trDil
Ana sayfa / Bilgi / İçerik

Bilgi

Kardiyak PI3K P110 Zayıflatma Yaşlanmayı Geciktirir ve Ömrü Uzatır

May 11, 2023

Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K), hücresel metabolizmayı ve büyümeyi kontrol eden insülin sinyal yolunun önemli bir bileşenidir. PI3K sinyallemesindeki ve insülin sinyalleme yolunun diğer aşağı akış efektörlerindeki fonksiyon kaybı mutasyonları, çeşitli model organizmaların ömrünü uzatır. Bununla birlikte, uzun ömürlülük etkisi cinsiyete özgü gibi görünmektedir ve azalmış PI3K sinyaline sahip genç farelerde artmış kalp hastalığı riski vardır. Bu nedenle, PI3K inhibisyonunun insanlarda yaşlanmayı geciktirmek ve sağlık süresini uzatmak için geçerli bir strateji olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Yakın zamanda, kardiyomiyositlerde azalmış PI3K aktivitesinin kardiyak büyümeyi geciktirdiğini, normalin altında kontraktiliteye ve kardiyopulmoner fonksiyonel kapasiteye ve ayrıca genç yaşta mortalite riskinin artmasına neden olduğunu gösterdik. Tam tersine, yaşlı farelerde, PI3K sinyalinin deneysel zayıflaması, kardiyak fonksiyondaki yaşa bağlı düşüşü azalttı ve maksimum yaşam süresini uzattı, bu da PI3K'nın kalp sağlığı ve hayatta kalma üzerinde iki fazlı bir etkisi olduğunu düşündürdü. Azalan PI3K aktivitesinin kardiyak yaşlanma karşıtı etkileri, gelişmiş oksidatif fosforilasyon ile çakıştı ve artan otofajik akış gerektirdi. İnsanlarda, eksplante başarısız kalpler, serin/treonin-protein kinaz AKT'nin artan fosforilasyonu ile gösterildiği gibi, artan PI3K sinyali gösterdi. Bu nedenle, PI3K'nın geç yaşamda kardiyak spesifik hedeflemesi, kardiyak yaşlanma ve ilgili hastalıklarda terapötik bir potansiyele sahip olabilir.

anahtar kelimeler:PI3K, IGF1, insülin sinyali, kardiyomiyopati, kalp yetmezliği, yaşlanma, otofaji, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu

İlgili araştırmalara göre,cistanche"ömrü uzatan mucize bitki" olarak bilinen yaygın bir bitkidir. Ana bileşeni, çeşitli etkilere sahip olan cistanoside'dir.antioksidan, antienflamatuvar,Vebağışıklık fonksiyonu teşviki. Cistanche ve arasındaki mekanizmaderi beyazlatmacistanche'nin antioksidan etkisinde yatmaktadır.glikozitler. İnsan derisindeki melanin, tirozinin oksidasyonu ile üretilir.tirozinazve oksidasyon reaksiyonu oksijenin katılımını gerektirir, bu nedenle vücuttaki oksijensiz radikaller melanin üretimini etkileyen önemli bir faktör haline gelir. Cistanche içerirkistanositBir antioksidan olan ve vücuttaki serbest radikallerin oluşumunu azaltabilen, böylece melanin üretimini engelleyen.

cistanche para que serve

Cistanche Tubulosa Eki'ne tıklayın

Daha fazla bilgi için:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Yaşam beklentisi dünya çapında artmaya devam ediyor ve yaşa bağlı kronik hastalıkların prevalansı ve sosyoekonomik yükü de artıyor. Bunlar arasında kardiyovasküler hastalıklar, kaybedilen sağlıklı yaşam yıllarının ve ardından gelen ölümlerin önde gelen nedeni olmaya devam etmektedir. Bu nedenle, geleneksel risk faktörlerinden kaçınmanın ötesinde, kardiyovasküler hastalıkta sonuçları iyileştirebilecek yeni müdahalelerin geliştirilmesi için kardiyak yaşlanma hızını dikte eden moleküler ve hücresel mekanizmaların tanımlanması gereklidir. İnsülin/insülin benzeri büyüme faktörü -1 sinyalleme (IIS) yolunun inhibisyonu, organizmanın yaşlanmasını geciktirmek için evrimsel olarak korunmuş bir mekanizmadır. IIS yolunun ana bileşenlerindeki fonksiyon kaybı mutasyonları, mayadan kemirgenlere kadar çeşitli organizmalarda yaşam süresini uzatır [1, 2]. Bununla birlikte, bu tür yaşlanma karşıtı etkinin büyüklüğü, test edilen hayvanların cinsiyetine ve genetik geçmişine bağlı görünmektedir [3]. IIS normal büyüme ve metabolizma için gerekli olduğu için, IIS yolunun uyuşturulabilir hedefleri üzerinde ve tercihen hücre tipine özgü bir tarzda daha ileri çalışmalar, IIS yolunu inhibe etmenin geç yaşam morbiditesini sıkıştırmak için geçerli ve güvenli bir strateji olup olmadığını belirlemelidir. insanlar Bu bağlamda, IIS yolunun önemli bir aşağı akış efektörü olan fosfoinositid 3-kinazın (PI3K) kardiyak aktivitesi azalmış yaşlı fareler, korunmuş kardiyak fonksiyon ve azalmış yaşlanma belirteçleri ekspresyonu sergiler [4]. Buna karşılık, kardiyomiyosite özgü PI3K baskılaması olan genç fareler, en azından genç yaşta cerrahi olarak indüklendiğinde, dilate ve iskemik kardiyomiyopatiye daha yatkındır [5, 6]. Bu farklı bulguları çözmek için, yaşamları boyunca artmış veya azalmış kardiyak PI3K sinyallemesi olan iki transgenik fare modelinin kalp sağlığını ve sağkalımını değerlendirdiğimiz kapsamlı bir uzun vadeli çalışma gerçekleştirdik [7].
Spesifik olarak kardiyak miyositlerde (dnPI3K) inaktif bir PI3K p110 izoformu barındıran farelerin, gecikmiş kardiyak büyüme, normalin altında kontraktilite ve atenüe kardiyopulmoner fonksiyonel kapasite gösterdiğini, bunun erken yaşamda anormal derecede artmış ölüm riskine yol açtığını gözlemledik. Buna karşılık, yaşlı dnPI3K fareleri, kardiyak sistolik ve diyastolik fonksiyonlarda zayıflatılmış, yaşa bağlı bir düşüş, korunmuş kardiyak fonksiyonel rezerv, azalmış kardiyak yeniden modelleme ve ayrıca geç yaşam evrelerinde uzun süreli hayatta kalma ile ilişkili olan gelişmiş miyokardiyal biyoenerjetik sergiledi. Mekanik olarak, dnPI3K farelerinde gecikmiş kardiyak yaşlanma, kalpteki aktif otofajik akı ile çakıştı. Lizozomotropik ajan hidroksiklorokin kullanılarak otofaji inhibisyonu, yaşlı dnPI3K kalplerinde gözlemlenen faydaların çoğunu ortadan kaldırdı; bu, fonksiyonel otofajinin, azalmış PI3K aktivitesinin ileri yaştaki kardiyoprotektif etkilerinde nedensel bir role sahip olduğunu gösteriyor.

cistanche amazon

Tersine, kardiyak miyositlerde (IGF1Rtg) insan insülin benzeri büyüme faktörünü -1 aşırı eksprese eden farelerde artan IIS-PI3K sinyali, kalp büyümesinin, normal üstü kasılma fonksiyonunun ve egzersiz kapasitesinin artmasına yol açtı. Bununla birlikte, yaşlı IGF1Rtg fareleri, azaltılmış kontraktilite ve şiddetlenen diyastolik disfonksiyonun gösterdiği gibi, efor intoleransına, tehlikeye atılmış kardiyopulmoner fonksiyonel kapasiteye, akciğer tıkanıklığına ve daha kısa yaşam süresine yol açan, hızlandırılmış kardiyak yaşlanma belirtileri geliştirdi. Yaşlı IGF1Rtg fareleri ayrıca, fizyolojik hipertrofiden hipertrofik kardiyomiyopatiye doğru yaşa bağlı bir kaymayı düşündüren, sol ventrikül fibrozunun yanı sıra ciddi sol atriyal yeniden şekillenme sergiledi. IGF1Rtg farelerinde erken kardiyak yaşlanma, muhtemelen bloke kardiyak otofaji nedeniyle mitokondriyal disfonksiyon ve azalmış anti-oksidatif potansiyel ile ilişkilidir. Bu düşünceyi desteklemek için, bu zararlı kardiyak etkilerin gelişmesinden önce otofajik akışın azalması meydana gelirken, kalori kısıtlama mimetik spermidin tarafından otofajinin yeniden etkinleştirilmesi, oksidatif fosforilasyonun ve stres direnci mekanizmalarının bozulmasını önledi, böylece kalp fonksiyonunu korudu ve yaşlı IGF1Rtg farelerini kalpten korudu. başarısızlık [8].
Bulgularımız muhtemelen klinik olarak anlamlıdır çünkü iskemik olmayan dilate kardiyomiyopatili hastaların sol ventrikül örneklerinde kardiyak IGF1R aşırı ekspresyonu ve serin/treonin-protein kinaz AKT'nin fosforilasyonunu arttırdığını gözlemledik, bu da kalp yetmezliğinde aktif kardiyak IIS-PI3K sinyalini gösterir. PI3K'nın aşağısında, unc-51-benzeri otofajiyi aktive eden kinaz 1'in (ULK1) rapamisin (MTOR) bağımlı inhibitör fosforilasyonunun memeli hedefinde artış saptadık [9]. Şaşırtıcı bir şekilde ve başarısız insan kalplerinden farklı olarak, kompanse hipertrofiye sahip donörler (yani, artmış yeniden şekillenmeye rağmen işlevi korunmuş), kardiyak hastalığı öyküsü olmayan aynı yaştaki kontrollere kıyasla artan IIS-PI3K sinyali belirtisi göstermedi, bu da potansiyel bir koruyucu rol düşündürüyor IIS-PI3K inhibisyonu.

cistanche para que serve

Özetle, yaş, kalpte PI3K sinyalinin rolünü tanımlayan önemli bir belirleyici faktör gibi görünmektedir. Genç yaşta, normal kardiyak büyüme ve gelişme için IIS-PI3K ekseninin artan aktivitesi gereklidir. Bununla birlikte, yaşamın ilerleyen dönemlerinde azalan PI3K aktivitesi, muhtemelen gereksiz kardiyak büyümeye göre otofaji gibi kardiyoprotektif kalite kontrol mekanizmalarına öncelik verilmesi yoluyla yaşlanma karşıtı etkiler sağlar (Şekil 1). Kalp sağlığı ve IIS-PI3K sinyal aktivitesi arasındaki bu tür iki fazlı bir ilişki, önceki karşıt çalışmaları [4, 6] uzlaştırır ve PI3K'nın kısmi inhibisyonunun kalp yetmezliği ve diğer yaşla ilgili kronik hastalıkların tedavisi için dikkate değer olabileceğini öne sürer - her ne kadar kanser tedavisinde uygulanandan çok daha düşük ve daha güvenli bir dozajdır [10, 11]. Alternatif olarak, spermidin ve nikotinamid adenin dinükleotit (NAD artı ) öncüleri [8, 12-14] gibi yeni ortaya çıkan otofaji indükleyiciler ve kalori kısıtlama mimetikleri, kardiyak hastalarda acil test için kolayca bulunabilen ve belki de daha güvenli bir strateji sunabilir [15].

TEŞEKKÜRLER

Bu çalışma Avusturya Bilim Fonu (FWF) tarafından SS'ye P27637-B28 ve I3301-MINOTAUR bağışları yoluyla finanse edilmiştir. MA, Avusturya Kardiyoloji Derneği'nin (Präsidentenstipendium-ÖKG), Graz Tıp Üniversitesi'nin (Başlangıç ​​Fonu) ve Avrupa Komisyonu'nun (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118) desteğini kabul eder. GK, Ligue contre le Cancer (équipe labellisée) tarafından desteklenmektedir; Agence National de la Recherche (ANR) – Beyaz Projeler; AMMCa US23/CNRS UMS3655; Association pour la recherche sur le kanser (ARC); Dernek "Ruban Gülü"; Cancéropôle Ile-de-France; Recherche Médicale (FRM) için fondöten; Elior'dan bir bağış; Equipex Onco-Feno-Ekran; Nadir Hastalıklara İlişkin Avrupa Ortak Programı (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Avrupa Birliği Horizon 2020 Projeleri Oncobiome ve Crimson; Vakıf Carrefour; Çin'de Üst Düzey Yabancı Uzman Programı (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Ekleme (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx İmmüno-Onkoloji (ANR-18-IDEX-0001); Leducq Vakfı; RHU Torino Lumière; Seerave Vakfı; SIRIC Tabakalı Onkoloji Hücre DNA Onarımı ve Tümör İmmün Eliminasyonu (SOCRATE); ve SIRIC Kanser Araştırma ve Kişiselleştirilmiş Tıp (CARPEM). Bu çalışma, IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001'e katkıda bulunmaktadır. KT, tümü Avrupa'dan fon alan MESI-STRAT projesi (Hibe Sözleşmesi 754688), PoLiMeR Yenilikçi Eğitim Ağı (Marie Skłodowska-Curie Hibe Sözleşmesi 812616), ARDRE programı (Marie Skłodowska-Curie hibe sözleşmesi No 847681) desteğini kabul eder. Union Horizon 2020 Araştırma ve İnovasyon Programı ve 101057014 No'lu Hibe Sözleşmesi kapsamında Avrupa Birliği'nin Horizon Europe Araştırma ve İnovasyon Programından fon alan PARC ortaklığı. AH, Tirol Bilim Fonu (TWF; hibe sözleşmesi F.33468/7) tarafından desteklenmektedir. –2021).

cistanche para que serve

ÇIKAR ÇATIŞMASI

GK, Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma ile araştırma sözleşmeleri yürütmektedir. GK, Reithera için danışmanlık yapıyor. GK, Bristol Myers Squibb Vakfı Fransa'nın Yönetim Kurulu üyesidir. GK, everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics ve Therafast Bio'nun bilimsel kurucu ortağıdır. GK, yaşlanma, kanser, kistik fibroz ve metabolik bozuklukların terapötik hedeflemesini kapsayan patentlerin mucididir. Diğer yazarların beyan edecek bir şeyleri yok. TE'nin hisse senetleri vardır ve The Longevity Labs (TLL) için bir danışmandır. TE aynı zamanda sağlık yararları için spermidin kullanımını kapsayan patentlerin de mucididir. MA ve SS, spermidin ve nikotinamid gibi kalori kısıtlama mimetiklerinin kardiyometabolik etkileri ile ilgili bir patent başvurusunda yer almaktadır.

cistanche tubulosa supplement

TELİF HAKKI

© 2022 Abdellatif ve ark. Bu, Creative Commons Atıf (CC BY) lisansı koşulları altında yayınlanmış, sınırsız kullanıma izin veren, açık erişimli bir makaledir.

REFERANSLAR

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ ve Vanhaesebroeck B (2013). Uzun süreli p110 PI3K inaktivasyonu, metabolizma üzerinde faydalı bir etki gösterir. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM ve Barzilai N (2016). İnsan Yaşlanmasında Somatotropik Eksen: Mevcut Bilgi Durumu ve Gelecekteki Araştırmalar için Çerçeve. Hücre Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. C'yi Sat (2015). Mini Gözden Geçirme: Yaşlanmada IGF/İnsülin Sinyalinin Karmaşıklıkları: Sinekler ve Solucanlar Neden İnsan Değil? Mol Endokrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/me.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T ve Shioi T (2009). Fosfoinositid 3-kinazın baskılanması, farelerde kardiyak yaşlanmayı önler. Dolaşım 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM ve Izumo S (2003). Fosfoinositid 3-kinaz(p110alfa), fizyolojik, ancak patolojik olmayan kardiyak hipertrofinin tetiklenmesinde kritik bir rol oynar. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ ve McMullen JR (2010). PI3K(p110 alfa), miyokard enfarktüsünün neden olduğu kalp yetmezliğine karşı koruma sağlar: PI3K tarafından düzenlenen miRNA ve mRNA'nın tanımlanması. Arterioskler Tromb Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G ve Sedej S (2022). Sağlık ve Uzun Ömrü Teşvik Etmek İçin Kardiyak İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 1 Reseptör Sinyalinin İnce Ayarı. Dolaşım 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G ve Sedej S (2022). Spermidin, yaşlanan kalpte INSR (insülin reseptörü)-IGF1R (insülin benzeri büyüme faktörü 1 reseptörü) aracılı otofaji inhibisyonunu geçersiz kılar. Otofaji 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S ve Abdellatif M (2021). Yaşlanmayı Geciktirmek için Mitokondri-Proteostaz Eksenini Hedefleme. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE ve Mayer IA (2019). İzoforma özgü PI3K inhibitörlerine toksisitenin yönetimi. Onkoloji Yıllıkları 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A ve Hirsch E (2021). Solunum yolu hastalıklarında fosfatidil inositol 3 kinaz gama'nın (PI3K) rolleri. Hücre Stresi 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S ve Kroemer G (2021). Kalp Sağlığı, Yaşlanma ve Hastalıkta NAD artı Metabolizma. Dolaşım 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S ve Madeo F (2016). Doğal poliamin spermidin ile kardiyo koruma ve yaşam süresinin uzatılması. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G ve Sedej S (2021) ). Korunmuş ejeksiyon fraksiyonu ile kalp yetmezliğinin tedavisi için nikotinamid. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S ve Abdellatif M (2022). Korunmuş ejeksiyon fraksiyonu ile kalp yetmezliğini yönetmek için metabolik tedavi. J Mol Cell Cardiol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Bunları da sevebilirsiniz