Doğuştan ve Adaptif Bağışıklık Hafızası: Konağın Patojenlere Tepkisinde Evrimsel Bir Süreklilik(Bölüm 2)

Daha fazla bilgi edinmek için lütfen iletişime geçindavid.wan@wecistanche.com

Merkezi ve Doku Doğuştan Bağışıklık Belleği

Eğitimli bağışıklığın uyarılmasından sorumlu mekanizmaları anlamak için, eğitilmiş bağışıklığın etki ettiği iki seviyeyi tanımlamamız gerekir. İlk seviye, yeniden programlamaya tabi tutulan hücre popülasyonları ile temsil edilir (örn.hematopoietik kök hücre progenitörleri;aşağıya bakınız) ve ikinci seviye, her hücrenin yeniden programlanmasından sorumlu hücre içi süreçlerdir (örneğin, hücrenin epigenetik ve metabolik yeniden programlanması; bkz. Epigenetik Mekanizmalar Doğuştan İmmün Hafızanın İndüklenmesine Aracılık Eder).

Monositler, granülositler ve dendritik hücreler gibi miyeloid hücrelerin büyük çoğunluğu kısa ömürlü olduğundan, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin, gözlemlenen doğuştan gelen bağışıklık belleği fenotipini kendi yaşam sürelerinin ötesinde bir süre boyunca nasıl sürdürdüğü ve çoğalttığı sorusu ortaya çıkar. 3 ay ve daha uzun. Çeşitli ufuk açıcı çalışmalar, bu süreçlere katkıda bulunan bazı mekanizmalara ışık tutmuştur. Spesifik olarak, mantar hücre duvarı bileşeni -glukan'ın sistemik uygulamasının, kemik iliğinde hematopoietik progenitör kaskadının transkriptomik, metabolomik ve fonksiyonel özelliklerinin modülasyonuna yol açtığı ve daha hızlı kinetik ile daha fazla miyeloid hücre ürettiği gösterilmiştir. lenfoid soyunun maliyeti (Mitroulis ve diğerleri, 2018). Mekanik olarak, bu etkiler, kolesterol metabolizmasının indüklenmesi ve artan glikoliz ile IL1 ve GM-CSF sinyal olaylarına atfedildi ve bunun üzerine miyeloid efektör hücrelerin daha sağlam üretimine yol açtı.LPS yeniden meydan okuma. BCG enjekte edilmiş farelerde yapılan benzer çalışmalar, aşılamanın miyelopoezi yeniden şekillendirme üzerindeki etkisini göstermiştir, bu da mikobakterilere karşı doğuştan gelen konak savunmasının gelişmesine aracılık eder (Kaufmann ve diğerleri, 2018). Ayrıca, yüksek yağ içeren diyete bağlı doğuştan gelen bir bağışıklık eğitimi modelinde, miyelopoez üzerinde benzer etkiler gösterilmiş ve yaşam tarzının bağışıklık sisteminin reaktivitesi üzerindeki potansiyel olarak zararlı etkilerini vurgulayarak, gözlemlenen açık bağışıklık aktivasyon fenotiplerini en azından kısmen açıklamıştır. obez bireylerde (Christ ve diğerleri, 2018).

Şimdiye kadar, çalışmalar sadece sistemik olarak uygulanan eğitim uyaranlarının etkilerini açıklamıştır. Bununla birlikte, fizyolojik olarak, akciğer, mukoza veya cilt düzenli olarak çok çeşitli mikrobiyal bileşenlere maruz kaldığından, topikal doğuştan gelen bağışıklık eğitimi çok olası görünmektedir. Gerçekten de, TLR3 ligand Poly I:C'nin topikal uygulamasını kullanan bir cilt yarası iyileştirme modelinde doğuştan gelen bağışıklık eğitimi indüklenebilir, bu da yaralanmadan sonra cildi yenilemek için gelişmiş bir yeteneğe yol açar. Bu gelişmiş yara onarımı süreci, derinin etkilenen bölgesindeki epitelyal kök hücre rezervuarı içindeki AIM2'nin sürekli sinyalleşmesine bağlıydı; bu, doğuştan gelen bağışıklık eğitiminin, bağışıklık hücrelerinden bağımsız olarak lokal olarak da ortaya çıkarılabileceğini açıkça gösteriyor (Naik ve diğerleri, 2017). ). Ayrıca, akciğerle ilgili daha önceki çalışmalar, akciğerdeki doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin gerçekten de enflamatuar geçmişlerini hatırlayabildiklerini göstermektedir. Birbiriyle ilgisiz iki ardışık viral enfeksiyonun, LCMV ve influenza A virüsünün etkisini araştıran çalışmalar, ilk enfeksiyonun, bu viral enfeksiyon modellerinde bir dereceye kadar doğuştan gelen bağışıklık eğitimini gösteren ikincil bir doğuştan gelen bağışıklık tepkisini değiştirme yeteneğini uyguladığını açıkça göstermiştir (Mehta ve ark. al, 2015). Konak savunmasının ötesinde, topikal doğuştan gelen bağışıklık eğitiminin veya otoimmün ve oto-inflamatuar bozuklukların gelişimi için inflamatuar hafızanın sonuçları araştırılmaya devam etmektedir. Son zamanlarda, bir çalışma, gizli bir gammaherpes virüsü enfeksiyonu ortamında astım gelişimi üzerinde önceden immün aktivasyonun önemini vurguladı ve bu da etkilenen fareleri alerjik astım gelişiminden korudu (Machiels ve diğerleri, 2017). İlginç bir şekilde, bu koruyucu fenotipe, embriyonik olarak türetilmiş alveolar makrofaj havuzunun, immün düzenleyici bir fenotip sergileyen monosit türevli alveolar makrofajlarla değiştirilmesi eşlik etti, böylece dokuda yerleşik makrofajların indüklenmesinde ve / veya korunmasında ne gibi bir rol oynadığı sorusunu gündeme getirdi. organa özgü doğuştan gelen bağışıklık eğitimi.

Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar doğuştan gelen bağışıklık belleğinin in vivo olarak iki ana bölmede indüklendiğine dair kanıt sağlar: merkezi olarak kemik iliğinde bağışıklık hücresi progenitörlerinin fonksiyonel programını etkiler ve periferik olarak dokularda. Özellikle dış dünyaya maruz kalan dokular, doğuştan gelen bir bağışıklık eğitimi tepkisi oluşturma kapasitesine sahiptir. Bu, gelişmiş konak savunması sağlamak ve oto-inflamatuar bozuklukların gelişimine karşı koymak için bu sürecin nasıl dengelendiği sorusunu gündeme getiriyor.

Cistanche hakkında daha fazla bilgi için buraya tıklayın

Epigenetik Mekanizmalar Doğuştan Bağışıklık Belleğinin İndüklenmesine Aracılık Eder

Eğitimli doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin temel özelliği, mikroplar veya tehlike sinyalleri ile karşı karşıya kaldığında niteliksel ve niceliksel olarak farklı bir transkripsiyonel yanıt oluşturma yeteneğidir. Kanıtlar, kromatin organizasyonundaki değişiklikler, DNA metilasyonu ve muhtemelen aşağıdakiler gibi kodlamayan RNA'lar dahil olmak üzere doğuştan gelen bağışıklık belleğine aracılık etmek için çoklu düzenleyici katmanların yakınsamasını desteklemektedir.mikroRNA'lar(miRNA'lar) ve/veya uzun kodlayıcı olmayan RNA'lar (ncRNA'lar). Miyeloid hücrelerde, inflamatuar genleri kodlayan birçok lokus, homeostaz sırasında bastırılmış bir konfigürasyondadır (Ramirez-Carrozzi ve diğerleri, 2006, 2009; Saccani ve diğerleri, 2001). Birincil uyarım üzerine, kromatin erişilebilirliğinde, artan asetilasyonda ve RNA polimeraz II alımında güçlü bir kazanç vardır. Bu değişiklikler, uyarıya yanıt veren transkripsiyon faktörlerinin (örneğin, NF-kB, AP-1 ve STAT ailesi üyeleri), genellikle soy belirleyici transkripsiyon faktörleri tarafından önceden işaretlenmiş olan geliştiricilere ve gen promotörlerine alınmasıyla yönlendirilir. PU.1 gibi (Barozzi ve diğerleri,2014; Ghisletti ve diğerleri, 2010; Heinz ve diğerleri,2010; Smale ve Natoli,2014). Buna karşılık, transkripsiyon faktörleri, kromatini transkripsiyonel makine için daha erişilebilir hale getirmek için yerel olarak değiştiren koaktivatörlerin (histon asetiltransferazlar ve kromatin yeniden şekillendiriciler dahil) alımını kontrol eder (Ramirez-Carrozziet al., 2009; Ramirez-Carrozziet al., 2006). Bu tür gelişmiş erişilebilirliğin sürdürülmesi, yeniden uyarma üzerine genlerin daha verimli indüksiyonunun altında yatar (Foster ve diğerleri, 2007). İlginç bir paradigma, gizli veya de novo geliştiriciler tarafından sağlanır (Kaikkonen ve diğerleri, 2013; Ostuni ve diğerleri, 2013); bunlar, uyarılmamış hücrelerde işaretlenmemiş, ancak güçlendiricilerin karakteristik histon modifikasyonlarını (K4, H3K4me1'de histon H3'ün monometilasyonu gibi) yalnızca belirli uyaranlara yanıt olarak kazanan genomik düzenleyici elementlerdir. İn vitro olarak, uyaranın çıkarılması üzerine, gizli güçlendiricilerin bir kısmı değiştirilmiş histonlarını korur ve yeniden uyarılmaya yanıt olarak daha güçlü bir aktivasyona maruz kalabilir (Ostuni ve diğerleri, 2013).

Son zamanlarda yapılan çalışmalar, değişiklikleri araştırdı.epigenomik programlareğitimli bağışıklığın uyarılması sırasında doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde. Erken bir çalışma, epigenetik durumdaki değişikliklerin, LPS toleransı sırasında enflamatuar genlerin baskılanmasının altında yattığını öne sürdü (Foster ve diğerleri, 2007). Buna karşılık, LPS toleransı sırasında, anti-mikrobiyal tepkilerde yer alan genler ya etkilenmedi ya da ekspresyonları arttı (Fos-ter ve diğerleri, 2007). Sırayla, monositlerin/makrofajların C.albicans veya -glukan'a maruz kalması, ilgisiz patojenler veya PAMP'ler ile uyarıma sonraki tepkilerini modüle etti ve eğitilmiş monositlerin değişen işlevsel ortamına eşlik etti. epigenetik yeniden programlama ile (Quintin ve diğerleri, 2012; Saeed ve diğerleri, 2014). BCG aşısının, sağlıklı gönüllülerden alınan monositlerdeki enflamatuar aracılarda bir artışa yol açtığı ve bunun, gen aktivasyonu ile bağlantılı histon modifikasyonlarındaki paralel değişikliklerle ilişkili olduğu gösterilmiştir. (Arts ve diğerleri, 2018; Kleinnijenhuis ve diğerleri, 2012) ve ayrıca DNA metilasyon modelindeki değişiklikler (Verma ve diğerleri, 2017).

Monositler ve makrofajlara benzer şekilde, CMV ile indüklenen NK hücre hafızasının indüklenmesine dinamik kromatin yapı değişiklikleri eşlik eder (Lau ve diğerleri, 2018) ve en azından kısmen, transkripsiyon faktörü promiyelositik ekspresyonunun azalmasıyla bağlantılı olan epigenetik yeniden programlamaya dayanır. lösemi çinko parmak (PLZF) (Schlums ve diğerleri, 2015) ve tirozin kinaz SYK(Lee ve diğerleri, 2015). İlginç bir şekilde, mCMV ile indüklenen bellek NK ve CD8T hücrelerinde kromatin yapısının genom çapındaki düzeyine ilişkin yakın tarihli bir karşılaştırmalı çalışma, NK ve CD8 T hücrelerinin epigenetik imzalarının, saf hücrelerde çok farklı olmasına rağmen, efektör ve bellek hücrelerinde benzer hale geldiğini ortaya koydu. Bellek NK ve CD8 T hücrelerinde (örneğin Bach2, Tcf7 ve Zeb2) epigenetik ve transkripsiyonel programları paylaşan birkaç genin, CD8 T hücrelerinin bellek fenotipine farklılaşmasını sağladığı bilinmektedir; doğuştan gelen bağışıklık hücreleri (Lau ve diğerleri, 2018). İnsan CMV'si ayrıca, NK hücrelerinde IFNG lokusunun epigenetik damgalamasını sağlar, bu da NKG2C(hi) NK hücrelerinde tutarlı IFNy üretimine yol açar ve bu hücrelerin adaptif özelliği için moleküler bir temel sağlar (Luetke-Eversloh ve diğerleri, 2014).

Bu nedenle, epigenetik yeniden kablolamanın, ikincil bir uyarı üzerine doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin artan tepkisinin temelinde yer alan moleküler substrat olduğu sonucuna varılabilir(Şekil 3).

Klasik Adaptif Bağışıklık Hafızası

Kromatin yapısındaki değişiklikler, sadece doğuştan gelen immün bellek oluşumuna değil, aynı zamanda adaptif immün belleğe de eşlik eder. Adaptif bağışıklık sistemi, yüksek oranda eksprese eden B ve T lenfositlerinden oluşur.antijene özgü reseptörleryani somatik gen rekombinasyonu sırasında ortaya çıkan B hücre reseptörü (BCR) ve T hücre reseptörü (TCR) (Şekil 4), bu hücrelere özgü bir özellik. Bir bağışıklık tepkisi sırasında T ve B hücrelerinin rolü (De Silva ve Klein, 2015; Kurosakiet al., 2015) ve bir bağışıklık tepkisi çözüldükten sonra T ve B hücrelerinin hafızasının gelişimi hakkında mükemmel incelemeler yapılmıştır. Daha yakın zamanlarda, bellek T ve B hücreleri, konumlarına ve farklı işlevselliklerine göre daha da alt bölümlere ayrılmıştır (Jameson ve Masopust, 2018; Kumar ve diğerleri, 2018).

Ne naif ne de hafıza T ve B hücreleri efektör molekülleri ifade etmelerine ve büyük ölçüde benzer transkripsiyonel programlara sahip olmalarına rağmen, ikincil TCR veya BCR uyarımına tepkileri niteliksel ve niceliksel olarak farklılık gösterir (Akondy ve diğerleri, 2017; Klein ve diğerleri, 2003). Bu nedenle, şu soru ortaya çıkıyor: Aynı patojenle enfeksiyon sırasında lenfositlerin daha etkili ancak spesifik bir yanıtından sorumlu mekanizmalar nelerdir? Adaptif immün yanıtın bu iki özelliğine, temelde farklı iki mekanizma tipi aracılık eder: birincisi, yanıtın daha yüksek büyüklüğü ve hızına epigenetik programlama aracılık eder, ikincisi, yanıtın özgüllüğü TCR'nin gen rekombinasyonu ile sağlanır. ve BCR ve antijen tanıma üzerine spesifik hücre alt popülasyonlarının klonal genişlemesi.

Bellek Lenfositlerinde Epigenetik Programlama

Daha hızlı ve daha belirgin reaktivite elde etmek içinT ve B lenfositleriaynı patojenle yeniden enfeksiyon kapması üzerine, epigenetik düzenleme, bir hücrenin kimliğini kaybetmeden farklı işlevselliklerine izin veren ideal bir düzenleyici sistemdir. Moleküler düzeyde, epigenetik mekanizmalar, gen ekspresyonunun düzenlenmesi için gereklidir (Jaenisch ve Bird, 2003). DNA metiltransferazlar, kromatin yeniden şekillenmesi ve histon değiştirici enzimler, kromatin yapısını gen düzenleyici elemanlarda yeniden düzenler ve DNA'nın erişilebilirliğini düzenler. transkripsiyonel makine. miRNA'lar, transkripsiyon veya çeviri düzeyinde gen ekspresyonunu susturur ve IncRNA'lar, kromatin etkileşimlerini teşvik edebilir veya engelleyebilir.(Houri-Zeevi ve Rechavi,2017). Özellikle, bir kez uyarıldığında, epigenetik değişiklikler zamanla devam eder ve hücre bölünmeleri yoluyla korunur, bir hücrenin geçmişini yansıtır ve bu "anıları" bir yavru hücreye aktarmalarına izin verir. Bu nedenle, epigenetik düzenleme sadece gelişim ve farklılaşma süreçlerinin bir özelliği olmayabilir, aynı zamanda T ve B hücre belleğinin hücresel ayırt edici özelliğini, yani artan büyüklük ve daha hızlı yanıt başlangıcını moleküler olarak açıklar. Önemli olarak, transkripsiyonel ve epigenetik düzenleme, T ve B hücre belleğinin önemli bir süreci olan hücre çoğalmasını ve klonal genişlemeyi de kontrol eder.

Şekil 3. Bağışıklık Belleğinin Genişliği: Epigenetik Mekanizmalar

Epigenetik yeniden kablolama, hem eğitimli bağışıklık sırasında doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin adaptif özelliklerinin hem de hafıza adaptif bağışıklık hücrelerinde yanıtın amplifikasyonunun temelini oluşturur. Saf bağışıklık hücrelerinde efektör genlerin susturulması, H3K27me3 gibi baskılayıcı histon işaretleri ile korunur. Gen transkripsiyonunun ilk aktivasyonuna, uyaranın ortadan kaldırılmasından sonra yalnızca kısmen korunan sırasıyla H3K27me3 ve H3K4me3 gibi spesifik kromatin işaretlerinin kaybı ve kazanımı eşlik eder. H3K4me3-ve H3K4me1-"gizli güçlendiricileri" karakterize eden histon işaretlerinin kalıcılığı ile yansıtılan doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin gelişmiş durumu, yeniden meydan okumak.

Son zamanlarda, Alman Epigenom Programı (DEEP), insan periferik naif, merkezi ve efektör bellek CD4 artı T hücreleri için genom çapında bir epigenetik veri seti üretti (Durek ve diğerleri, 2016). Bu çalışma, temel olarak gen susturma ile ilişkili epigenetik işaret olan DNA metilasyonunun, saf bellekten merkeze ve efektör belleğe ilerleyici bir kaybı olduğunu gösterdi.CD4t T hücreleri. Saf bellekten hafızaya CD4 artı T hücre geçişi sırasında DNA metilasyonunda azalmalar gösteren birçok düzenleyici element, T-bet, IL2 reseptör alt birimleri gibi CD4 artı T hücre farklılaşmasında yer aldığı bilinen genlere bağlandı, RUNX3.DNA metilasyon değişiklikleri de eşlik etti. saf CD8 artı T hücrelerinin hafıza hücrelerine farklılaşması. İlginç bir şekilde, DNA metilasyonunun, CD62L veya CCR7 gibi naif T hücrelerinin karakteristik genlerini kodlayan lokuslarda zenginleştiği gösterilmiştir. Tersine, T-bet ve EOMES dahil olmak üzere bellek CD8 artı T hücreleri ile ilişkili genler, saf CD8 artı T hücrelerinde zenginleştirilmiş DNA-metilasyonu gösterir, bu da yine epigenetik düzenlemenin, saf ve bellek T hücreleri arasında farklı gen ekspresyonuna izin verdiğini gösterir (Abdelsamed ve ark., 2017; Youngblood ve diğerleri, 2017). DNA metilasyonunun kaybı, hafıza T hücrelerinin daha hızlı ve daha yüksek bir büyüklükle reaksiyona girmesine izin veren epigenetik mekanizmalardan biri ise, T hücresi efektör molekülleri için gen lokuslarının hafıza T hücrelerinde demetillenmesi gerektiği, ancak saf T hücrelerinde değil. . Aslında, IFNg, Per-forin, granzim B (GZMB) ve GZMK gibi CD8 artı T hücre efektör işlevinden sorumlu genlerin lokusları, saf CD8 artı T hücrelerinde metillenir ve bellek CD8 artı T hücrelerinde demetillenir. Ayrıca, metilasyon profili, bir antijenin yokluğunda bellek CD8 artı T hücrelerinin homeostatik proliferasyonu sırasında büyük ölçüde değişmeden kalır (Abdelsamed ve diğerleri, 2017; Youngblood ve diğerleri, 2017).

Naif B hücrelerinin germinal merkez (GC) B hücrelerine ve bellek hücrelerine farklılaşması sırasında, saf ve GC B hücreleri arasında GC hücreleri ve bellek ve plazma hücreleri arasındakinden daha derin değişikliklerle birlikte DNA metilomunun yeniden düzenlenmesi de gözlenmiştir. Kulis ve diğerleri, 2015; Lai ve diğerleri, 2013). Aslında. Bellek B ve plazma hücreleri, nispeten farklı transkripsiyonel olmalarına rağmen benzer DNA-metilomlara sahipken, naif ve bellek B hücreleri, benzer transkripsiyonel programlarına rağmen DNA-metilomlarda daha fazla farklılık gösterir. Ayrıca, diferansiyel olarak metillenmiş bölgeler arasında, transkripsiyon faktörü (TF) bağlanma bölgelerinde, özellikle B hücresi farklılaşmasında rol oynayanlarda zenginleştirilmiş arttırıcılar vardı (Kulis ve diğerleri, 2015; Lai ve diğerleri, 2013). Bu gözlemler, efektör moleküllerin düzenleyici elemanlarında azalan DNA metilasyon seviyelerinin, antijenle karşılaşma geçmişini yansıttığını ve antijenle yeniden karşılaşma üzerine efektör genlerin daha hızlı ve daha belirgin ekspresyonunu kolaylaştırdığını göstermektedir.

DNA metilasyonu, saf T ve B hücre aktivasyonu sırasında değişen ve hafıza hücrelerinde devam eden tek epigenetik modifikasyon değildir. Ek olarak, düzenleyici elemanlar üzerindeki histon modifikasyon kalıpları, sonraki gen ekspresyon durumunun tahminine izin verir. Birkaç çalışma, T hücresi farklılaşması sırasında bu değişiklikleri ele aldı. İnsan saf, merkezi bellek ve efektör bellek CD4 artı T hücrelerinde histon modifikasyonlarının (H3K4me1, H3K4me3 ve H3K27ac) genom çapında bir analizi, lokusların aşağıdakiler dahil olmak üzere çeşitli sitokinleri kodladığını ortaya çıkardı.IFNY, IL4, IL13, IL17 ve IL22saf hücrelere kıyasla histon işaretlerini aktive etmede zenginleştirilmiştir. Ek olarak, uyarım üzerine hafızada saf T hücrelerine göre daha hızlı indüklenirler (Barski ve diğerleri, 2017; Durek ve diğerleri, 2016). Benzer modeller, örneğin sırasıyla IFN ve IL17 ekspresyonunu tahrik eden uyarı üzerine bellek CD4*T hücrelerinde indüklenen efektör moleküller için önemli düzenleyiciler olduğu bilinen T-bet ve RORC transkripsiyon faktörlerini kodlayan gen lokuslarında gözlendi. Ayrıca, bellek hücrelerinde naif T hücrelerinden daha fazla indüklenebilir olan gen lokuslarındaki bellek CD4 artı T hücrelerinde H3K4me3 kazanımı arasında pozitif bir korelasyon vardır, bu da bellek hücrelerinde dengeli durumlarını gösterir (Barski ve diğerleri, 2017).

Ek olarak, CD8*T hücre popülasyonları üzerinde epigenetik çalışmalar yapılmıştır (Henning ve diğerleri, 2018). Etkinleştirici H3K4me3 ve H3K9ac histon işaretlerinin kaybı ve baskılayıcı H3K27me3 kazancı, efektör CD8 artı T hücrelerinde (FOXO1, KLF2, LEF ve TCF7 gibi) aşağı regüle edilen genlerde gözlenirken, H3K27me3 kaybı ve/veya H3K4me3 kazancı hafıza hücrelerindeki efektör molekülleri (Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1, CCR7 veya SELL gibi) kodlayan genlerde bulunur (Araki ve diğerleri, 2008; Russ ve diğerleri, 2014). İlginç bir şekilde, H3K9ac modifikasyonunun aktive edilmesi, TCR'nin aşağısındaki sinyal yollarının gen parçasının lokuslarındaki bellek hücrelerinde arttırıldı. Bu, yalnızca efektör moleküllerin değil, aynı zamanda erken sinyal iletiminin, bellek T hücrelerinde ikincil antijen deneyimi üzerine hızlı bir şekilde artırılabileceğini göstermektedir (Rodriguez ve diğerleri, 2017). Bu etkinin, bellek T hücrelerinde görülen daha yüksek büyüklükten de sorumlu olup olmadığı daha fazla araştırma gerektirir.

Ayrıca, aktive edici H3K4me1 ve H3K27ac histon modifikasyonlarının, örneğin naif hücrelerin, örneğin IL7r ve Id2'nin aktivasyonu üzerine indüklenen gen lokuslarında efektör ve bellek CD8 artı T hücrelerinde zenginleştiği gösterilmiştir (Yu ve diğerleri, 2017)(Crompton ve diğerleri, 2016 ). CD4 artı T hücrelerine benzer şekilde, hafıza CD8 artı T hücrelerinde uyarım üzerine yüksek oranda indüklenebilir genler, saf hücrelerle karşılaştırıldığında ilgili gen lokuslarında zenginleştirilmiş H3K4me3 ve tükenmiş H3K27me3 modifikasyonları ile karakterize edildi (Araki ve diğerleri, 2009; Russ ve diğerleri., 2014). Ayrıca, bellek hücrelerinde H3K4me3 ve H3K27me3 işaretlerinin genom çapında dağılımı, saf CD8 artı T hücrelerinden çok efektöre benzerdi (Cromp-ton ve diğerleri, 2016; Russ ve diğerleri, 2014).

Şekil 4. Bağışıklık Belleğin Özgüllüğü; Antijenik Tanıma ve Klonal Yayılma

Klasik adaptif bağışıklık belleği, lenf düğümlerinde özelleşmiş lenfositlere antijen sunumu ile indüklenir. Proliferasyondan, patojenin ortadan kaldırılmasından ve kasılmadan sonra, az sayıda hafıza lenfositi, hedef patojenin uzun süreli spesifik hafızasını sağlamaya devam eder.

Saf hücrelerden efektör T hücrelerine geçişte köprü olabilecek ilginç bir hücre grubu, son zamanlarda kök hücre benzeri bellek olarak tanımlanıyor.CD8 artıT(SCM) hücreleri. Tsim, kısmen naif bir fenotipe (CD44low CD62L) ve IL2Rßt ve CXCR3 plus'ın yüksek ekspresyonunun bellek özelliklerine∶, artan proliferasyon potansiyeline ve antijen yeniden stimülasyonuna yanıt olarak sitokin salınımına sahiptir (Gatinoni ve diğerleri, 2011; Gattinoni ve diğerleri., 2009; Zhang ve diğerleri, 2005) ve homeostatik devir için IL-15 ve IL-7'a bağımlılık (Cieri ve diğerleri, 2013). Tsim hücrelerinin gelişimine epigenetik değişiklikler de eşlik eder (Abdel-samed ve diğerleri, 2017; Akondy ve diğerleri, 2017). İn vitro olarak üretilen insan Tscm'si transkriptomik ve histon modifikasyon analizi, bu hücre popülasyonunun, saf Tsim yoluyla efektör ve hafıza T hücrelerine kadar gelişimsel bir süreklilikten oluştuğunu göstermektedir. Crompton ve diğerleri, H3K4me3'ün aşamalı olarak edinilmesi ve H3K27me3 histon işaretlerinin kaybının eşlik ettiği, saf T hücrelerinden, Tsim'den ve efektör T hücrelerinden T bellek hücrelerine imza genlerinin ilerleyici bir yukarı regülasyonu ve aşağı regülasyonunu gösterdi (Cromp-ton ve diğerleri, 2016). ). Kromatin yapısı değişiklikleri, saf T hücrelerinden Tsim hücrelerinin geliştirilmesi sırasında ilerleyen bir DNA metilasyonu kaybı gösteren DNA metilom analizine daha da genişletildi (Abdelsamed ve diğerleri, 2017), bu da Tsim'in saf T hücrelerinden türediğini gösterir. Bununla birlikte, sarı humma aşılı bireylerde üretilen uzun ömürlü CD8 artı T hücrelerinin gözlemlenmesiyle bu hipoteze meydan okundu, bu yazarlar Tsim'in efektör T hücrelerinden üretildiğini öne sürdüler (Akondy ve diğerleri, 2017). Tsim'in kökeninin daha iyi araştırılması gerekmesine rağmen, kromatin yapısının, arttırılmış sitokin yanıtı ve Tsim'in proliferatif potansiyelinin bir temelinden oluştuğu açıktır.

Bu veriler, bellek T-hücrelerinde bir genin yüksek ekspresyon potansiyelinin, kromatin yapısında kodlandığını ve moleküler olarak daha yüksek bir büyüklük ve daha hızlı yanıt başlangıcının fonksiyonel özelliklerini andırdığını göstermektedir. Öncelikle saf T hücrelerinin antijene özgü hücre aktivasyonu üzerine kazanılır, daha sonra in vivo homeostaz sırasında bellek T hücrelerinde korunur.

Saf ve bellek B hücrelerindeki histon modifikasyonları hakkında daha az şey bilinmektedir, ancak H3K4me1, H3K4me3 ve H3K36me3'ün değerlendirilmesi. H3K27me3 ve H3ac, insan B hücresi alt popülasyonlarının çok farklı ve spesifik epigenetik profillere sahip olduğunu gösterdi. Saf hücreden GC B hücrelerine geçişin, GC oluşumu sırasında indüklenen genler üzerinde H3K4me1, H3K4me3 ve H3ac aktive edici histon işaretleri kazancı ve susturulan genlerde bu işaretlerin kaybı ile ilişkili olduğu bulundu (Zhang ve diğerleri, 2014b) . B hücresinin hafıza alt kümelerine bağlılığı sırasında histon modifikasyon manzaralarındaki değişiklikler hakkında çok az bilgi bulunmasına rağmen, birkaç çalışma hafıza B hücresi oluşumunda histon değiştirici enzimlerin önemini göstermektedir.

Yeni araştırmalar, lenfositlerde belleğin epigenetik programlanmasından sorumlu enzimlere ve mekanizmalara da ışık tuttu. Histon asetiltransferaz monositik lösemi çinko parmak proteini (MOZ), uygun GC ve bellek B hücresi oluşumu için önemli olduğu bulunan bir histon değiştiricidir (Good-Jacob-son et al,2014). MOZ, B hücresi aktivasyonu sırasında gereklidir ve önerilmiştir. bir birincil yanıt sırasında MOZ'nin neden olduğu histon modifikasyonunun, bellek B hücresi repertuarını etkileyerek ikincil yanıtların dinamiklerini değiştirebileceği. DNA metilasyonu, DNA'nın bellek B hücre oluşumu mutasyonunda rol oynadığından, metiltransferaz 3 beta (Dnmt3b), ICF sendromunda (immün yetmezlik, sentromer kararsızlığı ve yüz anomalileri sendromu) plazma ve bellek B hücrelerinin eksikliği ile ilişkilidir (Blanco-Betancourt). ve diğerleri, 2004; Hansen ve diğerleri, 1999; Xu ve diğerleri, 1999). CD8* T efektör hücre farklılaşması sırasında erken Dnmt3 silinmesi, DNA metilasyon seviyelerinin azalmasına ve saf hücre durumu ile ilişkili genlerin yeniden ekspresyonuna neden oldu, bu nedenle zayıflama hafıza hücrelerinin oluşumu (Youngblood ve diğerleri, 2017). CD4 artı T hücrelerinde, H3K9 metiltransferaz SUV39H1 ve Jumonji Alanı İçeren 3(Jmjd3) dahil olmak üzere çeşitli histon değiştirici enzimlerH3K27 demetilaz, efektör sitokinleri ve transkripsiyon faktörü ekspresyonunu düzenleyerek efektör hücrelere saf T hücresi bağlılığını kontrol eder. SUV39H1 veya Jmjd3'ün yokluğunda, bir kez taahhüt edilen Th1, Th2 veya Th17hücreleri, başka bir soyun sitokinlerini yeniden eksprese etmeye başlar, bu da CD4 artı T hücrelerinde histon değiştirici enzimlerin orijinal transkripsiyonel programlarını "hatırlamak" için gerekli olduğunu düşündürür (Allan ve ark. , 2012; Let al.,2014).

Sonuç olarak, çok sayıda kanıt, bağışıklık belleğinin uyarılması sırasında T ve B lenfositlerinin büyüklük ve kinetiklerindeki değişikliklere aracılık etmede epigenetik programlamanın oynadığı önemli rolü göstermektedir (Şekil 3).

Uyarlanabilir bağışıklık belleğinin ikinci önemli özelliği, yanıtların özgüllüğü ile temsil edilir. T ve B hücreleri tarafından oldukça spesifik reseptörlerin ve immünoglobulinlerin (g) ekspresyonu ile sağlanır. Etkili olması için, oldukça spesifik bir bağışıklık tepkisi, TCR ve LG'yi kodlayan gen segmentlerinin somatik yeniden düzenlenmesiyle elde edilen çok çeşitli reseptörler ve antikorlar gerektirir. Klasik V(D)J rekombinasyonu sürecinde, değişken (V), çeşitlilik (D) ve birleştirme (J) olarak adlandırılan yüzlerce gen parçası bir VDJ eksonunda birleştirilir. Bu "kes ve yapıştır" işlemi, olgunlaşan lenfositlerde spesifik olarak eksprese edilen ve vazgeçilmez olan RAG enzimleri (rekombinasyon-aktivasyon genleri tarafından kodlanan) tarafından yürütülür. V(D)J rekombinasyonu, milyonlarca farklı antijeni tanıyabilen ve nötralize edebilen milyonlarca TCR ve antikor varyantıyla sonuçlanır. Reseptörünün başarılı bir şekilde yeniden düzenlenmesinden sonra, olgun B veya T hücreleri, bir antijen karşılaşması için sırasıyla fonksiyonel BCR (transmembran lgs'den oluşur) veya TCR'yi eksprese eder. RAG proteinlerinin varlığı, DNA yeniden düzenleme süreci ile sıkı bir şekilde ilişkilidir ve evrim sırasında RAG genlerinin ortaya çıkmasının, on yıllardır adaptif bağışıklığın gelişimi için bir temel taş olduğuna inanılmaktadır. Bugüne kadar, RAG homologları birçok çeneli omurgalıda tanımlanmıştır, ancak lampreys veya hagfishes gibi çenesiz omurgalılarda tanımlanmamıştır (Kumar ve diğerleri, 2015). Rekombinasyon aktivasyon genlerinin olmamasına rağmen, çenesiz omurgalıların bağışıklık tepkisi, adaptif bağışıklık özellikleri sergiler. Bu, somatik DNA yeniden düzenlenmesi sırasında ortaya çıkan antijene özgü değişken lenfosit reseptörlerini (VLR) taşıyan lenfositler aracılığıyla gerçekleşir. Bazı VLR'ler hücre dışı olarak salgılanabilir ve antikor görevi görebilir (Herrin ve Cooper, 2010).

Antijene özgü bir reseptör taşıyan lenfosit, karşılaşılan antijeni tanıyabilenlerde bağışıklık hücrelerinin anketini zenginleştiren antijen tarafından aktivasyon üzerine klonal genişlemeye uğrar. Antijenle aktive olan B ve T hücrelerinin klonal genişlemesi, yalnızca birincil enfeksiyon sırasında daha iyi bir savunma sağlamakla kalmaz, aynı zamanda aynı ajan tarafından ikincil enfeksiyon üzerine bağışıklık tepkisini daha verimli hale getirir. Klonal genişleme sırasında üretilen yüksek sayıda bellek hücresi ve antikor üreten plazma hücreleri, antijenle karşılaşma şansını artırarak ikincil bağışıklık tepkisini çok daha hızlı ve daha verimli hale getirir (Campos ve Godson, 2003). Bununla birlikte, sayılardaki değişikliklere ve bellek hücrelerinin bir antijenle karşılaşma şansının yüksek olduğu yerlere yer değiştirmesine rağmen (Aiba ve diğerleri, 2010; Sathaliyawala ve diğerleri, 2013), bellek hücrelerinin daha belirgin tepki vermesine ve daha fazla tepki vermesine izin veren içsel değişiklikler olabilir. ikincil bağışıklık zorluklarına daha hızlı (Barski ve diğerleri, 2017).

Şekil 5. Bağışıklık Belleğinin Evrimi İçin Önerilen İki Adımlı Model

İlk adım, ikinci bir enfeksiyona verilen yanıtın büyüklüğünü artıran eski evrimsel epigenetik süreçlerle temsil edilir ve bu hem doğuştan gelen hem de uyarlanabilir belleği karakterize eder. İkinci adım omurgalılarda gelişti ve gen rekombinasyonu yoluyla elde edilen geniş bir repertuardan seçilen spesifik hafıza hücrelerinin gelişimini dahil ederek hafızanın belirli bir patojene karşı oldukça spesifik olmasını sağlar.

Bağışıklık Belleğinin Gelişimi İçin İki Adım İçeren Evrimsel Bir Model

Bu Perspektifte, iki ana bağışıklık belleği formunun uyarılmasından sorumlu çeşitli mekanizmaları yeniden değerlendirdik: klasik adaptif bağışıklık belleği ve doğuştan gelen bağışıklık belleği. Her iki form da, yeniden enfeksiyondan sonra konakçının gelişmiş bir tepkisi ile karakterize edilir ve potansiyel olarak ölümcül patojenik mikroorganizmalarla dolu bir ortamda konakçının hayatta kalma şansını arttırmak için evrimleşmiştir.

Yukarıda sunulan verilere dayanarak, çeşitli çok hücreli organizma gruplarında bağışıklık belleğinin özelliklerini anlamak için temel bir çerçeve olarak kapsamlı bir kavram önermek istiyoruz. Bu modelde, bağışıklık hafızasının tüm canlı organizmaların konak savunmasının genel bir özelliği olduğunu öneriyoruz. Çeşitli organizma gruplarında bağışıklık belleğinin evrimi, yeniden enfeksiyon üzerine bağışıklık tepkisinin büyüklüğünü ve hızını artırmaktan sorumlu epigenetik mekanizmaların gelişmesiyle başlayan ve daha sonra omurgalılarda gen dahil mekanizmalar tarafından özgüllüğün oluşmasıyla devam eden bir sürekliliktir. rekombinasyon ve klonal seçim. Epigenetik yeniden kablolama ile büyüklük ve kinetik amplifikasyon, bu nedenle, doğuştan gelen bağışıklık belleğinin daha ilkel bir biçimini karakterize ederken, hem daha yüksek büyüklük/kinetik hem de özgüllük, omurgalılarda rafine adaptif bağışıklık belleğini karakterize eder (Şekil 5).

Bu statik bir model olarak görülmemelidir, ancak gelecek yıllarda yeni keşifler üzerine değişebilir. Örneğin, karmaşık omurgasız hayvanlarda adaptif bağışıklık belleğinin yeni biçimlerinin tanımlanacağını tasavvur edebiliriz. Gerçekten de, adaptif immün hafıza oluşturmanın avantajlarının özellikle uzun ömürlü organizmalarda bariz olduğu değerlendirmelerine paralel olarak, spesifik adaptif immünite biçimlerinin bazı karmaşık omurgasız hayvan gruplarını da tarif etmesi düşünülebilir ve belki de muhtemeldir. .

Moleküler bir perspektiften, daha hızlı bir başlangıçla daha belirgin ikincil tepkiler elde etmek için bir ilk bağışıklık aktivasyonunu takiben epigenetik değişikliklerin nasıl çevrildiğini daha iyi anlamamız gerekiyor. Bağışıklık hücrelerinin davranışında böyle bir adaptasyona izin veren epigenetik mekanizmalar nelerdir? Bu davranış ne zaman evrimsel olarak faydalıdır? Neden sadece bazı uyaranlar böyle bir hücresel tepkiye yol açar? Ve sonuç olarak, belirli bir kimyasal varlığa karşı bağışıklık belleği tepkilerini tahmin etmemize izin verecek kuralları belirleyebilir miyiz? Evrimsel anlayışımızın dışında bağışıklık belleğini tetikleyen modern yaşam durumları nelerdir? Bu olaylarda bağışıklık hafızası her zaman zararlı mıdır? Çok yeni örnekler, Batı Diyeti tarafından (Christ ve diğerleri, 2018) veya Alzheimer hastalığı bağlamında (Wendeln ve diğerleri, 2018) beklenmedik bir doğuştan gelen bağışıklık hafızasının uyarılmasının, evrimsel olarak korunan bir bağışıklık mekanizmasının başarısız tarafını gösterdiğini göstermektedir. . Ayrıca, yerel olarak uyarılan doğuştan gelen bağışıklık belleğinin rolü nedir ve dokular gerekirse bu anıları nasıl siler?

Diğer sorular, epigenetik mekanizmaların özgüllüğü ve bağışıklık belleğinin uyarılması sırasında indüklenen değişikliklerle ilgilidir. Neden sadece bazı gen lokusları etkileniyor ve bunlar belirli sınıflardan mı? Mekanik olarak, adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık hafızasında gözlenen epigenetik değişiklikler arasındaki benzerlikler ve farklılıklar nelerdir? Gelecekteki araştırmaların önemli bir alanı, bağışık olmayan hücrelerin (örneğin, epitel hücreleri, stromal hücreler, vb.) bellek özelliklerini belirlemek ve tanımlamak olacaktır. Gerçekten de, çok yakın tarihli çalışmalar, epitelyal öncülerde epigenetik-aracılı uzun vadeli değişiklikleri göstermiştir. (Naik et al.,2017; Ordovas-Montanes et al.,2018), doku savunması ve rejenerasyonunda önemli rollere sahiptir.Tek hücreli omik dizilimi de dahil olmak üzere yeni geliştirilen teknolojilerin kullanımı, bunların çoğuna cevap vermek için önemli desteği temsil edecektir. Önümüzdeki on yıl içinde sorular.

Son olarak, mekanik ve kavramsal seviyelerde bağışıklık hafızasının daha iyi anlaşılmasına ek olarak, hem adaptif hem de bağışıklık hafızasının tanımlanmasının daha verimli bir aşı tasarımına yol açacağını umuyoruz. Gerçekten de, aynı anda her iki bağışıklık belleği formunu indükleyebilen aşıların daha etkili olacağı tasavvur edilebilir. Her düzeyde bağışıklık belleğini harekete geçiren süreçlerin net bir şekilde anlaşılması, bu amaca ulaşmak için çok önemlidir.