Böbrek Hastalığı:PKD1 (polikistik Böbrek Hastalığı 1)

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Bölüm Ⅰ:PKD1'in Aşırı Ekspresyonu Polikistik Böbrek Hastalığına Neden Oluyor

Caroline Thivierge, Almira Kurbegoviç, Martin Couillard, Richard Guillaume, Olivier Coté ve Marie Trudel

ODPBH (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) insanlarda en sık görülen genetik hastalıklardan biridir. Nefronun tüm segmentlerini etkileyen çoklu böbrek kistlerinin ilerleyici gelişimi ile karakterizedir. Diğer belirtiler arasında karaciğer ve pankreasta kistlerin yanı sıra intrakraniyal anevrizmalar ve kardiyovasküler defektler yer alır. ODPBH (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) tipik olarak orta yaşın sonlarına doğru son dönem böbrek hastalığına ilerleyen böbrek yetmezliğine yol açar.

Cistanche böbrek hastalığını tedavi eder

ODPBH (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) vakalarının yaklaşık yüzde 85'i PKD1'deki mutasyonlarla ilişkilidir.(polikistik böbrek hastalığı 1) gen. Bu PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) geni büyüktür, 54 kb kapsar ve 46 ekzondan oluşur. 14.2-kb'lik bir transkript oluşturur ve polikistin-1(4, 9-11) adı verilen 4,302-amino asit proteinini kodlar. İnsan PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) ve polisistin-1 ekspresyonu normal ve ADPKD (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) böbreklerde analiz edilmiştir. Böbrek gelişimi sırasında, polisistin-1 glomerüler ve tübüler epitel hücrelerinde kolaylıkla saptanır (referans 37'de ve buradaki referanslarda gözden geçirilmiştir). Normal yetişkinlerde, biz ve diğerleri, PKD1'in (polikistik böbrek hastalığı 1) RNA ve protein toplayıcı ve distal tübüllerde orta ila düşük düzeylerde eksprese edilirken, ODPBH (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) böbreklerinde düzeyler artmıştır (~2-kat).(22, 39). İlginç bir şekilde, kistlerin önemli bir azınlığında boyanma olmamasına rağmen (29), renal epitelyal kistlerin çoğunda kalıcı veya artmış polikistin-1 ekspresyonu saptandı. Böbreklere ek olarak, PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) ekspresyon normalde epitelyal ve epitelyal olmayan hücre tipleri dahil olmak üzere diğer yetişkin dokularda yaygındır (6,14,18,29,30,39).

Böbrek hastalığı ve böbrek yetmezliği için Cistanche

200'den fazla farklı PKD1(polikistik böbrek hastalığı 1) mutasyonlar tanımlanmıştır, bunların çoğu silme-ekleme, çerçeve kaydırma veya anlamsız mutasyonlardır. Bunların, bir alelin inaktivasyonu ile tutarlı olarak, proteinin kesilmiş formlarıyla sonuçlanacağı tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, önemli oranlar, gen boyunca bulunan ve genellikle belirli bir aileye özgü olan yanlış anlamlı veya çerçeve içi mutasyonlardır(33, 34). Adından da anlaşılacağı gibi, ADPKD (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) baskındır ve bulaşan mutasyona uğramış PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) alel hastalığı üretmek için yeterlidir. Bununla birlikte, ADPKD'deki (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) böbrek kistlerinin odak doğası, PKD1'in (polikistik böbrek hastalığı 1) mutasyon mekanizmasının iki vuruşlu veya heterozigotluk kaybı olabileceğini düşündürmektedir. Bu mekanizma için destek, PKD1'in saptanmasıyla elde edildi (polikistik böbrek hastalığı 1) önemli oranda kistlerden hücrelerde klonal somatik mutasyonlar (3,21, 32). Bir heterozigotluk kaybı mekanizması, bireysel ailelerde yaygın olarak gözlenen geniş çapta değişen fenotipi açıklayabilir.

Cistanche böbrek hastalığını tedavi edebilir

Fare PKD1 üzerinde yapılan çalışmalar (polikistik böbrek hastalığı 1) geni, insan ve murin geni ve gen ürünü arasındaki yakın benzerlik nedeniyle PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) işlevine/işlevlerine ilişkin değerli bilgiler sağlayabilir. Normal gelişimde, murin PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1), morula aşamasından itibaren yüksek seviyelerde eksprese edilir ve yetişkin beyni, aortik ark, kıkırdak ve mezenkimal yoğunlaşma dahil olmak üzere tüm nöral krest hücre türevlerinde saptanır (16,17). PKD1 için hedeflenen homozigot mutant fareler (polikistik böbrek hastalığı 1) delesyonun uteroda öldüğü ve böbrek ve pankreas kistleri geliştirdiği bildirilmiştir (2, 19, 24-26, 40). Fare modelleri üretmeye yönelik bu önceki girişimler, ne yazık ki, doğum sonrası canlı hayvanlar sağlamadı. Bununla birlikte, bu homozigot PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) mutant farelerde böbrek kistlerinin ortaya çıkması, insanlarda bir germ hattı mutasyonu ve normal alelin somatik inaktivasyonunu içeren iki vuruşlu bir mutasyon mekanizması hipotezi ile tutarlı olacaktır. Ancak, PKD1 için heterozigot fareler (polikistik böbrek hastalığı 1) hedeflenen silme, geç erişkin başlangıcına rağmen ara sıra karaciğer ve pankreas kistleriyle birlikte PKD'yi de göstererek, haploinsufficiency veya gen dozajı azaltma mekanizmasını destekledi. Ayrıca, heterozigosite kaybı veya haploinsufficiency, ODPBH (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) patogenezi için tek mekanizma olmayabilir. Gerçekten de, bu mekanizmalar, PKD1'in kalıcı veya gelişmiş ifadesi ile çelişmektedir (polikistik böbrek hastalığı 1) fonksiyonel olmayan proteinler üretilmedikçe insan böbrek kistlerinin çoğunda görülür. Bu sürekli veya artmış PKD1 bulgusu (polikistik böbrek hastalığı 1) ifadesi, bir işlev kazancının mı yoksa aşırı ifadenin mi edimsel olabileceği sorusunu gündeme getirir.

ŞEKİL 1.Bir murin PKD1'in şematik gösterimi ve ayrıntılı kısıtlama haritası analizi (polikistik böbrek hastalığı 1)-BAC.PKD1'in (polikistik böbrek hastalığı 1)-BAC'nin genomik DNA sindirim modelleri, 129Sv ve C57Bl/6J kendi içinde yetiştirilmiş fare suşlarında PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) lokusununkiyle karşılaştırıldı. Murin PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) geninin çoğunu kapsayan yedi prob üretildi:(a)ekson1,(b)ekson2-3,(c)ekson 7-15, (d) ekson {{14 }},(e) ekson25-34,(f)ekson36-45,ve(g)ekson 45-46,genomik PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) gösteriminde a'dan g'ye etiketlenir ve bireysel lekeler üzerinde. Kısıtlama sindirimlerini (PKD1'den genomik DNA'nın BamHI, EcoRI, HindIII ve KpnI）) ardından Southern blot analizi (polikistik böbrek hastalığı 1)-BAC ve murin PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) lokusları, yedi probun tümü ile aynı paternleri gösterdi. M,λ HindlII işaretçisi;129,129/Sv; C57, C57Bl/6J.

PKD1'i araştırmak için (polikistik böbrek hastalığı 1) fonksiyon kazanımı patojenetik mekanizma, daha sonra Escherichia coli'de homolog rekombinasyon ile modifiye edilen bir murin PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) bakteriyel yapay kromozom PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1)-BAC) izole ettik ve karakterize ettik. PKD1 (polikistik böbrek hastalığı 1) özellikle böbrekler için. PKD1'i ifade eden üç transgenik hattın üretimini rapor ediyoruz (polikistik böbrek hastalığı 1) farklı seviyelerde transgen. Tüm fareler tekrarlanabilir bir şekilde insan ADPKD'sine (otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı) bir takım benzerlikler sergilediler ve böbrek morfolojik ve fonksiyonel değişikliklerin hızlı ilerlemesi ile tutarlı bir şekilde erken başlangıçlı geliştirdiler ve orta yaşta böbrek yetmezliğinden öldüler. Ek olarak, mevcut çalışma, PKD1'in (polikistik böbrek hastalığı 1) bu PKD fenotipine aracılık edebileceği bir in vivo mekanizmayı açıklamaktadır. Bu fareler, PKD'nin ilk modelini temsil ediyor (polikistik böbrek hastalığı)ortolog PKD1'in tek renal aşırı ekspresyonu tarafından üretilir (polikistik böbrek hastalığı 1) gen.

Cistanche tedavisi PKD 1 (polikistik böbrek hastalığı 1)

BÖLÜM İÇİN TIKLAYIN Ⅱ