Nöroproteksiyonun Endojen Mekanizmaları Nedir?

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche faydaları nöroproteksiyona yardımcı olabilir

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1 , Caty Casas 1,† ve David Romeo-Guitart1,2,*

1 Hücre Biyolojisi, Fizyolojisi ve İmmünoloji Bölümü, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barselona, ​​İspanya; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Laboratuvar "Beyin Gelişimi ve İşlevlerinin Hormonal Düzenlemesi"—Takım 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Paris, Fransa

* Yazışma: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: artı 33-01-40-61-53-57 † 29 Haziran 2020'de öldü.

Soyut: Nöronlar gibi postmitotik hücreler bir ömür boyu yaşamak zorundadır. Bu nedenle organizmalar/hücreler uzun ömürlü olmalarını sağlayan kendi kendini onarma mekanizmalarıyla evrimleşmişlerdir. Son yıllarda nöroprotektörlerin keşif iş akışı, nörodejenerasyonda nöron kaybına yol açan patofizyolojik mekanizmaları bloke etmeye odaklanmıştır. Ne yazık ki, bu çalışmalardan sadece birkaç strateji nörodejenerasyonu yavaşlatabildi veya önleyebildi. Organizmaların/hücrelerin endojen olarak sahip olduğu, genellikle hücresel dayanıklılık olarak adlandırılan kendi kendini iyileştirme mekanizmalarını onaylamanın, nöronları silahlandırabileceğini ve kendi kendini iyileştirmelerini teşvik edebileceğini gösteren güçlü kanıtlar vardır. Bu mekanizmaların geliştirilmesi henüz yeterince ilgi görmemiş olsa da, bu yollar nöron ölümünü önlemek ve nörodejenerasyonu iyileştirmek için yeni terapötik yollar açar. Burada, ana endojen koruma mekanizmalarını vurgularız ve nörodejenerasyon sırasında nöron sağkalımını arttırmadaki rollerini açıklarız.

Anahtar Kelimeler: otofaji; hücresel esneklik; endojen mekanizmalar; nöroproteksiyon; nöronal hayatta kalma; katlanmamış protein yanıtı

1. Nörodejeneratif Süreçler

Gelişmiş ülkelerde yaşam beklentisinin artmasıyla birlikte, Alzheimer hastalığı (AH), Parkinson hastalığı (PD) veya Huntington hastalığı (HD) gibi nörodejeneratif hastalıkların veya sinir sistemi performansımızın yaşa bağlı olarak azalmasının sıklığı artacaktır. Bu patolojilerin nöronal, astroglial ve mikroglial bileşenlere sahip olduğunu gösteren birkaç kanıt olmasına rağmen, günlük fonksiyonlardaki düşüş, ilerleyici nöronal kayıptan kaynaklanmaktadır. Düşük devir sayıları nedeniyle nöronlar, ömür boyu yaşaması gereken postmitotik hücrelerdir. Bu nedenle, ölümlerine neden olacak dış ve iç hakaretlerle başa çıkmak için güçlü bir içsel koruyucu makineye ihtiyaçları vardır. Bu dış/iç tehlikeler travmatik yaralanmalar veya eksitotoksik bileşikler, reaktif oksijen türleri (ROS), protein kümeleri ve diğer toksik moleküllerdir. Neyse ki hücreler, esneklik mekanizmalarını harekete geçirerek veya yenilenme yollarını teşvik ederek ölümü engelleyen içsel makinelere sahiptir. Genç nöronlar bu kendi kendini iyileştiren koruyucu mekanizmaların düzgün işleyişine sahipken, yaşlanma onları rahatsız eder ve nöronları korumasız bırakır. Aynı doğrultuda, nörodejeneratif hastalıklarda da bu kendi kendini iyileştirme mekanizmalarındaki işlev bozukluğu tanımlanmıştır.

Son yıllarda, yeni ve etkili nöroprotektif tedaviler elde etmek için muazzam çabalar harcandı. Bununla birlikte, sonunda nöronal ölümün hızlanmasına dönüşen patofizyolojik mekanizmaları hedeflemeyi amaçlarlar. Bu nedenle, etkili bir nöroprotektif yaklaşım elde etmek için nöronların doğal olarak sahip olduğu mekanizmaları neden güçlendirmeyesiniz?

Bu koruyucu ağ, farklı hücresel süreçlerin (yani, katlanmamış protein yanıtı (UPR), otofaji, vb.) karışması tarafından yönlendirilir, ancak aynı süreçte birleşirler: hücrenin strese uyum sağlamasına ve hayatta kalmasına izin verir [1-3] . Son zamanlarda, nöroprotektanları keşfetmek için yeni bir gerekçe düşündük: Sağlık ve nörodejenerasyon/yaşlanma ile benzerlikleri paylaşan, sağkalım veya ölüm gibi zıt fenotiplere sahip iki farklı sinir yaralanmasından sonra nöronların hangi moleküler mekanizmaları devreye soktuğunu deşifre edin. Bunu yapmak için, endojen koruma mekanizmalarının işlevselliğini veya işlevsizliğini taklit eden in vivo temelli iki periferik sinir hasarı modeli kullandık. Soma-yaralanma mesafelerine bağlı olarak ya motonöron (MN) ölümünü (kök avulsiyonu (RA)) ya da sağkalımı (distal aksotomi (DA)) provoke ederler [2]. Bu modellerin yardımıyla ve Sistem Biyolojisi tabanlı bir yaklaşım kullanarak, RA'dan sonra MN'lerin ölümünün nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen nöronal kayıpla benzerlikler paylaştığını doğruladık ve ayrıca sinir yaralanmasından sonra MN'ler tarafından hayatta kalmak için hangi mekanizmaların kullanıldığını açıkladık. [2]. Dejeneratif süreçler apoptoz, nekroz, anoikis, endoplazmik retikulum (ER) stresi, nükleolar stres, hücre iskeleti yeniden düzenlemeleri ve mitokondriyal disfonksiyon iken, hayatta kalmanın itici güçleri şunlardır: doğru bir UPR, ısı şoku tepkisi, otofajik yol, ubikuitin- proteazom sistemi, şaperon sistemleri, ER ile ilişkili bozunma mekanizması ve antioksidan savunma (Tablo 1). İlginç bir şekilde, tüm bu mekanizmalar yıllar önce ayrı ayrı tanımlanmış ve ön koşullanma yaralanmaları olarak adlandırılmıştır (aşağıya bakınız).

Tablo 1. Her bir endojen mekanizma için dahil olan proteinlerin özetisinir korumaetkilerine aracılık eden moleküler mekanizma dahil.

Bu endojen mekanizmaları güçlendirmeninsinir korumafarmakolojik tedavi yoluyla, MN'nin farklı türlerden farklı gelişim aşamalarına kadar değişen farklı ölüm öncesi senaryolarda hayatta kalmasına izin verir [23,54,55].

2. Endojen Mekanizmaların İlk Kanıtı: Ön Koşullanma

Endojen koruma mekanizmalarının fenotipik etkileri 40 yıl önce tanımlanmıştır. 1986'da Murry ve ark. önkoşullanma hasarı olarak da bilinen ölümcül olmayan fizyolojik stresin kalpteki doku iyileşmesini geliştirdiğini tanımladı [56]. Buradan itibaren bu iyileşme mekanizmaları beyin ve omurilikte de (SC) gözlenmiştir [57]. Örneğin, bu hücresel tepkiler, sinir hasarından sonra veya sırasıyla ROS veya hücre dışı veziküllerin üretiminin fonksiyonel iyileşmeyi sağladığı kalp rejenerasyonu sırasında gözlenir [58-60]. Şaşırtıcı bir şekilde, belirli bir organın ön koşullandırılması, diğerlerini yaralanmadan korur [61]. Bu etkilerden birkaç özel efektör sorumludur. Ön koşullandırma hasarından sonra, farklı aracıların (nitrik oksit veya ROS) üretimi, fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/Protein kinaz B (AKT), Protein kinaz C (PKC) ve diğer sinyal yollarını aktive edecektir. Hipoksi ile indüklenebilir faktör 1-alfa (Hif1-) veya NF-kB gibi transkripsiyon faktörlerini modüle edecektir. Bunlar, "son efektörler" olarak tanımlanan nitrik oksit sentazları (iNOS), ısı şoku proteinleri (HSP'ler) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) üretimi ile sonuçlanacak ve doku içinde gelecekteki hakaretlere karşı koruyucu etki [61]. Birlikte, bu çalışmalar organizmaların/hücrelerin endojen koruyucu mekanizmalara sahip olduğunu ve bunları güçlendirmenin etkili bir terapötik strateji olabileceğini düşündürmektedir.

3. Nöroproteksiyonun Endojen Mekanizmaları

3.1. İnce Ayar Otofajisi

Nöronlar, homeostazı sürdürmek için hücre içi materyallerin sürekli geri dönüşümünü gerektirir. Bundan sonra otofaji olarak anılacak olan makro-otofaji, ökaryotik hücrelerde lizozomal bozunma yoluyla sitoplazmik içeriği geri dönüştürmeyi amaçlayan yüksek düzeyde koordineli bir moleküler ağdır. Bu bozunma mekanizması başlangıçta sadece açlık altında gözlemlense de, son çalışmalar hücrelerin protein homeostazını düzenlemek için bazal bir otofaji seviyesine sahip olduğunu göstermiştir. Bu bazal seviyeler, normal koşullar altında nöronların aksonal bakımı ve hayatta kalması için gereklidir [62,63]. İşlevsel bir otofajik akış, farklı otofaji ile ilgili (ATG) genler, kinazlar ve diğer düzenleyici proteinler tarafından yüksek düzeyde koordine edilen bir süreçtir. Hepsi sitozolik yükü azaltmak için otofagozomların doğru başlatılmasını, çekirdeklenmesini, uzamasını, kapanmasını ve lizozomlarla kaynaşmasını düzenlemek için birlikte çalışır [64]. Yaşlanma sırasında hipokampusta azalmış bir otofaji akışı gözlenirken, seviyelerinin yeniden kurulması yeni anıların oluşumunu kolaylaştırır [65]. Nöronlarda bozulmuş veya işlevsiz otofaji, nörodejenerasyon ile ilişkilidir, otofajinin aktivasyonu ise üretir.sinir koruma[5,54]. Amyotrofik lateral sklerozda (ALS) [66,67] başlangıç ​​ve uzama fazlarıyla ilgili proteinlerde değişiklikler gözlenmiştir ve rapamisin gibi otofaji indükleyicilerisinir korumaserebral iskemi, travmatik beyin hasarı (TBI) ve AD'den sonra [68-70]. ATG5 veya ATG7'nin nörona özgü nakavtı (KO), nörodejenerasyona, sitoplazmik inklüzyon cisimciklerinin birikmesine ve nöronların ölümüne [62,71] neden olurken, bunların aşırı ekspresyonu bir PD modelinde faydalıdır [4]. Son olarak, otofagozomdaki yükü yöneten ve otofagozom oluşumunun geç aşamalarında kilit bir rol oynayan p62, nörodejeneratif hastalıkların bir özelliği olan protein agregatları ile karakterize sinek modellerinde nöro-koruyucudur [6].

Birkaç çalışma, nörodejenerasyon sırasında otofagozomların ve otolizozomların birikimini göstermiştir, bu da otofajinin aşırı aktif olduğunu ve nöronal ölümü tetikleyebileceğini düşündürmektedir. Sitoplazma içinde otofajik süreçlerin anormal birikimi, aşırı aktifleştirilmiş otofajiden ziyade lizozomal disfonksiyondan kaynaklanabilir [72]. Otofaji, TBI'dan sonra uygun şekilde başlatılır, ancak lizozomal disfonksiyon nedeniyle otofagozomlar elimine edilmez, bu da nöronal ölümü teşvik eden çözülmemiş otofajiye yol açar [73]. Bu fonksiyonel olmayan lizozomal yollar, bir omurilik yaralanmasından (SCI) sonra da görülür ve fonksiyonel iyileşmeyi engeller [74]. Otofagozomların klirensindeki benzer bir tıkanıklık, nörodejeneratif hastalıklarda da (yani, AD'nin insan beyni) tarif edilmiştir [75]. Tüm bu kanıtların entegrasyonu, otofajinin çözünürlüğünün arttırılmasının koruma sağlayabileceğini göstermektedir. Platt yakın zamanda, nörodejenerasyonu önlemek için lizozomal proteinlerin işlevini iyileştirmenin terapötik yolunu vurguladı [76]. Lizozom biyogenezi ve işlevi için gerekli olan bir transkripsiyonel ağı modüle eden transkripsiyon faktörü EB'nin (TFEB) aşırı ekspresyonu, bir sıçan PD modelinde [7] ve bir AD fare modelinde [8] nöro-koruyucu etkileri desteklemiştir.

Otofajinin uyarılması istediğimiz kadar iyi değil. Kanonik bir koruyucu mekanizma olmasına rağmen, mekanizması veya aşırı aktivasyonu hücre ölümünü kolaylaştırabilir [77,78]. İnsan prionlarına maruz kaldıktan sonra otofajinin inhibisyonu nöronal hasarı azaltır, bu da otofajinin indüklenmesinin aynı zamanda ölümü tetiklediğini gösterir [79] ve azalmış otofaji başlatmanın SC hemiseksiyonundan sonra fonksiyonel iyileşmeyi desteklediğini, apoptozu önlediğini ve neonatal ve yetişkin farelerde iskemi sonrası piramidal ölümü azalttığını gösterir. [80–82]. Aksotomize edilmiş nöronlara odaklanırsak, otofajiyi bloke etmek rubrospinal olanlar için nöroprotektiftir [80], ATG5 seviyesindeki bir artış ise spinal MN'leri korur [5]. Kemoterapi ile tedavi edilen kanser hücreleri, tedaviye bağlı apoptotik ölümün üstesinden gelmek için otofajiyi aktive ederken, MN'ye bağımlı otofaji apoptozu inhibe eder [54]. Ayrıca ATG'ler nöron ölümünü de tetikler. ATG5, bölündüğünde pro-otofajik yeteneklerini kaybeder ve aktivitesini hücre ölümünün indüklenmesine doğru hareket ettirir [83-85]. Beclin1, normal koşullar altında anti-apoptotik etkilere sahiptir, ancak C-terminalindeki bölünmesi hücreleri apoptotik sinyallere karşı duyarlı hale getirir [9]. Bu nedenle, her iki hücresel süreç arasında bir karışma vardır ve hücreler, hakaretle başa çıkmak için hayatta kalma şanslarını artırmak için onları yeniden yönlendirebilir [83].

Peki, ne için önemlisinir koruma? Otofajiyi artırmak mı yoksa engellemek mi? Çözüm, ince ayardır [86]. İnce ayarlı otofajinin uyarılması, (i) işlevsel olmayan proteinleri/organelleri ortadan kaldırarak, (ii) hücrenin yeni duruma yeniden uyum sağlamasına izin vererek ve (iii) iltihaplanma veya apoptotik indükleyiciler gibi zararlı etkileri azaltarak yararlı etkiler sağlar [87, 88], nöronal ölüme aracılık eder. Bununla birlikte, bu otofaji, hücre ölümüne neden olan aşırı bozulmadan kaçınarak çok belirli bir zaman aralığında aktive edilmelidir.

Son olarak, otofaji ayrıca inflamatuar yanıtın modülasyonu, yeni anıların oluşumu [65], sinaptik homeostazın sürdürülmesi [89] ve hücre içinde kargonun taşınması [90] gibi kanonik olmayan/bozucu işlevlere de sahiptir. . Bu nedenle, tamamen bloke edilmesi sinir sisteminde ve/veya nöronlarda geri dönüşü olmayan hasara yol açacaktır.

cistanche Deserticola'nın faydaları: Nöroproteksiyona yardımcı olabilir

3.2. Katlanmamış Protein Tepkisinin Seksi Kısmı ile Mücadele

Nöronlar, yanlış katlanmış proteinlere ve agregatlara karşı son derece hassastır. ER, proteinlerin sentezi, katlanması ve sınıflandırılması olan hücresel proteostazdan sorumludur. Uygunluğundaki herhangi bir değişiklik, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine, ER stresini indüklemeye ve ER aşırı yük tepkisini (ERO), ER ile ilişkili bozulma (ERAD) yollarını veya yüksek oranda korunmuş bir hücresel tepki olan UPR'yi aktive etmeye yol açacaktır. Nörodejeneratif hastalıklarda [91-93] ve bir sinir yaralanmasından sonra nöron izole edildiğinde [16,94] ER ve UPR'nin dağılımı ve morfolojisinde değişiklikler gözlenmiştir. GRP78 olarak da bilinen bağlayıcı immünoglobulin proteini (BIP), UPR'nin ana sensörü olan ER'de yerleşik bir şaperondur. Aktif olmayan durumda, BIP üç ana bileşene bağlı kalır.

jor UPR efektörleri: C/EBP homolog proteinini (CHOP) indükleyen RNA ile aktive olan protein kinaz benzeri ER kinaz (PERK), X-box bağlayıcı proteini birleştiren inositol gerektiren protein-1 alfa (IRE1) 1 (Xbp1) mRNA ve aktive edici transkripsiyon faktörü-6 alfa (ATF6) [95,96]. BIP yanlış katlanmış proteinleri tespit ettiğinde, bu dönüştürücüler aktive edilir ve hücrenin gen ekspresyonunu modüle ederek proteinleri doğru şekilde katlama yeteneğini arttırmak, yanlış katlanmış proteinlerin temizlenmesini artırmak amacıyla belirli proteinlerin (yani şaperonlar, transkripsiyon faktörleri) gen ekspresyonundaki değişiklikleri yönlendirir. proteinlerin temizlenmesi veya protein sentezinin inhibe edilmesi, hücrenin strese uyum sağlamasına ve hayatta kalmasına izin verir [97]. Kavramın bir kanıtı olarak, dopamin nöronlarında aşırı BIP ekspresyonu hayatta kalmalarını arttırırken, aşağı regülasyonu nigral dopamin nöronlarının ölümünü indükler [10]. Ayrıca, BIP plus / - fareler, prion patogenezinin hızlandırılmış yayılımını gösterir [98]. Genel olarak, UPR modülasyonu, grubumuz tarafından yakın zamanda gözden geçirildiği gibi [94] nörodejenerasyon üzerinde koruyucu etkiler gösterebilir [99]. UPR aktivasyonu, nörodejeneratif hastalıklarda erken bir olaydır ve kesin modülasyonunun patoloji progresyonu üzerinde faydalı etkileri vardır [100,101]. UPR, hücre korumasının endojen bir mekanizması olarak hareket edebilmesine rağmen, (aşırı) aktivasyonu apoptozu teşvik eder [102] (yani, PERK ekseninin pro- veya anti-apoptotik yetenekleri vardır [91]). Ayrıca, son kanıtlar, ER'nin farklı bozulmalarının UPR'nin 3 dalını farklı şekilde aktive edeceğini ve bunların koordineli birlikte aktivasyonunun her zaman mevcut olmadığını göstermektedir.

Bu nedenle hücre, belirli bir hakarete yanıt vermek için özel bir programa sahiptir. Örneğin, CHOP blokajı veya Xbp1 aşırı ekspresyonu, sinir yaralanmasından sonra nöron sağkalımını arttırır, bu da her dalın nöron ölümünde farklı rollere sahip olduğunu gösterir [16].

hintçe herba'daki cistanche, nöroproteksiyona yardımcı olabilir

Beyin hasarından sonra PERK'in erken aktivasyonusinir koruma, bu yoldaki sürekli sinyalleşme hücre kaybını şiddetlendirir [11]. Aşırı ekspresyon veya farmakolojik PERK aktivasyonu, Tau patolojisini [12] azaltırken, sürekli aktivasyonunu önlemek nöronal ölümü azaltır [13] ve yaşa bağlı hafıza düşüşünü iyileştirir [14]. PERK'in astrositlerde inhibisyonu, bir prion hastalığı in vivo modelinde nöronal kaybı geciktirir. İlginç bir şekilde, astrositlerdeki PERK aktivasyonu, sekretomu bozar, sinaptojenik fonksiyonunu değiştirir ve sinaptik kayba neden olur [15]. Aynı yazarlar, PERK'in bu zararlı etkisine dahil olan ana aşağı akış mekanizmalarının, UPR'yi anoikis ile çapraz bağlayan hücre dışı matris-hücre yapışma yolları olduğunu açıkladılar (aşağıya bakınız, Bölüm 3.4). Aktive edici transkripsiyon faktörü 5 (ATF5) seviyeleri, doğrudan PERK/ökaryotik translasyon başlatma faktörü 2a'nın (eIF2a) aktivasyonuna bağlıdır. ATF5, insan epilepsisinde ölüme daha dirençli olan nöronlarla doğrudan bağlantılıdır [26]. Ancak, bu etkilerin sonraki sonuçları o kadar açık değildir. ATF5, iki anti-apoptotik efektör (aşağıya bakınız), B-hücreli lenfoma 2 (Bcl-2) ve indüklenmiş miyeloid lösemi hücre farklılaşma proteininin (Mcl-1) [103] ekspresyonunu indükler; apoptoz. ATF5 ayrıca, UPR ve otofajiyi birbiriyle ilişkilendiren, otofajinin ana modülatörü olan nöronal olmayan dokularda rapamisinin (mTOR) mekanik hedefini de modüle eder.

IRE1'in aktivasyonu karaciğer yetmezliğini iyileştirir [17] ve onun aşağı akış efektörü Xpb1 kardiyak korumayı destekler [18],sinir korumaAD'de, PD'de ve inmeden sonra [19-21]. Dikkat çekici bir şekilde, diyabetik ve iskemiye bağlı retinopatide yapılan bir çalışma, UPR'nin koruyucu etkilerine Xbp1'in aracılık ettiğini göstermiştir [22]. Bununla birlikte, IRE1 dalının kronik aktivasyonu, tümör nekroz faktör-a (TNF-) reseptörü ile ilişkili faktör 2'nin (TRAF2) fosforilasyonuna yol açarak farklı şekillerde apoptotik hücre ölümünü tetikleyecektir [104-106]. Ire1'in ektopik aşırı ekspresyonu, bir PD Drosophila modelinde otofajiye bağlı nöronal ölüme yol açacaktır [107]. Bu nedenle, belirli bir pencere sırasında ayarlanmış bir IRE1 -Xbp1 modülasyonu koruma sağlayabilir [108].

Yakın zamanda NeuroHeal farmakolojik tedavisinin veya sirtuin1 (SIRT1) aşırı ekspresyonunun, sinir yaralanmasından sonra MN'nin hayatta kalmasını indüklediğini ve IRE1 fosforilasyonunu azaltırken bölünmüş ATF6'nın varlığını arttırdığını açıkladık [23]. ATF6'nın farmakolojik aktivasyonu, proteostasisi aktive ederek farklı iskemi modellerinde korumayı indükler [24] ve bu transkripsiyon faktörünün blokajının zararlı etkileri vardır. Ayrıntılı olarak, ATF6, ROS hormesisini [109] modüle ederek antioksidan yanıtla ilişkili proteinlerin ekspresyonunu modüle eder. ATF6'nın zorla ekspresyonu inme sonrası fonksiyonel sonucu iyileştirir ve yazarlar bu etkiye otofajinin indüksiyonunun aracılık edebileceğini öne sürerler [25].

Peki, terapötik olarak ilginç olan, UPR'yi aktive eden veya zayıflatan nedir? UPR'nin belirli dallarının etkinleştirilmesi kilit noktadır. UPR'nin hassas aktivasyonu, hücrenin proteostasisi geri kazanmasına yardımcı olarak koruyucu etkileri destekleyebilir. Bununla birlikte, bu kavram dikkatle ele alınmalıdır, çünkü stres devam ederse ve proteostaz restore edilmezse, UPR, PERK veya IRE1 dalının aracılık ettiği nöronal apoptozu tetikler [110]. Ek olarak, UPR ayrıca otofaji ile bağlantılıdır ve bunun tersi de geçerlidir. BIP, nöronal sağkalımı teşvik ederek otofajik yanıta aracılık eder [111]. Son olarak, UPR'nin 3 dalı, ATG'lerin [112] transkripsiyonunu modüle ederek, her iki hücresel süreç arasında karmaşık bir bağlantı olduğunu düşündürür.

3.3. "Bugün Değil" Apoptoz

Apoptoz, hücre plazma zarının ve organellerin bütünlüğünü koruyan kaspaz bağımlı programlanmış bir hücre ölümüdür (PCD). Düzensizliği birçok kanserin, nörodejeneratif veya inflamatuar patolojilerin nedenidir. Kaspaz kaynaklı ölüm, nihai hücre ölümüne neden olmak için birkaç oyuncunun koordineli aktivasyonuna ihtiyaç duyan oldukça kontrollü bir süreçtir [114]. Apoptoz benzeri ölüm belirtileri Amyotrofik lateral skleroz (ALS) fare modellerinde, AD veya PD'de bulunur, ancak bunun nöronal ölümün nihai yürütücüsü olup olmadığı belirsizdir [115]. Evrim sırasında hücreler, gerekmediğinde ölümlerini önlemek veya erken bir PCD'yi önlemek için çeşitli mekanizmalar geliştirmiştir. Hücreler, yalnızca pro- veya anti-apoptozis mekanizmaları arasındaki denge onları ölüme doğru ittiğinde etkin bir apoptotik ölümü tetikler. İn vivo modellerimize dayanarak, RA'nın apoptotik yolakların yanı sıra anti-apoptotik yolakları da indüklediğini ve bunların dengesinin klasik apoptoz olmayan alternatif ve bilinmeyen bir ölüme yol açtığını gözlemledik [2]. Bu alandaki son yayınlar, kaspazların hücre ölümünü teşvik etmeden sinir sistemini yeniden şekillendirerek de hareket ettiğini [116] ve aktivitelerinin hücre altı konumuna bağlı olduğunu ileri sürmektedir. Bu nedenle, nörodejeneratif dokularda bulunan kaspazların aktif formları ölümle ilişkili olmayan bir role sahip olabilir ve nihai nöron ölümü diğer ölümcül mekanizmalar yoluyla gerçekleşir.

Apoptoz, üç protein ailesi tarafından yönlendirilen anti-apoptotik yolaklar tarafından engellenebilir: FLICE-inhibitör proteinler, Bcl-2 ve Apoptoz Proteinlerinin İnhibitörleri (IAP'ler). IAP'lersinir korumabir iskemi modelinde [27] veya yenidoğan evrelerinde sinir yaralanmasından sonra MN'lerin ölümünden kaçının [28]. IAP'lerin yetişkinlik döneminde aksotomi sonrası nöronal ölümün bloke edilmesinden sorumlu olduğu öne sürülmektedir [29]. Aynı doğrultuda, anti-kaspaz 3 fonksiyonunu bloke eden X'e bağlı-IAP'nin (XIAP) translasyon sonrası modifikasyonu, PD patogenezine katkıda bulunan bir unsur olarak tanımlanmıştır [117].

İskeminin zararlı etkilerini kısmen azaltan iskemik ön koşullandırma, IAP'ler aracılığıyla etki eder ve kaspaz kaskadı aktivasyonundan sonra hücrelerin hayatta kalmasını sağlar [30]. IAP'ler ayrıca glial hücre kaynaklı nörotrofik faktörün (GDNF) yenidoğan aksotomisinden sonra MN'ler üzerindeki sağkalım yanlısı etkisine aracılık eder [28]. Proapoptotik proteinleri modüle ederek hücre ölümünü önleyen diğer moleküler yollar, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazlar (ERK) ve AKT'dir. Bu anlamda AKT yolu, apoptozu bloke ederek hayatta kalma yanlısı bir oyuncu olarak tanımlanmıştır [31]. AKT, bozulmasını teşvik ederek apoptoz indükleyicisi p53'ü inhibe eder ve bu nedenle pro-apoptotik yeteneklerini bloke eder [32-34]. Aksi takdirde, kaspazlar, hücre sağkalımı ve ölümünün ince ayarlı bir modülasyonuna işaret eden bölünmesiyle AKT'yi inhibe edebilir [118]. Öte yandan, AKT aktivitesi Forkhead box protein O (FOXO) transkripsiyon faktörlerini fosforile eder. Apoptozla ilişkilidirler [119] ve modifikasyonları hücre sağkalımını artırır [35]. FOXO'ların AKT'ye bağlı fosforilasyonu çekirdeğe girişini önleyerek, Bcl-2- etkileşimli hücre ölümü aracısı (BIM) veya Bcl-2 on dokuz kilodalton etkileşimli Bcl-2 gibi proapoptotik genlerin indüklenmesini önleyerek protein 3 (Bnip3) [119–121]. Öte yandan, FOXO'nun transdüksiyon sonrası modifikasyonları, hücre içindeki transkripsiyonel ağlarını apoptoz yerine otofaji indüksiyonuna doğru hareket ettirerek ince ayar yapar [54,121–123]. Bu nedenle, FOXO ailesinin spesifik modülasyonu, apoptozu inhibe ederek nöronal sağkalımı teşvik eden yeni bir yoldur [54,124].

Son olarak, nöronal aktivite aynı zamanda NMDA'ya bağımlı anti-apoptotik genlerin yukarı regülasyonu yoluyla anti-apoptozisin bir destekleyicisidir [125,126]. Bu yukarı regüle edilmiş genlerin bazıları, mitokondrinin strese karşı daha dirençli hale gelmesine izin vererek [126] hücrenin hakaretten sağ çıkmasına yardımcı olur.

3.4. Anti-Anoikis tarafından yeniden bağlanma

Hücre ve hücre dışı matris (ECM) arasındaki etkileşim, doku içinde doğru fonksiyonel entegrasyonu için esastır. Bu karışma önlendiğinde, hücre, apoptoz ile yolları paylaşan anoikis olarak adlandırılan bir PCD aracılığıyla ölür. İlginç bir şekilde, içsel anoikis programlarının bozulması, tümör hücrelerine habislik verir ve onlara ölmeden kaçmak ve diğer dokulara yeniden bağlanmak için yeterli hücresel esneklik verir [127,128]. Bu etkileşimlerin ana efektörleri, ve alt birimlerinin birleşiminden oluşan integrin proteinleridir. Bu kombinasyon, ligand özgüllüğünü ve hücre içi sinyalleşmeyi belirleyecektir. ECM sinyalleri, hücre şekli, hayatta kalma, hareketlilik, çoğalma, gelişme, nöronal bağlantı ve sinaptik plastisite için gerekli olan integrinler aracılığıyla nöronlara iletilir [129]. İntegrinler ayrıca, ölüm öncesi mekanizmaları bloke ederek nöronal hayatta kalmanın iyi bilinen modülatörleri olan büyüme faktörlerinin [130] hücre içi sinyallemesi için de önemlidir. 1 integrin alt birimi, hücre-ECM etkileşimi için esastır ve blokajı, anoikis [36] ve nöronal apoptozu [131] tetiklemek için yeterlidir. Ayrıca, bu alt birimin hücre içi sinyallemesi, retina gangliyon hücrelerinin hayatta kalmasıyla ilişkilidir [132] ve kusurları nörodejeneratif bozukluklarda mevcuttur [133].

Bununla birlikte, hücreler, tirozin kinazlar, küçük GTPazlar [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, proto-onkogen tirozin-protein kinaz (Src) veya ERK eksenleri tarafından başlatılan ölümü önlemek için anti-anoikis alt rutinleri geliştirmiştir. ve otofaji ile [135,136]. NF-kB, Bcl-2 ve IAP- 1 [135] gibi anti-apoptotik proteinleri tetikleyerek anti-anoikisi modüle eder, bu arada PI3K/AKT'nin hücre hayatta kalmasındaki rolü geniş çapta belgelenmiştir ve hayatta kalmaya katkıda bulunur farklılaşmış hücreler [36,37]. ECM dekolmanı ayrıca, baypas apoptoza yol açan kendi kendini koruyan bir mekanizma olan otofajiyi de indükler [135]. Bu kanıt parçaları, kendini koruma mekanizmaları arasında yine karmaşık bir ağ olduğunu gösteriyor.

Anoikis, ECM proteinlerini yok eden matriks metalloproteinazın (MMP) artışına bağlı olarak TBI sonrası nöronal ölümde de mevcuttur [137]. MMP'lerin ekspresyonu ve seviyeleri, nörotravmadan sonra değiştirilir ve aksonal dejenerasyon, glial skar oluşumu ve sinaptik yeniden şekillenmede farklı rollere sahiptirler. Nöronal hayatta kalma ile ilgili olarak, MMP9'un inhibisyonu, laminin bozulmasını azaltarak serebral iskemide koruyucu etkiler gösterir [38]. MMP'ler ayrıca nörodejenerasyonla da ilişkilidir [138]. Son çalışmalar, MMP9'un inhibisyonunun motor ünitesinde bir ALS fare modelinden [39,40] ve AD modellerinde [41] koruyucu etkilere sahip olduğunu tanımlamıştır. Bu nedenle, belirli MMP'leri inhibe etmeye yönelik tedaviler, nöronlar içindeki anti-anoikis programını dolaylı olarak sürdürerek hayatta kalmasını kolaylaştıracaktır.

3.5. Hücre İskeleti ve Motorlu Taşıyıcılar

Nöronal hücre iskeleti üç farklı yapısal kompleksten oluşur: mikrotübüller (MT'ler), ara filamentler (IF) ve aktin mikro filamentleri. Farklı hücresel işlevleri vardır: MT, nörit ve dendrit dinamiklerini düzenler [139], aktin hücre morfolojisinden sorumludur [140] ve IF hücre iskeleti yapısına mekanik stabilite sağlar [141]. Nörodejeneratif hastalıklarda, periferik nöropatilerde, sinaptik disfonksiyonda yapısal komplekslerdeki kusurlar gözlenir ve matür omurga kaybına yol açar [141-146].

MT'lerin dinamiği oldukça kontrollü bir süreçtir ve dengesizliği nöronların hayatta kalması veya akson performansı için yıkıcı sonuçlar doğurabilir [142], stabilizasyonu nöronal ölümü engeller [147] ve merkezi sinir sisteminde aksonal büyümeyi hızlandırır [148]. Daha ayrıntılı olarak, hücre iskeleti yapıları demiryollarıdır, kinesin ve dynein motor proteinleri ise yükü sırasıyla anterograd veya retrograd taşıma ile aktaran trenlerdir. Bu nedenle, motor kompleksler nöronların hayatta kalması için de gereklidir. Kinesin ailesi, kinesin-1 (tarihsel olarak KIF5c olarak adlandırılır) ve kinesin-3 (KIF1A, KIF1B ve KIF1B) üyelerinden oluşur [149]. KIF5c, MN'lerde zenginleştirilmiştir [150] ve genetik ablasyonu MN hastalıkları ve felç [149,151] ile bağlantılıdır. Yakın zamanda ALS'nin patogenezinde ima edilmiştir [152]. MT'lerle etkileşiminin bozulması, aksonal dejenerasyona ve ardından nöronal ölüme yol açar [153]. KIF5c bozulması, uyaranlara bağlı olarak nöronal hayatta kalma veya ölümle sonuçlanan mitokondriyal dinamik bozukluklara yol açar. Ayrıca, KIF5c mitokondriyal fonksiyonun ince ayarını yaparak hücresel sağlığa dönüşür (aşağıya bakınız, Bölüm 3.6.) [42] ve modülasyonu teşvik edebilir.sinir koruma. Amiloid- gibi protein agregatları, KIF5a stabilitesi üzerinde zararlı bir etkiye sahiptir, bu da mitokondriyal hareketin ve iyi fonksiyonun bozulmasına yol açar [154].

Retrograd proteinler aynı zamandasinir koruma. Bunlar dyneinlerdir ve farklı proteinler tarafından oluşturulan multiprotein kompleksleridir; p150glue (dynactin1/DCNT1) en bol bulunan alt birimlerdir. ALS fare modeli olarak işlevsiz bir dynactin alt birimi 1 (DCTN1) kullanılmıştır ve mutasyonu, farelerde ALS benzeri bir fenotipe yol açan kusurlu bir aksonal taşınmaya neden olur [155,156]. KO fareleri, bir otofaji tıkanıklığının eşlik ettiği yaşa bağlı MN ölümü gösterir [157]. DCTN1, nöron gövdesi içinde otofajik vakuollerin taşınmasında açık bir role sahiptir ve bozukluğu, distal aksonlarda amfizom birikimine neden olarak AD benzeri fenotipe yol açar [158]. Dynein adaptörü Rab ile etkileşime giren lizozomal protein (RILP), otofagozom biyojenezinde, taşınmasında çok önemli bir rol oynar ve inhibisyonu, otofajik süreçlerin birikmesine neden olur [44]. Toplamda, kinesin ve dynein anormal lokalizasyonu ile birlikte MT işlev bozukluğunun, AD'de otofagozom birikimini ve presinaptik distrofiyi provoke eden lizozomal işlev bozukluğuna yol açtığı gözlenmiştir [159]. DCTN1'in osteoklastlarda aşırı ekspresyonu apoptotik ölümü önler, bu da motor proteinlerin diğer hücre tipleri ve dokularda hücresel ölümden kaçınmada bir rolü olduğunu düşündürür [43].

Özetle, birçok nörodejeneratif hastalıkta ve sinir sistemi hasarından sonra aksonal transportta azalma mevcuttur. Bu kusur, aksonal taşıma için gerekli olan MT yapısında ve/veya moleküler motorlarda değişikliklere neden olacaktır [5]. Uygun aksonal taşıma, nöronların normal işleyişi için kritik öneme sahiptir ve bu süreçteki bozukluklar nöronal ölüme katkıda bulunur. Hücre iskeletini stabilize ederek veya motor protein seviyelerini/aktivitesini artırarak hücrenin taşıma mekanizmasını güçlendirmenin, nöron içinde doğru bir otofaji akışını yeniden kurarak nöroprotektif olduğu gösterilmiştir [5].

3.6. Mitokondriyal İyi İşlev

Nöronların işlevi enerji ve kalsiyum (Ca2+) dengesine bağlıdır, bu nedenle mitokondri performansı onlar için çok önemlidir. Mitokondri statik organeller değildir. Hücre içinde şekil, boyut, sayı veya lokalizasyon değiştirirler ve hücresel talebe uyum sağlamak için fisyonla kaynaşma veya bölünme yeteneğine sahiptirler. Elektron taşıma zinciri (ETC) yoluyla trikarboksilik asit döngüsü (TCA) ve oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) yoluyla enerji üretirler. OXPHOS aktivasyonu, fizyolojik seviyelerde [160] ve aksonal rejenerasyonda [60] çok çeşitli fonksiyonlara (farklılaşma, otofaji, bağışıklık tepkisi) sahip olan ROS'a yol açacaktır. Bununla birlikte, fizyolojik üstü seviyelerde ROS zararlıdır çünkü lipidlere, DNA'ya ve proteinlere zarar verirler. Bu değişiklikler nörodejeneratif hastalıklar, SCI ve TBI ile ilişkilendirilmiştir. Mitokondri ayrıca nöronal ölümü modüle eden yolaklara dahil olmaları yoluyla nöronal hayatta kalmanın temel düzenleyicisi olarak hareket eder.

Mitokondri hücre etrafında hücre iskeleti, motor proteinler ve uygun adaptörler tarafından taşınır. Nöronlarda, esas olarak Miro ve Milton adaptörleri/kinesin-bağlayıcı protein 1 (TRAK) proteinleri ticareti tarafından MT'lerde ticarete tabi tutulurlar [161]. Nöronlar içindeki bu mitokondri hareketleri, sinapslarda optimal uygunluğu sürdürmek, enerji üretmek, Ca2 plus'ı tamponlamak vb. için gereklidir [162]. Mitokondri genellikle ER'ye yakın lokalize olur ve mitokondri ile ilişkili ER zarları veya mitokondri ile ilişkili zarlar (MAM'ler) oluşturur. Bu membran mikro alanları, lipidlerin sentezi/taşınması, Ca2 artı dinamikler/sinyalleme, otofaji, mitokondriyal şekil ve boyut, apoptoz ve enerji metabolizması gibi çeşitli hücresel süreçleri birlikte düzenleyen ve etkileyen tersine çevrilebilir bağlardır [163]. MAM'ler, AD, PD ve ALS gibi nörolojik bozukluklarda değiştirilir [164]. Mitokondri, ATG'lerin merkezi olarak işlev görür, otofagozomların oluşumu için zarlar sağlar ve otofajik akışı modüle eder [165]. Mitokondri de UPR(mt)'den muzdariptir ve aktive edilen yola bağlı olarak, solucanlarda ve farelerde uzamış yaşam süresi ile bağlantılıdır [166], ancak aşırı aktivasyonu nörodejenerasyona neden olur [167].

Mitokondriyal disfonksiyon, yetersiz sayıda mitokondri, onlara gerekli substratları sağlayamama veya elektron taşıma ve ATP sentez makinelerinde bir işlev bozukluğundan kaynaklanır. Yüksek ROS seviyeleri ve ilgili reaktif türler (RNS), dismutaz enzimleri ve antioksidanlar tarafından nötralize edilebilir [168]. ALS ve PD gibi nörodejeneratif hastalıklarda bu enzimlerde ve belirli mitokondriyal solunum komplekslerinde değişiklikler gözlenmiştir [169]. Mitokondri sayısı ve işlevindeki bozulmalar, hücresel homeostazı ciddi şekilde bozar ve hastalığın başlangıcını tetikler. Bu nedenle hücreler, mitokondriyal biyogenez ve klirensin karşıt süreçleri arasında dinamik bir denge sağlamaya çalışırlar. İşlevsel olmayan mitokondri birikimi ve/veya biyogenezinin kaybı hücre ölümüne neden olur. Nörodejenerasyonu önlemeye yönelik son terapötik yollar, NAD plus [170], epigenetik işaretleri [171] veya beyindeki serotonin eksenini modüle ederek [172] mitokondriyal biyogenezi artırmayı amaçlar. Mitofajinin işlevsiz mitokondriyal klirensi desinir koruma. Mitofaji sürecini başlatmak için gerekli olan PTEN ile indüklenen kinaz 1'in (PINK1) aşırı ekspresyonu, HD sinek modelinde nöronal sağkalımı arttırır [45]. Ek olarak, NAD artı takviyesi, PD'nin PINK1-mutant modelinde nörotoksisiteyi azaltır [173].

Mitokondri fonksiyonu, ROS ve hücresel antioksidan tepki ile çapraz bağlanır. Bu şekilde, transkripsiyon faktörü Nükleer faktör eritroid kaynaklı faktör 2-ilgili faktör 2 (Nrf2), sinirsel hasarı azaltmayı amaçlayan oksidatif stres ve nöroinflamasyonla mücadele etmek için sitoprotektif ve detoksifiye edici genlerin ekspresyonunu düzenler. Bu nedenle, nörodejeneratif hastalıklarda hastalık ilerlemesini geciktirmek için etkili bir manipülasyon olabilir [174-176]. ROS'un uyarılması altında, Nrf2, Kelch benzeri ECH ile ilişkili proteinden (Keap1) ayrılır ve böylece antioksidan enzimlerin ekspresyonunu düzenler [177]. Keap1'in p62'nin yaygınlaşmasına aracılık ettiği açıklanmıştır [178]. Keap1 aşağı regüle edildiğinde, p62 hücrelerde birikir ve sitotoksisiteye neden olurken, aşırı ekspresyonu otofaji yolu yoluyla p62'nin bozulmasını teşvik eder. Diğer yandan, p62, p62-Keap1-Nrf2-antioksidan duyarlı element (ARE) yolunu oluşturmak için otofaji yolu aracılığıyla Nrf2'yi aktive eder ve ROS'un neden olduğu oksidatif hasarı giderir [179 ]. Ayrıca, Nrf2, mitokondriyal biyogenezin düzenlenmesinde yer alan düzenleyici döngüler oluşturur. Nrf2, mtDNA transkripsiyonunun düzenlenmesinde doğrudan rol oynayan peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör-gama koaktivatörü 1-alfa (PGC-1) ve nükleer solunum faktörünün (NRF1) ifadesini arttırır. Son olarak, Nrf2, mitofaji indüksiyonunda kilit bir rol oynayan PINK1'in ekspresyonunu düzenler [180], bu da hücrenin antioksidan kapasitesinin mitokondri durumunu da etkilediğini düşündürür.

Nörodejeneratif hastalıklar, hem Nrf2 yolunun inhibisyonu hem de ROS, yaşlanmış organeller ve yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine yol açan otofajinin işlev bozukluğu ile ilişkilidir [181,182]. Nörodejeneratif hastalıklar, nöronlarda koruyucu bir mekanizma olan p62-Keap1-Nrf2 pozitif geri besleme eksenini indükleyen birçok protein agregatı ve ROS ile ilişkilidir [183,184]. AD hayvan modellerinde ve AD hasta beyinlerinde Nrf2 ekspresyonu düşüktür [185]. ARE'ye Nrf2 bağlanması, ROS üretiminde bir artışa tekabül eden hastalık progresyonu sırasında kısa sürede meydana gelir [186]. ROS oluşumunu ve A aracılı ROS kaynaklı toksisiteyi azaltarak Nrf2 nöroprotektanları [187,188]. HD'de, ROS'ta artışa neden olan mitokondriyal kompleks II'nin bir işlev bozukluğu vardır [48]. HD'nin ilk fazında, bir Nrf2 agonisti ile tedavi, astrositlerde ve mikrogliada Keap1-Nrf2-ARE yoluyla hayati sitoprotektif genlerin artmasına yol açar [189]. Astrositlerde küçük moleküller tarafından Keap1-Nrf2-ARE yolunun aktivasyonu, nöronların eksitotoksik olmayan glutamat toksisitesine karşı direncini hızlandırır [46-48]. Değişen mitokondri fonksiyonu, biyogenez ve mitofaji, PD'de önemli patolojik özelliklerdir ve Nrf2, mitokondriyal kalite kontrolü ve homeostazı düzenleyen önemli bir transkripsiyon faktörüdür [190]. PD'de Nrf2–ARE sisteminin bir aktivasyonu vardır [191,192] ve farmakolojik aktivasyonu PD ilerlemesini önler [49,50]. Nrf2 aktivasyonu, süperoksit dismutaz 1 (SOD1) mutant proteininin neden olduğu ROS ve hücre ölümüne karşı koruyucu bir rol oynar. Ek olarak, astrosit Nrf2 aşırı ekspresyonu, SC MN'lerin hayatta kalmasını arttırır ve SOD1 transgenik farelerde yaşam süresini uzatır [51,52]. Ayrıca, otofaji bağlamında p62 ile Keap1-Nrf2 yolu arasındaki karışma, ROS'un çıkarılmasında, oksidatif hasarın önlenmesinde ve serebral iskemi-reperfüzyon hasarı sırasında ER stresinin modüle edilmesinde önemli bir rol oynayabilir [53].

Son olarak, mitokondri nöronların hayatta kalmasını sağlar, çünkü onlar iç ve dış ölüm başlatıcılarını algılarlar, mitokondride birleşen ve daha sonra farklı bir hücre ölümüne (intrinsik apoptoz gibi) yol açan bir veya daha fazla hücre ölümü yoluna yeniden ayrılan sinyal kaskadlarını tetiklerler. ) [193].

AD'deki cistanche bitkisi

4. Sistemik Modülasyonu Hedefleme

4.1. Kalori Kısıtlaması

Kalori kısıtlaması (CR), farklı organizmalarda yaşam süresini uzatır ve çeşitli organlar üzerinde koruyucu etkileri vardır. CR tüm organizmayı etkiler: sistemik ortamdan farklı hücre altı popülasyonlarına. 2010'da Kromer ve işbirlikçileri, CR faydalarının SIRT1-bağımlı otofajiye [194] bağlı olduğunu öne sürdüler. Öte yandan, CR'nin PD hastalığında bir Ghrelin-AMPK ekseni tarafından nöroprotektif olduğuna ve AMPK'nin otofajinin kilit bir indükleyicisi olduğuna işaret edilmiştir [195]. Uzun vadeli bir CR'yi sürdürmenin bariz imkansızlığı göz önüne alındığında, CR'nin organizmadaki fizyolojik etkilerini taklit eden yeni CR "mimetikleri" (CRM) keşfetmek için terapötik ilgi arttı [196]. Hem CR hem de CR-mimetikleri, otofaji indüksiyonu yoluyla bilişsel işlevi geliştirerek AD sıçan modellerinde etkinliği araştırmıştır [197], bu nedenle nörodejenerasyonu tedavi etmek için yeni terapötik yollar.

4.2. Egzersiz yapmak

Fiziksel egzersiz, nöropatik ağrı gibi patofizyolojik durumları azaltma veya inme modellerinde fonksiyonel sonuçları iyileştirme kabiliyeti nedeniyle ilgi görmektedir [198]. Aynı zamanda, inflamatuar reaksiyonun inhibisyonu ve antioksidan dengenin arttırılması yoluyla PD ilerlemesini yavaşlatır [199]. Egzersizin, endojen nörotrofik faktörlerin seviyelerini artırarak etki ettiği tanımlanmaktadır [200,201]. Ayrıca, kas hormonu salgılanmasını modüle eder, beyinde koruyucu etkileri, nörojenezi teşvik eder ve beyin yaşlanmasını iyileştirir [202]. Aslında, aynı hormon olan irisinin kemik oluşumunda rolü olduğu yakın zamanda tanımlanmıştır [203], bu da egzersizin tüm vücudu etkilediğini gösterir.

5. Etkili Nöroprotektan Bulmak: Ne Var ve Nereye Gidiyoruz

Nörodejeneratif hastalıkların ortak ayırt edici özellikleri, diğerleri arasında UPR'nin doğru olmayan bir aktivasyonu, otofajik süreçlerin birikimi, bir mitokondriyal iyi işlev bozukluğudur. Hep birlikte, nöronları boğacaklar ve ölümlerini kışkırtacaklar. Etkili bir nöroprotektan, hücreyi yaşlanmaya/hakaretlere karşı tam bir dirençle güçlendirerek bu mekanizmaları düzeltmelidir. Hücre içindeki moleküler ağı tamamen değiştirmemiz ve onu fonksiyonların tam olarak geri yüklenmesine doğru itmemiz gerekiyor. ALS için Riluzole [204] gibi onaylanmış ilaçlar veya ALS için Rapamisin [204], Spermidin ve AD için DH [205,206] gibi klinik deneyler devam etmekte olup, bu dejeneratif süreçlerden sadece birini hedef almaktadır ve nöron, diğerleri. Yararlı etkiler sağlayabilmelerine rağmen, tek bir hedef yerine farklı moleküler yolları (çoklu hedefli tedavi) desteklemek için genetik veya farmakolojik bir yaklaşım bulmayı öneriyoruz.

SIRT1, BIP ve/veya ATG5 gibi belirli proteinlerin spesifik aşırı ekspresyonu, sinir hasarından sonra nöronal sağkalımı kolaylaştırır vesinir korumanörodejeneratif hastalıklarda. Esas olarak UPR veya otofaji ağlarına ince ayar yaparlar. Transgenik farelerin veya viral vektörlerin kullanılmasıyla SIRT1 aktivasyonu, ALS, AD ve HD gibi farklı nörodejeneratif hastalıklarda [207-209] ve ayrıca sinir yaralanmasından sonra [55] koruma gösterdi. SIRT1 deasetilaz aktivitesi, farklı endojen koruma mekanizmalarını destekler: otofaji, PERK'yi azaltarak UPR'yi modüle eder ve ATF6 bölünmesini arttırır [23,210], anti-apoptotik etkilere sahiptir ve anoikis'i inhibe etmek için AKT aktivitesini modüle eder [211,212]. Bu nedenle, kesin modülasyonu hücresel direnci artırabilir. Son çalışmamızdan, SIRT1 deasetilaz aktivitesinin modüle edilmesinin, moleküler ağın hücresel esnekliğe ulaşması için gerekli bir düğüm olduğu sonucuna vardık [54,55]. Son olarak, BIP aşırı ekspresyonu agregatlara karşı koruma sağlar ve otofaji ve mitofajiye neden olur [99], bu nedenle modülasyonu aynı zamanda farklı nöroprotektif yolakları kümelemek için etkili bir yaklaşımdır.

6. Sonuç Açıklamaları

endojen mekanizmaların güçlendirilmesisinir korumanörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek veya nörotravma sonrası doku homeostazını sürdürmek için heyecan verici terapötik yollar açar. Bu, günümüzde keşfedilmemiş bir alan olmasına rağmen, somut bir patofizyolojik damgasını bloke etmekten daha etkili biyomedikal sonuçları teşvik edebilir. Bu nedenle, bunları genetik, farmakolojik veya sistemik modülasyon terapileri ile desteklemek patoloji ilerlemesini geciktirebilir ve fonksiyonel iyileşmeyi artırabilir. Optimal terapötik strateji, tüm ağı yeniden modellemek ve korumaya ulaşmak için endojen koruma mekanizmalarının somut bir modülasyonunu içermelidir.

Yazar Katkıları: DR-G. ve SM-M.-A. makaleyi yazdı ve CC eleştirel bir inceleme yaptı. Tüm yazarlar, makalenin yayınlanan versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu araştırma hiçbir dış finansman almamıştır.

Veri Kullanılabilirlik Beyanı: Bu çalışmada yeni veri oluşturulmadı veya analiz edilmedi. Veri paylaşımı bu makale için geçerli değildir.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.