç). Bu, bir katılımcının temel değerlendirmedeki durumuna dayalı olarak aşağıdaki dört grupla sonuçlandı: semptomatik taşıyıcılar; 'erken' presemptomatik mutasyon taşıyıcıları (PMC'ler) (beklenen başlangıçtan itibaren 8,5 yıldan fazla), 'geç' PMC'ler (beklenen başlangıçtan itibaren 8,5 yıldan az) ve kontroller. Bu, FAD'nin presemptomatik evrelerinde bile ince bilişsel değişikliklerin meydana geldiği (örn. (O'Connor ve ark., 2020)) ve başlangıca en yakın PMC'leri izole ederek, ince bilişsel eksikliklerin en uzaktaki PMC'lerden daha belirgin olacağı kabul edilerek yapıldı. beklenen başlangıç.

Ayrıca, performansın a) EYO (tüm FAD taşıyıcıları için: semptomatik ve presemptomatik) ve b) semptomatik taşıyıcılar (N=6) ve PMC'ler için semptom başlangıcından/semptom başlangıcından (AYO) gerçek yıllara kadar sürekli olarak nasıl değiştiğini de düşündük. çalışma boyunca semptomatik taşıyıcılara dönüşen (N=3). Gerçek başlangıç ​​yaşı, ilerleyici FAD semptomlarının birey veya hastayı iyi tanıyan biri tarafından ilk kez fark edildiği yaş olarak tanımlandı.

Kesit analizine 99 kişi dahil edildi: 67 kontrol (16 taşıyıcı olmayan kardeş) ve 9'u semptomatik olan 32 mutasyon taşıyıcısı. Kesitsel çalışmamız ile Liang ve meslektaşları (Liang ve diğerleri, 2016) arasındaki farklar şunlardı: risk altındaki n=17 (mutasyon taşıyıcıları ve taşıyıcı olmayanlar) bireylerin eklenmesi; n=1 semptomatik taşıyıcı ve risk altındaki n=1 bireyin dışlanması (ayrıntılar için bkz. Ek Materyaller, Şekil e1). Bu risk altındaki bireylerin mutasyon durumunun, genetik durumun körlüğünün kaldırılmasını önlemek için ifşa edilmediğine dikkat edin.

Boylamsal analiz, 0,5 ila 3,9 yıl (medyan 1.3) arasında değişen aralıklarla 2 ila 5 ziyarete (medyan 3) katılan 48 katılımcıyı içeriyordu: 19 kontrol (12 taşıyıcı olmayan kardeş) ve 29 mutasyon taşıyıcısı , bunlardan 6'sı ilk değerlendirmeden itibaren semptomatikti. (Ortalama takip süresi: kontroller=2.8 [SD 1.7] yıl, aralık {{20}}–6; erken PMC'ler=3.7 [1.7] yıl, aralık=1–6 yıl; geç PMC'ler=3.4 [1.7] yıl, aralık=1–6; semptomatik taşıyıcılar=2.6 [0.7] yıl, aralık {{38 }}–4))

Tüm denekler katılmak için yazılı bilgilendirilmiş onay verdi. Çalışma, Ulusal Nöroloji ve Nöroşirürji Hastanesi ve Nöroloji Enstitüsü Ortak Araştırma Etik Kurulu (daha sonra, Ulusal Araştırma Etik Hizmet Komitesi, London Queen Square, Araştırma Etik Komitesi ref 11/LO/0753) tarafından onaylandı.

2.2. Protokol

Çalışma protokolü klinik ve nöropsikolojik bir değerlendirmeyi ve "Ne neredeydi?" VSTM deneyi (Pertzov ve diğerleri, 2012). AD'ye atfedilebilecek bilişsel veya davranışsal semptomların varlığını değerlendirmek için FAD riski altındaki bireyler ve yakın bilgi kaynakları ile detaylı görüşmeler yapılmıştır. AD, Dubois kriterlerine göre teşhis edildi (Dubois ve ark. 2007, 2010). Folstein'ın mini mental durum muayenesi (MMSE) (Folstein ve diğerleri, 1975), CDR (Morris, 1993) ve Hastane Anksiyete ve Depresyon ölçeği (Zigmond ve Snaith, 1983) uygulandı.

Nöropsikolojik test dizisi birkaç bilişsel alanın ölçümlerini içeriyordu: olaysal bellek (kelimeler ve yüzler için tanıma belleği testi (RMT) (Warrington, 1996)); çalışma belleği (rakam aralığı (Wechsler, 1987)); entelektüel işlev (Wechsler Kısaltılmış Zeka Ölçeği (WASI) (Wechsler, 1999)); yürütme işlevi (Stroop (1935)); çatışmacı adlandırma (dereceli adlandırma testi (McKenna ve Warrington, 1983); kelime bilgisi (İngiliz resim kelime ölçeği (BPVS) (Dunn ve Dunn, 2009)); aritmetik (Dereceli Zorluk Aritmetik Testi (GNT) (Jackson ve Warrington, 1986)), görsel algı (görsel nesne ve uzay algısı (VOSP) pilinden nesne karar testi (Warrington ve James, 1991)); işlem hızı (rakam sembol testi (Wechsler ve De Lemos, 1981)) ve tahmini hastalık öncesi zeka (Ulusal Yetişkin Okuması) Test) (NART) (Law ve O'Carroll, 1998; Nelson, 1991) (Tablo 1).

"Ne neredeydi?" önceki yayınlarda açıklanmıştır (Liang ve diğerleri, 2016; Pertzov ve diğerleri, 2012). Görevin bir tasviri Şekil 1'de gösterilmektedir. Katılımcılar, yaklaşık 62 × 35◦'ye karşılık gelen 1920 × 1080-piksel matrisli etkileşimli bir dokunmatik ekranın (Dell Inspiron One 2320) yaklaşık 42 cm önünde oturdular. görsel açıdan. Her denemede, katılımcılar ekranda rastgele yerleştirilmiş 1 veya 3 fraktal nesneyi incelediler ve hem nesnenin kimliğini hem de konumlarını hatırlamaları istendi. Daha sonra 1 veya 4 saniye (s) süreyle boş bir ekran görüntülendi, ardından dikey meridyen boyunca iki fraktalın göründüğü bir test dizisi geldi. Bunlardan biri önceki bellek dizisinde (hedef fraktal), diğeri ise bir folyo (çeldirici) idi. Folyo tanıdık olmayan bir nesne değildi, ancak deney boyunca sunulan genel fraktal görüntüler havuzunun bir parçasıydı. Folyolar dahil tüm nesneler, deney boyunca kullanılan 60 fraktaldan oluşan bir havuzdan çekildi. Katılımcıların hafıza dizisinden hatırladıkları fraktalları seçmeleri ve onu konumuna sürüklemeleri istendi. Bu, yerelleştirme hatasının sürekli bir ölçüsünü sağladı. Her katılımcı 10 denemelik bir alıştırma bloğu (analizde yer almaz) ve ardından her biri 1 fraktal içeren 10 denemeden ve 3 fraktallı 40 denemeden oluşan iki test bloğu gerçekleştirmiştir. dizileri test edin.

Bu yazıda, bulgular önceki kesitsel çalışmaya dahil edilen üç sonuca odaklanmaktadır (Liang ve diğerleri, 2016): Aksi belirtilmedikçe, düzeltilmemiş ortalama değerler SD ile verilmiştir. SD=standart sapma; NA=geçerli değil; PMC=presemptomatik mutasyon taşıyıcısı; EYO=semptom başlangıcından/başlangıcından itibaren tahmini yıllar (negatif bir değer, semptom başlangıcındaki tahmini yaştan daha genç bir yaşı gösterir); AYO=başlangıçtan/başlangıçtan itibaren gerçek yıllar (pozitif değerler başlangıçtan sonraki yılları gösterir); HADS=hastane anksiyete ve depresyon ölçeğinden anksiyete ve depresyon puanları; IQ=zeka bölümü; MMSE=mini zihinsel durum muayenesi; CDR=klinik demans derecelendirme ölçeği; RMT=tanıma belleği testi; GNT=dereceli adlandırma testi; VOSP OD=görsel nesne ve uzay algılama pilinden nesne kararı. İleri ve geri basamak aralıkları WMS-R ¼ Wechsler Bellek Ölçeğinden alınır. Performans IQ'su, sözel IQ için 64 katılımcı için başlangıçta nöropsikoloji verileri mevcuttu; aritmetik toplam için 98, GNT, NART, VOSP; 99, RMT yüzleri, RMT sözcükleri, ileriye doğru sayı yayılımı, geriye doğru sayı yayılımı için; BPVS için 71; ve Stroop(lar) için 78. Kalın=anlamlı; *: bu değişken için hasta grubu ve kontroller arasındaki fark p < 0.05'te="" anlamlıydı;="" **:="" bu="" değişken="" için="" hasta="" grubu="" ve="" kontroller="" arasındaki="" fark="" p'de=""><>

• Tanımlama performansı: doğru nesnenin seçildiği denemelerin oranı.

• Lokalizasyon hatası: Bir kez hatırlanan konumuna yerleştirilen hedef nesnenin merkezi ile bellek dizisindeki gerçek (orijinal) konumu (yalnızca doğru tanımlanmış nesneler) arasındaki mesafe (görsel açı derecesi olarak).

•Takas hataları: Yalnızca orijinal dizi-3- öğe koşulunda (nesne-konumu bağlama) diğer fraktalların 4,5 derece dış merkezliliği içine yerleştirilmiş doğru tanımlanmış nesnelerin yüzdesi. Önceki çalışmalara göre (Liang ve diğerleri, 2016; Pertzov ve diğerleri, 2012), nesneler bellek dizisinde hiçbir zaman birbirinden 9 dereceden daha az sunulmadığından ve bu nedenle bir nesne verilemediği için 4,5 derecelik bir eşik kullanılmıştır. birden fazla nesne ile değiştirilebilir.

Liang ve meslektaşları ayrıca "En yakın öğe kontrolü (NIC)" ni de incelediler: nesne kimliğinden bağımsız olarak, bir kez hatırlanan konuma yerleştirilen hedef nesnenin merkezi ile en yakın konumun merkezi arasındaki mesafe olarak hesaplanan bir yerelleştirme kesinliği endeksi. bellek dizisi – hangi öğe olursa olsun, yani en yakın fraktalın kimliğine agnostiktir. Yalnızca 3-öğeler koşulu için takas hatalarının etkilerini azaltan bir yerelleştirme hatası ölçüsü sağladı (Liang ve diğerleri, 2016; Pertzov ve diğerleri, 2013). Bu sonucun sonuçları Ek Materyallerde verilmiştir (bölüm 2.2)

2.3. istatistiksel analiz

Çarpık bir dağılım nedeniyle, mutlak yerelleştirme hatası log-dönüştürüldü ve takas hatalarının oranı analizden önce karekök dönüştürüldü.

2.3.1. Kesitsel analiz

Bir uzatma çalışması olarak, veriler başlangıçta kesitsel olarak analiz edilmiştir. Temel demografik ve nöropsikoloji puanları, kontroller ve semptomatik taşıyıcıların her biri, erken PMC'ler ve geç PMC'ler arasında ANOVA veya değişken dağılımının çarpık olduğu Kruskal-Wallis testi kullanılarak karşılaştırıldı. Gruplar arasındaki cinsiyet dağılımını karşılaştırmak için Fishers'ın kesin testi kullanıldı.

Temel ziyaretteki VSTM performansı, nesne kimliği için lojistik regresyon modelleri ve diğer tüm önlemler için doğrusal regresyon modeli kullanılarak semptomatik taşıyıcıların, erken PMC'lerin ve geç PMC'lerin her biri ile kontroller arasında karşılaştırıldı. Tekrarlanan ölçümleri hesaba katmak için sağlam standart hatalar kullanıldı. Modeller gecikme (1'e 4s), blok (1'e 2'ye), öğe sayısı (1'e 3, ilgili olduğunda), cinsiyet, başlangıçtaki yaş ve başlangıçtaki NART için ayarlandı. Performanstaki grup farklılıklarının gecikme, blok ve madde sayısına göre değişip değişmediğini incelemek için etkileşim testleri kullanıldı.

2.3.2. boyuna analiz

VSTM fonksiyonunu boylamsal olarak değerlendirmek için, VSTM'deki zaman içindeki değişim üç şekilde araştırıldı: i) VSTM performansındaki değişim oranının (her bir metrik için) kontroller ve semptomatik taşıyıcıların her biri, erken PMC'ler, geç PMC'ler arasında karşılaştırılması. başlangıçtaki durumlarına göre tanımlanan gruplar). Nesne kimliğindeki uzunlamasına değişiklik, bir karma etkiler lojistik regresyon modeli kullanılarak analiz edildi ve diğer VSTM sonuçlarının analizi, bir doğrusal karma etkiler modeli kullanılarak yapıldı. Modeller gecikme, blok, öğe sayısı (ilgili olduğunda), cinsiyet, başlangıçtaki yaş ve başlangıçtaki NART için ayarlandı ve performanstaki değişim oranlarındaki grup farklılıklarının gecikmeye, bloğa göre değişip değişmediğini incelemek için etkileşim testleri kullanıldı. , ve bir dizi öğe. ii) VSTM performansı ile EYO arasındaki ilişkinin, sağlıklı yaşlanma için ayarlama yapıldıktan sonra (presemptomatik ve semptomatik mutasyon taşıyıcılarında) sürekli bir ölçüm olarak incelenmesi. Bu, mutasyon taşıyıcı durumu, EYO, EYO karesi (yalnızca mutasyon taşıyıcılarında) ve ziyaretteki yaş, modelde öngörücüler olarak dahil edilerek yapıldı. Kontrol dahil, veriler hem kontroller hem de mutasyon taşıyıcıları arasında ziyaret yaşının etkisinin tahmin edilmesine izin verdi. Ziyarete yaşın dahil edilmesinin gerekçesi, artan EYO ile VSTM performansında gözlemlenen herhangi bir farklılığın, başlamaya en yakın olanlar da daha yaşlı olma eğiliminde olduğundan, yaşlanmadan ziyade EYO'ya atfedilmesini sağlamaktı. EYO'yu sürekli bir ölçüm olarak kullanan bu analiz, EYO ölçümünün kategorize edilmesiyle ilgili sınırlamaları ele almak için dahil edilmiştir (Altman ve Royston, 2006). III) bunun bilindiği FAD katılımcılarında (başlangıçta semptomatik taşıyıcılar (N=6) ve çalışma sırasında semptomatik hale gelen geç PMC'lerde- 'dönüştürücüler') VSTM performansı ile AYO arasındaki ilişkinin sürekli bir ölçüm olarak incelenmesi: N=3) EYO analizine göre sağlıklı yaşlanmayı hesaba kattıktan sonra. Bu analizin mantığı, beklenenden ziyade fiili başlangıç ​​yıllarının, VSTM fonksiyonunun başlangıca yakınlıkla nasıl değiştiğine dair daha kesin bir tahmin sağlamasıydı. Yaklaşım ''i)' ile ilgili olarak, nesne kimliği bir karma etkiler lojistik regresyon modeli kullanılarak analiz edildi ve diğer VSTM sonuçlarının analizi, 'ii)' ve 'iii)' yaklaşımları için doğrusal bir karışık etkiler modeli kullandı. 'ii)' ve 'iii)' yaklaşımlarında, her model için tahmin edilen ortalama fark, kontroller için ve taşıyıcılarda EYO veya AYO tarafından hesaplandı, yaş ve NART, numunenin ortalamasına ve eşit cinsiyet dengesine göre belirlendi. görev koşulları ve mutasyon taşıyıcıları için ortalama ile kontrollerdeki ortalama arasındaki farklar da EYO ve AYO tarafından hesaplandı. Ayrıca, başlangıçta gecikme, blok, öğe sayısı (ilgili olduğunda), cinsiyet ve NART için modeller ayarlandı ve EYO veya AYO ile ilişkinin (sırasıyla) gecikme, blok, ve öğelerin sayısı.

Son olarak, presemptomatik ve semptomatik mutasyon taşıyıcılarında bilişsel düşüşün diğer daha geleneksel nöropsikoloji görevlerinde görülüp görülmediğini değerlendirmek için. Nöropsikoloji performansındaki uzunlamasına değişiklik, kontroller ve semptomatik taşıyıcıların, erken PMC'lerin ve geç PMC'lerin her biri arasında karşılaştırıldı, WASI sözel IQ, WASI performans IQ, aritmetik, BPVS, GNT, NART ve Stroop'un analizi için Karışık etkili doğrusal regresyon kullanıldı. . RMT kelimeleri, RMT yüzleri ve VOSP için karma etkiler lojistik regresyon modeli kullanıldı. İleriye doğru sayı yayılımı ve geriye doğru sayı yayılımı için karma etkiler sıralı lojistik regresyon modeli kullanıldı. Tüm modeller cinsiyet, başlangıçta yaş ve başlangıçta NART için ayarlandı.

Tüm analizler için istatistiksel anlamlılık p < 0.05'e="" ayarlandı="" ve="" analizler="" stata="" v.14="" veya="" sonrasında="" yapıldı.="" istatistiksel="" yöntemler="" hakkında="" daha="" fazla="" ayrıntı="" için="" ek="" materyallere="" bakın="" (bölüm="">

3. Sonuçlar

3.1. N=99 için kesit analizi

3.1.1. Demografi ve geleneksel nöropsikoloji

Grupların temel özellikleri Tablo 1'de sunulmuştur. 67 kontrol ve 32 taşıyıcı "Ne neredeydi?" görev kesitsel olarak. Erken PMC'ler beklenen başlangıçlarından ortalama 12.9 yıl uzaktaydı ve kontrollere kıyasla ortalama olarak daha gençti (t (95)=-1.89, p=0.{{40}}} 62) ve daha düşük puanlara sahipti: sözel IQ (t (60)=-2.55, p=0.013), BPVS (U {{15) }}, p=0.004) ve NART ölçüleri (U=204.5, p=0.006). Geç PMC'ler beklenen başlangıçtan ortalama 5.8 yıl önceydi ve kontrollerle karşılaştırıldığında daha düşük eğitim (U=183.5, p=0.021), daha düşük başlangıç ​​kaygısı (U=219, p=0.034) ve depresyon puanları (U=205, p=0.018) ve sözel IQ (t (60)=-2.78, p) için anlamlı derecede daha düşük puanlar vardı.=0.007) ancak kalan ölçümlerde benzer puanlar. Semptomatik taşıyıcılar, beklenen başlangıçtan ortalama 3.0 yıl sonraydı ve beklendiği gibi kontrollerden daha yaşlıydı (t (95)=3.11, p=0.026), daha düşük MMSE'ye sahipti (U=65 , p < 0.001)="" ve="" aritmetik="" (t="" (94)="-2.74," p="0.007)," kelimeler="" için="" rmt="" (u="79," p="" {="" dahil)="" nöropsikoloji="" görevlerinde="" anlamlı="" derecede="" daha="" kötü="" puanlar="" {55}}.001),="" basamak="" aralığı="" (u="158," p="0.015)" ve="" stroop="" (u="39," p="">< 0.001)="" (tablo="" 1).="" ek="" olarak,="" global="" cdr="" puanı,="" ad="" ile="" uyumlu="" bilişsel="" bozuklukların="" göstergesiydi="" (nispeten="" erken="" bir="" aşamada:="" ortalama="0.6" (sd="" 0.2),="" aralık="0.5–1," tablo="">

Boyuna çalışmaya dahil edilen katılımcıların temel özellikleri (N=48) Ek Materyallerde (Tablo e1) verilmiştir.

3.1.2. VSTM performansı

VSTM performansı, daha yüksek bellek yüküyle (3'e 1 öğe) (doğru tanımlama için olasılık oranı (OR)=0.20 [yüzde 95 CI 0.15, { {13}}.28], Z {{10}} − 9.86, p < {{30}}.{{20}="" }1;="" yerelleştirme="" hatası="2.82" kat="" daha="" yüksek="" [2.65,="" 3.00],="" t="" (97)="33.1," p="">< 0.001).="" daha="" uzun="" gecikme="" (4'e="" 1="" saniye),="" daha="" kötü="" tanımlama="" performansı="" (or="0.82" [ci="" 0.71,="" 0.95],="" z="−" 265,="" p="0.008)" ve="" yerelleştirme="" ile="" de="" ilişkilendirildi="" performans="" (yerelleştirme="" hatası="26,9" yüzde="" daha="" büyük="" [21.9="" yüzde="" ,="" yüzde="" 32.1="" ],="" t="" (97)="11.73," p="">< 0.001)="" ancak="" takas="" oranını="" etkilemedi="" (√takas="" hatası="" oranındaki="" fark)="0.002" [-0.026,="" 0.030],="" t="" (97)="4.74," p="">

Semptomatik taşıyıcıların hedefi doğru bir şekilde belirleme olasılığı yüzde 44.0 [yüzde 95 GA 25.4, 56.7] daha düşüktü (Z=− 4.{{10}}8, p < 0.001),="" 46.0="" [2{{70}}.1,="" 77.5]="" yüzde="" daha="" fazla="" yerelleştirme="" hatası="" (t="" (="" 97)="3.85," p="">< 0.001)="" ve="" daha="" büyük="" oranda="" takas="" hatası="" yaptı="" (√takas="" hatası="" oranındaki="" fark="0)" .162="" [0.095,="" 0.231],="" t="" (97)="4.74," p="">< 0.001)="" kontrollere="" kıyasla="" (düzeltilmemiş="" ortalama="" değerler="" için="" ayrıca="" tablo="" 1'e="" bakın).="" erken="" pmc'ler="" ve="" kontroller="" veya="" geç="" pmc'ler="" ve="" kontroller="" arasında="" önemli="" bir="" fark="" yoktu="" (tablo="" 1,="" şekil="" 2).="" grup="" ile="" gecikme="" veya="" tanımlamadaki="" grup="" ve="" öğe="" sayısı="" arasında="" bir="" etkileşim="" olduğuna="" dair="" bir="" kanıt="" yoktu="" (gruplar="" arası="" etkileşim="" testleri:="" gecikme="" х2="" (3)="4.34," p="0.227;" maddeler="" (х2)="" (3)="1.96," p="0.580)" veya="" yerelleştirme="" (gruplar="" arası="" etkileşim="" testleri:="" gecikme="" f="" (3,97)="1.08," p="0." 362;="" öğeler="" f="" (3,97)="1.17," p="0.327)" performans.="" ancak="" gecikme="" ile="" takas="" hatalarının="" oranı="" arasında="" bir="" etkileşim="" vardı="" (gruplar="" arası="" etkileşim="" testi:="" f="" (="" 3,97)="2.90," p="0.039)," burada="" semptomatik="" taşıyıcılar="" uzun="" gecikmede="" kontrollere="" kıyasla="" daha="" büyük="" farklılıklar="" gösterdi="" (√swap="" hata="" oranındaki="" fark="0.203" [0.121,="" 0.285];="" t="" (97)="4.89;" p="">< 0.001)="" kısa="" gecikmeden="" (√swap="" hata="" oranındaki="" fark="0.123" [0.058,="" 0.187];="" t="" (97)="" )="3.78;" p="">< 0.001)="" (gecikme="" için="" etkileşim="" testleri:="" semptomatik="" taşıyıcılar:="" f="" (1,97)="8.27," p="0.005;" erken="" pmc'ler:="" f="" (1,97)="1.71," p="0.194;" geç="" pmc'ler:="" f="" (1,97)="0.01," p="">

Grup ile blok arasında önemli bir etkileşim olmamasına rağmen (gruplar arası etkileşim testleri: tanımlama Х2 (3)=3.09, p=0.378; yerelleştirme F (3,97)=1.92, p {{10}}.131; F (3,97)=2 takas eder.06, p=0.110 ), Liang ve meslektaşlarının, ilk blok uzun gecikme koşulunda PMC grubunda kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksek bir takas hatası oranı bulmasını takiben, gecikme ile ilk bloktaki performansı araştırdık (Liang ve diğerleri, 2016). Her iki bloğu birleştiren analizde görüldüğü gibi, blok 1'de semptomatik taşıyıcılar uzun gecikme durumunda kontrollere kıyasla daha büyük farklılıklar gösterdi (√swap hata oranındaki fark=0.159 [0.039, 0.279]; t (97) )=2.62; p=0.010) kısa gecikmeden (√swap hata oranındaki fark=0.079 [-0.02, 0.179]); t (97)=1.55; p=0.125) (blok 1'deki gecikme için etkileşim testi, semptomatik taşıyıcılar: F (1,97)=8.20, p {{50 }}.005). Blok 1'de her iki gecikme için de presemptomatik düzeyde anlamlı bir farklılık ortaya çıkmadı (Tablo 1, Şekil 2)..

Birlikte ele alındığında, burada sunulan kesitsel bulgular, Liang ve meslektaşlarının çalışmasını tamamen tekrarlamamaktadır (Liang ve diğerleri, 2016). Spesifik olarak, semptomatik katılımcılar her iki çalışmada da tüm metrikler için daha düşük bir performans gösterirken, PMC'ler (erken veya geç), daha önce bildirildiği gibi en uzun gecikme durumunda daha büyük bir takas hatası oranı için kanıt göstermedi (Liang ve diğerleri, 2016). Yeni katılımcılar ile daha önce Liang ve meslektaşları tarafından yayınlanan kohort (Liang ve diğerleri, 2016) arasında doğrudan bir karşılaştırma için Ek Materyallere (bölüm 2.4, Şekil-e.5) ve bu farklılıkların olası nedenleri için Tartışmaya bakın.

3.2. N=48 için boylamsal analiz

En az iki yıllık ziyareti tamamlayan kırk sekiz kişi boylamsal analize dahil edildi: 19 kontrol; Çalışma süresince PMC olarak kalan 20 kişi: 12 erken PMC, 8 geç PMC; Başlangıçta geç PMC olan ancak son takip ziyaretlerinde semptomları olan 3 dönüştürücü-katılımcı ve 6 semptomatik taşıyıcı.

Tüm ziyaretler birlikte düşünüldüğünde, daha uzun gecikme (1'e 4s); daha yüksek bellek yükü (3'e 1 öğe); ve blok 1'in (blok 2'ye karşı) VSTM metrikleri üzerinde önemli etkileri vardı ve daha kötü sonuçlarla sonuçlandı: yerelleştirme, tanımlama ve takas hatası performansı (daha büyük hata, daha düşük performans, gecikmenin etki boyutu, bellek yükü için Ek Malzemeler, bölüm 2.3'e bakın) ve her VSTM metriğini bloke edin).

3.2.1. VSTM fonksiyonundaki değişim oranları

3.2.1.1. Tanımlama performansı. Çalışmanın seyri boyunca, kontroller ve PMC'ler (Z=− 0.11, p=0.913; erken PMC'ler: Z { {9}}.19, p=0.850; geç PMC: Z=− 1.23, p=0.217), semptomatik taşıyıcılar için performans zamanla azaldı (Z {{ 18}} − 2.53, p=0.011) (her grup içinde zaman içinde doğru tanımlamanın yüzde oranları için Tablo 2'ye bakın).

Her iki PMC grubu ve kontroller arasında tanımlama performansı değişim oranında anlamlı bir fark yoktu (erken PMC'ler: Z {{0}}.22, p=0.830 ile değişim oranı kontrollerin sayısı, geç PMC'ler: Z=− 0.85, p=0.395 - kontrollerin değişim hızı, etki büyüklükleri için Tablo 2'ye bakın), semptomatik taşıyıcılar, zaman (Z=− 2.10, p=0.036 vs kontrollerdeki değişim oranı, başlangıçta kontrollere göre yüzde 42,8 [2,5, 66,4] daha düşük doğru tanımlama oranı 64.7'ye düşüyor [3.7, 80.2] ] yıl 3'e göre yüzde daha düşük, Şekil 3A).

Grup ile madde numarası, gecikme uzunluğu veya blok arasındaki değişim oranları üzerinde önemli bir etkileşim olmadığı için bu metrik daha fazla araştırılmamıştır (üç grubun tamamında zaman içindeki değişim için etkileşim testi: madde: Х2 (3)=2. 64, p=0.451; gecikme Х2 (3)=2.08, p=0.557; blok: Х2 (3)=2.90, p {{ 16}}.408).

3.2.1.2. Yerelleştirme performansı. Yerelleştirme performansı, kontroller (Z=0.34, p=0.737) ve erken PMC'ler (Z=0.22, p {{10) için çalışma boyunca genellikle aynı kaldı. }}.826), yerel belirleme hatası geç PMC'ler (Z=2.55, p=0.011) ve semptomatik taşıyıcılar (Z=2.13, p { {18}}.033) zaman içinde performansta bir düşüşü yansıtır (her grup içinde zaman içinde yerelleştirme hatasında ayarlanmış yüzde değişiklikleri için Tablo 2'ye bakın)

Tüm görev koşulları birlikte ele alındığında, geç PMC'ler ve semptomatik taşıyıcılar, kontrollere kıyasla yerelleştirme performansında daha hızlı bir düşüş oranına yönelik bir eğilim gösterdi (geç PMC'ler: Z {{0}}.74, p=0. 082 - kontrollerin ve semptomatik taşıyıcıların değişim hızı: Z=1.84, p=0.066 - kontrollerin değişim hızı). Erken PMC'ler ve kontroller arasında değişim oranında hiçbir fark gözlenmedi (Z=− 0.07, p=0.946) (her hasta grubu ve kontroller arasındaki etki büyüklüğü farklılıkları için Tablo 2'ye bakınız).

Hem madde numarası hem de gecikme uzunluğu, gruplar arasındaki performans farklılıkları üzerinde önemli bir etkiye sahipti, daha uzun gecikme için daha büyük kontrollerden ve üç madde koşulunda (üç grubun tamamında ortalamalar için genel etkileşim testi: maddeler: Х2 ( 6)=38.46, p < 0.001; gecikme: Х2 (6)=20.99, p=0.002; blok Х2 (6) {{ 14}}.71, s=0.260).

Değişim oranında gecikme ve grup arasında önemli bir etkileşim vardı (üç grubun tamamında zaman içindeki değişim için etkileşim testi: Х2 (3)=8.57, p=0.0 36), burada 4s gecikmede geç PMC grubu için, ancak 1s gecikme koşulunda değil (geç PMC'lerde zaman içinde değişim için etkileşim testi: Х2 (1) {{10}}.13, p {{ 12}}.013), geç PMC'ler zaman içinde kontrollerde görülenden (4s, 1-öğe: Z=2.02, p=0) önemli ölçüde daha fazla yerelleştirme hatası artışı gösterdi. 043 ve 4s, 3-öğeler: Z=2.67, p=0.008, efekt büyüklükleri için Tablo 2'ye bakın). Gecikmeli bu etkileşim diğer hasta grupları için görülmedi (zaman içindeki değişim için etkileşim testi: erken PMC'ler: Х2 (1)=2.40, p=0.123; semptomatik taşıyıcılar: Х2 (1 )=0.72, p=0.396) ve gruplar arasındaki değişim oranındaki farklılıklar, öğe veya blok sayısına bağlı değildi (tüm üç grupta zaman içinde değişim için etkileşim testi: öğeler Х2 (3)=3.96, p=0.266; blok Х2 (3)=2.50, p=0.474), yerelleştirme performansındaki düşüşü vurgulayarak Geç PMC'ler daha uzun gecikmelere özeldi. Bu, geç PMC'ler ve kontroller arasındaki yerelleştirme hatasındaki bir farkın, başlangıçtan 2 yıl sonra, 3-öğelerde, 4s gecikme koşulunda en büyük farkla (fark 11.0 [-10.0, 36.8) belirgin olduğu anlamına geliyordu. ] başlangıçta yüzde, 3 yılda yüzde 35.4'e [5.4, 73.8] yükseliyor) (Şekil 3B). Erken PMC grubu, hiçbir koşulda lokalizasyon hatasındaki değişim oranında kontrollerden farklılık göstermedi (Tablo 2). Semptomatik taşıyıcılar genellikle kontrollere göre yerelleştirme hatasında daha hızlı bir artışa sahipti, ancak bu yalnızca 3-öğeler, 1s gecikme koşulunda istatistiksel anlamlılığa ulaştı (Z=2.02, p=0.043, efekt büyüklükleri için Tablo 2'ye bakın).

3.2.1.3. Hata performansını değiştirin. Tüm gruplar için takas hatası performansı, genellikle çalışma boyunca aynı kaldı (kontroller: Z=− 0.08, p=0.937; erken PMC'ler: Z {{ 9}} − 1.20, p=0.231; geç PMC'ler: Z=0.07, p=0.943 ve semptomatik taşıyıcılar: Z=− 1.18, p { {21}}.237, her grup içinde zaman içinde √takas hatası oranındaki değişiklikler için Tablo 2'ye bakın).

PMC grupları ve kontroller arasında zaman içinde takas hatası performansındaki değişim oranında hiçbir fark yoktu (erken: Z {{0}} − 0.86, p {{3 }}.389 - kontrollerin değişim oranı, geç: Z=0.10, p=0.917 - kontrollerin değişim oranı, etki büyüklüğü için Tablo 2'ye bakın farklılıklar). Semptomatik taşıyıcılar, genel kontrollerden daha büyük oranda takas hatası yapmış olsa da (gruplar arasındaki performans ortalama farkını test edin: Х2 (2)=20.47, p < {{20}}.{{="" 26}}01;="" başlangıçta="0.182" [0.093,="" 0.239]="" ve="" 3="0.135" [0.043,="" 0.227]="" ziyaretinde="" √takas="" hatası="" oranındaki="" fark),="" oranda="" fark="" yoktu="" (z="−" 1.02,="" p="0.309," şekil="" 3c)="" (her="" hasta="" grubu="" ve="" kontroller="" arasındaki="" etki="" büyüklüğü="" farklılıkları="" için="" tablo="" 2'ye="">

Takaslarda zaman içindeki değişimdeki gruplar arasındaki farklılıkların blok ve gecikmeden etkilendiğine dair yalnızca zayıf kanıtlar olsa da (üç grubun tamamında zaman içindeki değişim için etkileşim testi: blok: Х2 (3)=6.59, p { {4}}.{{30}}86; gecikme Х2 (3)=0.62, p {{10}}.{{40 }}89), Liang ve meslektaşlarının bu durumda PMC'lerde daha yüksek takas hataları bulmasını takiben blok 1'in 4s gecikmesini özellikle inceledik (Liang ve diğerleri, 2016). Kontrollere kıyasla geç PMC'ler için fazla mesai takas hatası oranında daha büyük bir artış eğilimi vardı (Z=1.65, p=0.099 ve kontrollerin değişim oranı, etki için Tablo 2'ye bakınız) boyutu), ancak bu etki istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı. Erken PMC'ler için kontrollere karşı değişim oranında hiçbir fark gözlenmedi (Z=0.21, p=0.830). Blok 1'in 4s gecikmesinde daha yüksek takas oranına sahip olmasına rağmen (gruplar arasındaki performanstaki ortalama farkı test edin: Х2 (2)=15.32, p < 0.001;="" başlangıçtaki="" √takas="" hatası="" oranındaki="" fark="" {{="" 32}}.177="" [0.086,="" 0.264]="" ve="" 3="0.172" [0.054,="" 0.289]="" ziyaretinde),="" semptomatik="" taşıyıcılar="" bu="" durumda="" da="" kontrollere="" kıyasla="" değişim="" oranında="" hiçbir="" fark="" göstermedi="" (z="" {{44}="" }="" −="" 0.07,="" p="0.946)" (etki="" büyüklüğü="" farklılıkları="" için="" tablo="" 2'ye="">

3.2.2. VSTM performansı ile semptom başlangıcına yakınlık arasındaki ilişki

3.2.2.1. Tanımlama performansı. FAD taşıyıcılarında tanımlama performansı ile EYO arasında anlamlı bir ilişki yoktu (semptomatik ve presemptomatik kombine, Х2 (2)=4.24, p=0.120, Şekil 4A–C ). Bununla birlikte, semptomatik taşıyıcıların ve dönüştürücülerin alt grup analizinde AYO ile tanımlama performansı önemli ölçüde azaldı (Х2 (2)=15.78, p < 0.001)="" (şekil="" 4b).="" eyo="" ile="" ilişki,="" madde="" sayısına="" (etkileşim="" testi:="" х2="" (2)="2.42," p="0.298)," gecikme="" uzunluğuna="" (etkileşim="" testi:="" х2="" (2)="" {{26)="" göre="" farklılık="" göstermedi.="" }}.70,="" p="0.705)" veya="" blok="" (etkileşim="" testi:="" х2="" (2)="1.12," p="">

3.2.2.2. Yerelleştirme performansı. FAD mutasyon taşıyıcılarında EYO ile lokalizasyon hatası önemli ölçüde arttı (Х2 (2)=7.46, p=0.024). Madde numarası (etkileşim testi: Х2 (2)=27.97, p < 0.001)="" ve="" gecikme="" uzunluğu="" (etkileşim="" testi:="" х2="" (2)="13" ile="" önemli="" bir="" etkileşim="" vardı.="" .60,="" p="0.001)" öyle="" ki,="" başlangıca="" daha="" yakınlık="" ile="" ilişkili="" lokalizasyon="" açığı,="" yüksek="" yük="" ve="" uzun="" gecikmeyle="" (yani="" bellek="" taleplerinin="" en="" büyük="" olduğu="" zaman)="" daha="" büyüktü,="" ancak="" blok="" ile="" etkileşim="" yoktu="" (etkileşim)="" test:="" х2="" (2)="2.54," p="0.280)." sonuçlar="" bu="" nedenle="" madde="" ve="" gecikme="" bazında="" incelenmiştir.="" her="" iki="" 3-öğe="" koşullarında="" (1="" sn="" gecikme:="" х2="" (2)="6" pmc="" taşıyıcıları="" için="" tahmini="" başlangıç="" ​​için="" daha="" az="" yıl="" (veya="" semptomatik="" taşıyıcılar="" için="" başlangıçtan="" sonra="" daha="" fazla="" yıl)="" ile="" yerel="" belirleme="" hatasında="" önemli="" bir="" artış="" oldu.="" .64,="" p="0.036;" 4s="" gecikme:="" х2="" (2)="12.94," p="0.002)" ancak="" 1-madde="" koşullarında="" (1s="" х2="" değil)="" (2)="2.42," p="0.298;" 4s="" х2="" (2)="4.31," p="0.116)." bu="" nedenle="" ilişki,="" beklenen="" başlangıçtan="" 6="" yıl="" önce="" fad="" taşıyıcıları="" (presemptomatik="" ve="" semptomatik)="" ve="" kontroller="" arasında="" ortalama="" lokalizasyon="" hatasında="" önemli="" bir="" farkın="" gözlendiği="" 3-="" öğe,="" 4s="" gecikme="" koşulunda="" (şekil="" 4d)="" en="" güçlüydü="" (="" 20.1="" [5.5,="" 41.0]="" yüzde="" ,="" z="2.62," p="">

Semptomatik taşıyıcılar ve dönüştürücüler içinde AYO ile yerelleştirme hatası da önemli ölçüde arttı (Х2 (2)=30.15, p < 0.001) (Şekil 4E).

3.2.2.3. Hata oranını değiştirin. FAD taşıyıcılarında (Х2 (2)=4.20, p=0.123, Şekil 4G) veya dönüştürücülü semptomatik grupta AYO ile takas hatası oranı ile EYO arasında anlamlı bir ilişki yoktu ( Х2 (2)=0.29, p=0.863, Şekil 4H). EYO ile ilişki, gecikme uzunluğuna (etkileşim testi: Х2 (2)=3.75, p=0.153) veya bloğa (etkileşim testi: Х2 (2)=3 göre farklılık göstermedi. .58, s=0.167).

3.2.3. Geleneksel nöropsikolojideki katılımcıların boyuna değişimi

Lokalizasyon performansında daha hızlı bir düşüş oranı bulgularımızı takiben, geleneksel nöropsikoloji görevlerindeki değişim oranlarını dikkate aldık. Geç PMC'ler ve RMT kelimeleri üzerindeki kontroller arasında, lokalizasyon performansında gözlemlenen presemptomatik değişikliklerden yaklaşık 1 yıl sonra (yani başlangıçtan 3 yıl sonra), yüzde 35 ile önemli bir fark gözlemlendi.0 [45.6, 22.2] yıllık düşüş oranı (Z=− 4.71, p < 0.001,="" şekil="">

RMT yüzleri için kontroller ve erken PMC grubu arasında önemli bir fark görüldü, ancak beklenenin tersi yönde (erken PMC'ler: 13.7 [1.0, 28.0] kişi başına performansta yüzde daha fazla artış yıl, Z=2.12, p=0.{{1{{20}}}}34). Presemptomatik düzeyde başka anlamlı grup farklılığı ortaya çıkmadı. Sözel ve performans IQ ölçümleri, başlangıçta PMC'ler için daha düşük değerler gösterse de, kontrollere kıyasla daha hızlı bir düşüş oranı için kanıt yoktu (VIQ: erken PMC'ler: 0.9 [-1.1, 2.9). yıllık ] puan, Z=0.85, p=0.398; geç PMC'ler: 0.0007 [-2. 3, 2.3], Z=− 0.00, p=1.{{30}}; PIQ: erken PMC'ler: yılda 0.07 [-1.5, 1.6] puan, Z=0.09, p=0.930; geç PMC'ler: 0.8 [{{43] }}.6, 1.0], Z=− 0.91, p=0.363). Semptomatik taşıyıcılar, kontrollerden daha büyük bir düşüş oranına sahipti: performans IQ (− 3.9 [-6.1, − 1.7] puan/yıl, Z=− 3.45, p < 0.001);="" aritmetik="" (−="" 1,5="" [-2,7,="" 0,3]="" puan/yıl,="" z="−" 2,51,="" p="0,012)" ve="" geriye="" doğru="" sayı="" aralığı="" (yılda="" yüzde="" 66="" daha="" fazla="" düşüş,="" veya="0.34" [0.13.0.91],="" z="−" 2.16,="" p="">

4. Tartışma

4.1. Bulguların özeti

Bu çalışmanın amacı, zaman içinde VSTM fonksiyonunu "Neredeydi?" FAD gibi klinik öncesi bir AD kohortunda görev. Daha spesifik olarak, a) kontrollere kıyasla semptomatik ve presemptomatik taşıyıcılar arasındaki değişim oranındaki farklılıkları araştırdık; b) VSTM'nin başlangıca yakınlıkla sürekli olarak nasıl değiştiği ve c) uzunlamasına düşüşün daha geleneksel nöropsikoloji ölçümlerinde de görülüp görülmediği. Ana bulgular, 'geç' PMC'lerin (tahmini başlangıç ​​tarihinden itibaren 8,5 yıl içinde) yerelleştirme performansında önemli ölçüde daha hızlı bir düşüş oranına sahip olmasıydı; bu, aynı görevi kullanan bu önlemle ilgili PMC'lerin değer düşüklüğü merkezimizden alınan önceki raporlarla uyumludur. Ancak, önceki raporun aksine (Liang ve diğerleri, 2016) PMC'ler, yanlış bağlamanın ikili bir ölçüsü olan takas hatası oranı metriğinde önemli bir fark göstermedi. Önemli olarak, kontrollerden lokalizasyon performansındaki farklılıklar, PMC'lerde en azından sözel epizodik hafızanın geleneksel nöropsikoloji ölçümlerindeki değişiklikler kadar erken gözlemlendi. Yerelleştirme performansı aynı zamanda tahmini semptom başlangıcından 6 yıl öncesine kadar uzun gecikme koşullarında gözlenen en güçlü etkilerle EYO ile anlamlı bir ilişki gösteren tek VSTM metriğiydi. Diğer önemli bulgular arasında, tanımlama ve yerelleştirme performansında daha hızlı bir düşüş oranı gösteren semptomatik taşıyıcılar (yerelleştirme etkileri yalnızca bir koşulda – 3-öğeler, 1'ler – büyük olasılıkla bu gruptaki küçük sayılar nedeniyle) ve tanımlamada önemli bulunmuştur. Artan AYO ile performans düşüyor.

Birlikte ele alındığında, FAD taşıyıcılarında - özellikle de presemptomatik olanlarda - lokalizasyon açıklarının bulunması, "Ne neredeydi?" görev, klinik öncesi düşüşün izlenmesinde hassas olabilir.

4.2. Yerelleştirme performansı üzerinde tercihli etki: Bu metrik ölçümü nedir?

İlişkisel bağlama "Neredeydi?" görev, geleneksel olarak 'takas hatası oranı' metriği kullanılarak ölçülür. Bu yaklaşımda, fraktal bellek dizisindeki başka bir fraktalın 4,5 derece içine yerleştirilirse, 'değiştirilmiş' olarak kabul edilir. Bu önceden tanımlanmış eşik, yanlış bağlamayı bir hata oranı olarak ölçerken (bağlı ve bağlı olmayan koşullar arasındaki doğruluğu değerlendiren ancak hatanın kendisini ölçmekte başarısız olan değişim saptama paradigmalarıyla karşılaştırıldığında), bu makalede sunulan sonuçlar, yerelleştirme performans metriğinin, takas hatası oranı yerine, klinik öncesi düşüşe daha duyarlı olabilir. Yerelleştirme performans ölçüsü, doğru fraktal tanımlandıktan sonra, hatırlanan konumuna yerleştirildikten sonra hedef nesnenin merkezi ile bellek dizisindeki gerçek (orijinal) konumu arasındaki mesafeyi ölçer. Bu nedenle, bu ölçümün, nesnenin tam konumuna bağlı kimliğinin çözünürlüğünü veya geri çağırma kalitesini gösterdiği iddia edilebilir - daha büyük bir hata, daha az bellek kesinliğini gösterir. Önemli olarak, Liang ve meslektaşları raporunda (Liang ve diğerleri, 2016) hem yerelleştirme hatası hem de takas oranı metriklerinde presemptomatik eksiklikler gözlendi ve burada sunulan bulgular, yerelleştirme performansının ilişkisel bağlamanın çözümünü veya doğruluğunu daha hassas bir şekilde temsil edebileceğini gösteriyor. takas hatası oranı - en azından presemptomatik düşüşün izlenmesi ile ilgili olarak.

Bu öneri doğrultusunda, aynı şekilde, 'değişim-algılama şekil-renk birleşik bağlama görevinde sadece şekil koşulu'nun 'bağsız koşulu' açıkladığı; buradaki tanımlama performansı metriği, 'bağsız koşulu' temsil edebilir. Lokalizasyon performansına ek olarak semptomatik taşıyıcılarda da tanımlama performansında önemli ölçüde daha hızlı bir düşüş gözlenirken, geç PMC'lerdeki eksiklik lokalizasyon performansına özgüydü. Ayrıca, geç PMC'ler ve kontroller arasındaki grup farklılıkları, 'en yakın madde kontrol metriğindeki değişim oranları karşılaştırıldığında azaltıldı (bkz. Ek Malzemeler, bölüm 2.2). Bu, nesnenin kimliğini ve konumunu hatırlamadaki bazı belirsizliğin, fraktalı başka bir fraktalın konumuna yanlış konumlandırma eğilimiyle (hedef olup olmadığına bakılmaksızın) ve takas hatası oranının ikili olmasıyla açıklanabileceğini düşündürmektedir. metrik-bu ince değişikliği algılayacak kadar hassas olmayabilir.

İlişkisel bağlama doğruluğunun bir ölçüsü olarak yerelleştirme performansına odaklanma, işler bellek modellerine, özellikle kaynaklar esnek bir şekilde dağıtıldıkça artan sayıda öğeyle birlikte hatırlamanın kademeli ve sürekli olarak azaldığı kaynak modellerine ilişkin daha yeni görüşlerle uyumludur (Bays ve Husain, 2008; Wiken ve Ma, 2004). Daha da önemlisi, bire kıyasla üç fraktal sunulduğunda yerelleştirme kesinliği azaldı (hata derecesi arttı). Bu bağlamda, Weston ve meslektaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmanın (Weston ve ark.2020) PMC'ler için precuneus'taki kontrollere göre daha yüksek ortalama yayılım gösterdiğini (zihinsel veya görsel uzamsal imgeleme için önemli olan ve işleyen bellekle yakından ilişkili bir bölge) not etmek uygun olabilir. (Baddeley, 2003). Bu, uzayda kesinliği ölçmenin (örneğin, yerelleştirme performansı gibi sürekli bir ölçüm yoluyla) PMC'lerdeki ince bilişsel değişiklikleri tespit etmek için en uygun olabileceğini vurgular. Ek olarak, bu beslemeler uzun gecikme koşullarında baskın olduğundan, zaman içinde geç PMC'lerde gözlenen bozulma, bakım süreçlerindeki bir zorlukla ilgili olabilir.

Uzunlamasına bulgularımızın, yakın zamanda Sadeh ve Pertzov (2020) tarafından önerilen, kısa (çalışma arasında birkaç saniyelik aralıklarla) arasındaki benzerliklere göre önerilen 'kısa ve uzun zaman ölçeklerinde birleşik bir hipokampal unutma hesabı' ile açıklanabileceğini düşünüyoruz. ve test, örneğin STM veya çalışan bellek paradigmaları) ve uzun zaman ölçekleri (birkaç dakikadan günlere/aylara kadar olan çalışma-test aralıkları), her iki zaman ölçeğinde de belleğin temelinde tek bir hipokampus temelli mekanizmanın yattığını öne sürer. Bu, hipokampüsün (bazıları tarafından AD patolojisinden etkilenen en erken bölgelerden biri olduğu öne sürülmüştür (Chan ve diğerleri, 2016; Fox ve diğerleri, 1996; Liang ve diğerleri, 2017)), bir zamanlar hakim olan görüşle çelişmektedir. ve uzun zaman dilimlerinde unutmak. Hızlandırılmış unutmaya benzer bir sürecin gözlemlenen eksiklikler için bir açıklama sağlayabileceğini ve zamanın geçişinin PMC'lerde bir unutma kaynağı olabileceğini öneriyoruz. 30 dakikaya kadar olan süreler boyunca normal olarak korunur, ancak sonraki saatler ila haftalar içinde anormal derecede hızlı bir oranda unutulur (Weston ve diğerleri, 2018). Benzer şekilde, sonuçlarımız, geç PMC'ler için VSTM'deki yerelleştirme performansının hassasiyetinin, kontrollere kıyasla hızlandırılmış bir oranda düştüğünü göstermektedir. Bu sürecin kesin mekanizması tam olarak anlaşılmasa da, hipokampus, anıların oluşumunda ve saklanmasında rol oynamıştır (Squire, 2009). Özellikle, merkezimizden önceki raporlar, lokalizasyon performansı ile hipokampal hacim (bir kez yaş, cinsiyet ve toplam kafa içi hacim için ayarlandıktan sonra) arasında güçlü korelasyonlar göstermiştir. Bu nedenle, diğer raporlar entorinal korteksteki atrofinin hipokampustaki atrofiden önce geldiğini gösterse de, zaman ölçeklerinde bu hızlandırılmış unutma fenomeninin altında yatan hipokampusa özgü süreçler olabilir (Braak ve Braak, 1991; Liang ve ark.. 2017) ve bu konular AD alanında halen tartışılmaktadır.

4.3. VSTM sonuçlarını önceki literatürle entegre etme

Liang ve meslektaşları tarafından PMC'lerde daha yüksek oranda takas hatası gösteren merkezimizden gelen raporlardan farklı olarak (Liang ve diğerleri, 2016), burada sunulan kesitsel eksiklikler yalnızca semptomatik taşıyıcılarda gözlendi. Ayrıca hiçbir hasta grubu için takas hatalarının değişim oranında kontrollere göre fark yoktu. PMC'lerin 'geç' ve 'erken' olarak ayrılması yeni olsa da, bir bütün olarak PMC'ler de daha büyük oranda takas hatası göstermedi (bkz. Ek Malzemeler, Şekil-e5).

Bu farklılıkları birkaç neden açıklayabilir. İlk olarak, Liang ve meslektaşlarının raporuna (Liang ve diğerleri, 2016) kıyasla PMC örneğinin özelliklerindeki farklılıklar sonuçları etkilemiş olabilir. Daha fazla PMC katılımcısının dahil edilmesi (çalışmamızda 23'e karşı Liang ve meslektaşlarında 12 ve 6 ek mutasyon - 5 PSEN1 ve 1 APP), ortalama olarak beklenen başlangıçtan daha uzak oldukları ve daha geniş bir EYO aralığına sahip oldukları anlamına geliyordu. Liang ve meslektaşlarının raporu (ortalama EYO=9.5 (SD 5.0) vs 8.5 (3.8))). Bu, hastalık progresyonunun genler arasında değiştiği göz önüne alındığında (PSEN1 mutasyon taşıyıcılarının APP mutasyon taşıyıcılarından daha sıklıkla amnestik olmayan bilişsel semptomlarla ortaya çıkmasıyla (Ryan ve diğerleri, 2016; Scahill ve diğerleri, 2013)) ve hatta performans farklılıklarıyla sonuçlanmış olabilir. aynı gen içindeki mutasyonlar arasında (Pavisic ve diğerleri, 2020b). Ayrıca, çalışmamızdaki geç PMC'ler, kontrollere kıyasla (hem N=99 hem de N=48 örneklemde) daha düşük anksiyete puanlarına sahipti ve bu, Liang ve meslektaşlarının PMC grubu için geçerli değildi (hasta ve kontroller, bizim kontrol grubumuza kıyasla benzer kaygı puanlarına sahipti (Liang ve ark., 2016)). Yüksek kaygı düzeylerinin bilişi (Okon-Singer ve ark., 2015) ve özellikle görsel çalışma belleğini (örn. (Spalding ve ark., 2020)) olumsuz etkilediği gösterilmiş olsa da, düşük kaygı puanlarının biliş üzerindeki etkileri karmaşıktır ve Bunun, özellikle FAD'nin presemptomatik evrelerinde bazen gözlemlenebilen azaltılmış içgörü ışığında, geç PMC'lerin performansı için bazı avantajlar sağlayıp sağlayamayacağını belirlemek zordur. Son olarak, bir yanıtın takas olarak sayılması için nispeten doğru bir lokalizasyon gerektiğinden, özellikle lokalizasyon hatası bulgusu ışığında, çalışmamızda (hem semptomatik hem de presemptomatik taşıyıcılarda) takas hataları yeterince temsil edilmemiş olabilir. Boylamsal analizimizdeki takas hatası oranı ile gecikme arasındaki anlamlı olmayan etkileşim de şaşırtıcıydı, ancak özellikle daha uzun gecikmeler için kötüleşen lokalizasyon da bu etkileşimi gizlemiş olabilir.

Boylamsal çalışmaların kesitsel araştırmalara göre kritik bir avantajı, değişikliklerin ne zaman meydana geldiğini değerlendirme yeteneğidir. Son zamanlarda, AD'nin iki aşamada ilerlediğini öne süren bir öneri ortaya çıktı: tanıma görevleri tarafından değerlendirilenler gibi bağlamdan bağımsız bellek işlevindeki bozulmalarla karakterize edilen bir alt hipokampal aşama, ardından bağlam açısından zengin bellek işlevlerinde bozulma olduğunda (örn. 'çağrışımsal bellek') gözlemlenir ve klinik olarak bilişsel bozulmanın belirgin olduğu aşamaya karşılık gelir (Parra, 2017). Bu bağlamda, PMC'lerin boylamsal performansının hem 'Neredeydi?' görevinde (tartışmalı olarak bağlam açısından zengin bir bellek işlevi) ve kelimeler için RMT'de kontrollerden önemli ölçüde daha kötü olduğunu ve kelimeler için RMT'nin değiştiğini belirtmek önemlidir. "Ne neredeydi?" görevinin yerelleştirme metriği, en azından kelimeler görevi için RMT'deki değişiklikler kadar erken gözlemlendi.Tanıma belleği testlerindeki düşüş tipik olarak AD ile ilişkilendirilmiştir (örn. (Diesfeldt, 1990)) ve çoğu duyarlılık iken semptomatik AD'de tanımlanmıştır, bazı raporlar prodromal AD'nin biyobelirteç kanıtı olan amnestik hafif bilişsel bozukluk hastaları için tanıma ayırt edilebilirliğini önermektedir (Goldstein ve diğerleri, 2019).Ancak, her bir testin nispi duyarlılıkları ve çok bileşenli yapısı kesinlikle bulguları etkiler. , tanıma testlerinin epizodik olarak alınması sırasında aktif olan belirli beyin alanları (örneğin, sağ ön prefrontal korteks (Rugg ve diğerleri, 1998) veya entorinal korteks (Weston ve diğerleri). , 2016)), bağlanmanın nöral bağıntıları ile de örtüşebilir (konjonktif bağlanma için frontal-parietal-MTL ağı ve ilişkisel bağlanma için parietal-oksipital-temporal ağlar) (Jonin ve diğerleri, 2019; Parra ve diğerleri, 2015). Bu nedenle, presemptomatik FAD gibi klinik öncesi AD popülasyonlarında, fonksiyonel MRG gibi fizyolojik ölçümleri içeren boylamsal görüntüleme çalışmalarına, bu nedenle, beynin hangi bölgelerinin kontrollere kıyasla ve hangi sırayla, klinik öncesi AD'de önemli eksiklikler gösterdiğini daha fazla belirlemek için gereklidir.

4.4. sınırlamalar

Mevcut çalışmanın çeşitli sınırlamaları vardır. İlk olarak, önceki kesitsel çalışmaya kıyasla artan örneklem büyüklüğüne rağmen (bu çalışmada 23 presemptomatik taşıyıcıya karşı 12 presemptomatik taşıyıcı (Liang ve ark., 2016)), FAD'nin düşük prevalansı nedeniyle bu nispeten küçük kalmaktadır. İkincisi, hastalığın ilerlemesi karmaşıktır ve özellikle FAD'de literatürde iyi karakterize edilmemiştir (Canevelli ve diğerleri, 2014; Pavisic ve diğerleri, 2020b; Ryman ve diğerleri, 2014; Shea ve diğerleri, 2016). Çalışmamızda farklı PSEN1 ve APP mutasyonlarına sahip pedigrilerden mutasyon taşıyıcıları dahil edildiğinden, tüm FAD taşıyıcıları birlikte düşünüldüğünde, hastalığın progresyonundaki genler ve mutasyonlar arasındaki heterojenliğin sonuçlarımızı etkilemiş olması olasıdır. Ancak, bu tür küçük grupların modellenmesinin geçerliliği ile ilgili sorunlar nedeniyle mutasyona dayalı alt gruplar oluşturmak mümkün olmazdı. Ayrıca, 'geç' PMC'ler, bireylerin EYO'su beklenen başlangıçtan 8,5 yıl önceye yayılan heterojen bir gruptu; ortalama=− 5,8 (SD 1,8) yıldır ve bu tahminler, başlangıç ​​yaşındaki aile içi varyasyon göz önüne alındığında kesin değildir (Ryman ve diğerleri, 2014). PMC'leri medyan bölünme ile ayırarak yapılan keşif analizinin de sınırlamaları vardır, çünkü bazı katılımcılar EYO'da birbirine yakın olabilir, ancak farklı gruplar halinde sınıflandırılabilir. Yine de, VSTM performansının ve EYO'nun sürekli bir ölçekte araştırılması, kısmen bu nedenlerle, tamamlayıcı bir yaklaşım olarak sunuldu. Üçüncüsü, 'dönüştürücülerde' VSTM performansının nitel gözlemi, tüm VSTM metrikleri için, katılımcılar asemptomatik aşamaya geçtikten sonra performansın benzersiz bir model izlemediğini gösterdi (bazı katılımcılar için puanlar kötüleşirken diğerleri için sabit kaldı). Daha önce bahsedilen sınırlamalara ek olarak, muhtemelen her ziyarette katılımcılar tarafından tamamlanan 100 denemeden kaynaklanan bu önemli değişkenliğin rapor edilmesi, bu tür görevlerin bireysel düzeyde kullanımına ilişkin yeni düşünceleri gündeme getirdiği için önemlidir. Son olarak, bulgularımız, kendi başına görsel-uzaysal veya bellek yönlerinden ziyade, bu görevin dikkat ve ön/yürütme talepleri (sürekli doğası nedeniyle yerelleştirme önlemi özellikle hassastır) ile açıklanabilir. Bazılarının belirli FAD mutasyonlarına sahip bireylerde bilişsel gerilemenin başlangıcını ve oranını etkilediği gösterilen kurs faktörleri (örn. sosyoekonomik durum ve meslek türü) (örn. (Aguirre-Acevedo ve diğerleri, 2016)).

Birlikte ele alındığında, bu yazıda sunulan bulguların, özellikle PMC'lerdeki belirli eksiklikler (örneğin takas hataları) tekrarlanmadığı için, bu görevin kullanışlılığı ve güvenilirliği için önemli çıkarımları vardır. Özellikle, Norton ve meslektaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir FAD çalışması (Norton ve diğerleri, 2020), renk ve şeklin birlikte bağlanmasını gerektiren koşulun tercihen tau (pozitron emisyon tomografisi - PET ile ölçülen) ile bağlantılı olmadığını, bunun yerine tau ile bağlantılı olduğunu bulmuştur. -bağlayıcı "yalnızca şekil" koşulu daha güçlü bir ilişki gösterdi. Bu, VSTM bağlaması hakkında anlaşılması gereken çok şey olduğunu ve zaman içinde konjonktif ve ilişkisel bağlamayı karşılaştıran grup çalışmalarının hangi süreçlerin, hangi aşamada ve hangi sırayla etkilendiğine dair kritik veriler sağlayacağını vurgulamaktadır.

Boylamsal olarak, eksikliklerin geç PMC'lerde görüldüğü, ancak erken PMC'lerde görülmediği gözlemi, "Ne neredeydi?" Görev - veya bilişsel bir işlev olarak ilişkisel bağlanma - AD'deki klinik öncesi bir düşüşün izlenmesine duyarlı olabilir. Bu bağlamda, sürekli bir ölçüm olarak EYO analizinde, açıkların tahmini semptom başlangıcındaki yaştan (geç PMC'lerin ortalama EYO'su) 6 yıl öncesine kadar görüldüğünü belirtmekte fayda var. Daha büyük örneklem boyutları ve daha geniş bir EYO yelpazesi ile gelecekteki çalışmalar, kullanışlılık ve güvenilirlikle ilgili soruları daha fazla araştırmalıdır.

4.5. Sonuçlar

Bildiğimiz kadarıyla, bu, uzun yıllar boyunca FAD gibi klinik öncesi bir örnekte VSTM işlevi üzerine ilk uzunlamasına araştırmadır. Bulgularımız, sürekli bir ölçekte hata derecesini değerlendirmenin, FAD'nin presemptomatik evrelerinde uzunlamasına düşüşün hassas bir ölçüsü olabileceğini vurgulamaktadır. Hızlandırılmış unutma hipotezine benzer şekilde, benzer bir fenomenin VSTM eksikliklerini açıklayabileceğini tahmin ediyoruz, bu sayede presemptomatik FAD'de kontrollere kıyasla uzamsal olarak hatırlama ve bir hafıza temsilini 'hızlandırılmış bir oranda' zamanla unutulur.

Daha geniş anlamda, bu sonuçlar, özellikle sporadik ve ailesel AD arasındaki benzerlikler ve AD geliştirme riski altındaki bireylerin müdahale denemeleri için mümkün olduğunca erken belirlenmesi ve izlenmesinin önemi ışığında daha fazla araştırmayı hak ediyor. Aynı örneğe konjonktif ve ilişkisel bağlama görevlerini ideal olarak uygulayan gelecekteki boylamsal çalışmalar, performansın fonksiyonel sonuçlar, hipokampal hacim veya amiloid-beta birikimi ile korelasyonunu araştırmak isteyebilir ve bunun tarama ve izleme amaçları için kullanımını daha fazla doğrulamak isteyebilir. FAD ve diğer preklinik AD popülasyonları daha geniştir.