Melanogenez Tedavisi İçin Doğal Cilt Beyazlatıcı Bileşikler (İnceleme) Bölüm 1
May 08, 2023
Soyut.Melanogenesis, insan derisi pigmentasyonunun birincil nedeni olan melanin üretim sürecidir. Cilt beyazlatıcı maddeler, daha açık bir ten rengine sahip olmak isteyenler için ticari olarak temin edilebilir. Bugüne kadar, hiperpigmentasyonu hafifletmek için çok sayıda doğal bileşik önerilmiş olmasına rağmen, potansiyel doğal cilt beyazlatıcı maddelere ve bunların bileşik sınıflandırması açısından etki mekanizmalarına yeterince dikkat edilmemiştir. Bu makalede, melanogenezin sentetik süreci ve ilişkili çekirdek sinyal yolları özetlenmiştir. Bileşik sınıflandırmalarıyla birlikte doğal cilt aydınlatma ajanlarının listesine genel bir bakış da sunulur ve burada melanogenez üzerindeki ilgili etki mekanizmalarına dayalı etkinlikleri tartışılır.
İlgili araştırmalara göre,cistanche"ömrü uzatan mucize bitki" olarak bilinen yaygın bir bitkidir. Ana bileşenikistanositgibi çeşitli etkilere sahiptir.antioksidan, antienflamatuvar,Vebağışıklık fonksiyonu teşviki. Cistanche ve arasındaki mekanizmaderibeyazlatmacistanche'nin antioksidan etkisinde yatmaktadır.glikozitler. İnsan derisindeki melanin, tirozinin oksidasyonu ile üretilir.tirozinazve oksidasyon reaksiyonu oksijenin katılımını gerektirir, bu nedenle vücuttaki oksijensiz radikaller melanin üretimini etkileyen önemli bir faktör haline gelir. Cistanche, bir antioksidan olan ve vücuttaki serbest radikallerin oluşumunu azaltabilen cistanoside içerir, böylecemelanin üretiminin engellenmesi.
Cistanche Nasıl Alınır'a tıklayın
Daha fazla bilgi için:
david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501
İçindekiler.
1. Giriş
2. Melanogenez
3. Melanogenezin düzenlenmesinde çekirdek sinyal yolları
4. Melanogenezi inhibe etmek için doğal olarak oluşan cilt beyazlatıcı maddeler
5. Sonuçlar
1. Giriş
Daha açık cilt tonu, çeşitli Asya kültürlerinde uzun süredir gençlik ve güzellikle ilişkilendirilmiştir. Asya ülkelerindeki, özellikle Çin, Hindistan ve Japonya'daki pazarların teşvik ettiği cilt beyazlatma maddelerine yapılan yatırım her yıl artmaktadır (1). Cilt rengi, cilt tipi ve genetik arka plan dahil olmak üzere çeşitli içsel faktörlerden ve güneş ışığına maruz kalma derecesi ve çevre kirliliği dahil olmak üzere dışsal faktörlerden etkilenir (2-4). Deri rengi, melanozomların sayısı ve derideki dağılım dereceleri ile belirlenir (5). Fizyolojik koşullar altında, pigmentasyon cildi zararlı UV hasarına karşı koruyabilir. Bununla birlikte, aşırı melanin üretimi, melazma, efelid pigmentasyonu ve inflamasyon sonrası hiperpigmentasyon dahil olmak üzere kapsamlı estetik problemlere neden olabilir (1,6). Kortikosteroidler, hidrokinon ve amino cıva klorür dahil olmak üzere geleneksel farmakolojik ajanlar, melanosit olgunlaşmasının inhibisyonu veya melanogenez sürecine müdahale yoluyla cilt tonunu aydınlatır. Bununla birlikte, yukarıda belirtilen ajanların tümü olmasa da çoğu, karıncalanma hissi, kontakt dermatit, tahriş, yüksek toksisite ve hassasiyet (7-10) dahil olmak üzere olumsuz etkilerle yakından ilişkilidir. Bu nedenle, kozmetik şirketleri ve araştırma kurumları tarafından yapılan son araştırmalar, normal, sağlıklı melanositlere karşı sitotoksisiteden kaçınırken hiperpigmentasyonu azaltmak için tirozinazın (TYR) aktivitesini seçici olarak baskılayan yeni beyazlatıcı ajanların geliştirilmesine odaklanmaktadır. Sonuç olarak, doğal cilt beyazlatıcı bileşikler şu anda kozmetik ve medikal endüstrilerinde önemli ilgi görmektedir (11,12).
Bu inceleme, melanogenezin biyosentetik sürecini ve ilişkili temel düzenleyici sinyal yollarını özetlemektedir. Ayrıca, doğal cilt beyazlatıcı ajanları bileşik sınıflandırmaları açısından gözden geçirmekte ve melanogenez üzerindeki etki mekanizmalarına dayalı olarak etkinliklerini tartışmaktadır. Ek olarak, bileşik biyoaktivitenin değerlendirilmesi için uygulanan mevcut araştırma metodolojisine genel bir bakış sağlanmaktadır. Bu inceleme, kozmetik endüstrisinde kullanım için güvenli ve etkili depigmentasyon ajanlarının geliştirilmesi için bilgilendirici rehberlik sağlamayı amaçlamaktadır.
2. Melanogenez
Melanin esas olarak derinin en dış tabakası olan epidermiste lokalize olan melanositler tarafından üretilir; insanlarda cilt rengini belirleyen de bu katmandır (4). Melanin öncelikle melanositlerde özelleşmiş organeller olarak işlev gören melanozomlarda sentezlenir. Melanogenez, melanozomların içinde bir dizi enzimatik ve kimyasal reaksiyonu içeren ve iki tür melanin üretimiyle sonuçlanan karmaşık bir süreçtir: Eumelanin ve feomelanin. Eumelanin koyu kahverengi-siyah renkte çözünmeyen bir polimer iken, feomelanin kükürt de içeren açık kırmızı-sarı çözünür bir polimerdir (13). Hem eumelanin hem de feomelanin, sistein veya glutatyonun konjugasyonuyla oluşur (14-16). Beyazlatıcı ajanların mekanizmasını anlamak için, cilt melanogenezi ile ilişkili sinyal yolaklarının bir özeti Şekil 1'de sunulmaktadır. Pigmentasyon süreci, L-tirozinin L-dopakinona (DQ) oksidasyonu ile başlar. hız sınırlayıcı enzim TYR. DQ oluşumunun ardından ortaya çıkan kinon, eumelanin ve feomelanin sentezi için bir substrat olarak hizmet ettiği molekül içi siklizasyona ve oksidasyona uğrar (17,18). Melanojenez süreci sırasında, L-tirozinin L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) oluşturmak üzere hidroksilasyonu, TYR tarafından katalize edilen tüm sürecin hız sınırlayıcı adımıdır.
3. Melanogenezin düzenlenmesinde çekirdek sinyal yolları
Melanogenez, farklı seviyelerde kontrol edilen bir önemli sinyal kaskadları ağı ve transkripsiyon faktörleri tarafından modüle edilen karmaşık bir süreçtir. Özellikle, TYR aktivitesinin modülasyonu, pigmentasyon bozukluklarının klinik müdahalesi için en sık uygulanan stratejidir. Doğal olarak oluşan melanogenez inhibitörleri, tüketicilerin kozmetik talepleri nedeniyle genellikle kimyasal olarak sentezlenmiş bileşiklerle karşılaştırıldığında daha fazla dikkat çektiğinden, bu inceleme, TYR aktivitesinin inhibisyonu yoluyla cilt beyazlatma etkileri sergilediği belgelenen doğal bileşiklere odaklanmaktadır. Melanojenezin düzenlenmesinde yer alan üç temel sinyal yolu şunlardır: i) melanokortin-1 reseptörü (MC1R) sinyali; ii) Wnt/-katenin sinyal yolu; ve iii) tirozin kinaz reseptörü KIT/kök hücre faktörü (SCF) yolu, bunların tümü ana düzenleyici-mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörünü (MITF) aktive etmek için aşağı yönde birleşir (Şekil 2) (19). Aşağıdaki bölümlerde, bu üç anahtar yolla melanogenezin kontrolünde yer alan genetik ve moleküler modülatörler açıklanacaktır.
‑melanosit ‑uyarıcı hormon ( ‑MSH)‑MC1R sinyal yolu. -MSH, parakrin etki yoluyla pigmentasyonu modüle edebilen pro-opiomelanokortinden türetilen bir öncü polipeptit iken, MC1R, G-protein-bağlı reseptör ailesinin bir üyesidir (20). -MSH'nin MC1R'ye bağlanması, adenilil siklazın aktivasyonuyla sonuçlanır, hücre içi cAMP seviyeleri artar ve ardından TYR, tirozinazla ilişkili protein-1 (TRP-1) ve tirozinazla ilişkili protein{{13 }} (TRP-2) ifadesi. cAMP yükselmesinin aşağısındaki biyolojik etkilerin, daha önce, cAMP-yanıt elemanı (CRE) bağlayıcı proteini (CREB) fosforile eden cAMP'ye bağımlı protein kinazın (PKA) aracılık ettiği daha önce gösterilmiştir (21). Bununla birlikte, ne TRP-1 ne de TRP-2'nin ilgili destekleyici bölgelerinde cAMP yanıt öğelerine sahip olmadığı da öne sürülmüştür. Kanıtlar, TRP-1 ve TRP-2'nin gen ekspresyonunun cAMP tarafından düzenlenmesinin, tirozinazın distal elemanlarında (TDE'ler) bulunan M-box sekansına (AGTCATGTG CT) bağlanan MITF ile doğrudan ilişkili olduğunu göstermiştir. ) aktivasyonundan sonra (22). MITF'nin promotör bölgesi, konsensüs CRE dizisini içerdiğinden, MITF ekspresyonu, cAMP'ye bağımlı bir şekilde -MSH uyarımı ile de arttırılabilir (23). Bu, -MSH-MC1R sinyal yolunun, ağırlıklı olarak, inhibisyonu melanogenez üzerinde inhibitör etkiler gösterebilen hücre içi cAMP seviyelerini yükselterek melanin üretimini indüklediğini gösterdi.
Wnt sinyal yolu. Wnt sinyal yolunun melanogenezde önemli bir rol oynadığı daha önce bildirilmiştir (24,25). Wnt ligandları, hücre yüzeyindeki Kıvrımlı reseptörlere bağlanarak, sitoplazmik -katenin stabilitesinin artmasına ve ardından bunun, lenfoid arttırıcı-bağlayıcı faktör 1 (LEF1)/T ile etkileşime girerek MITF transkripsiyonunu aktive ettiği çekirdeğe translokasyonuna neden olur. -hücre faktörü (LEF1/TCF)(26). Melanositler üzerine önceki çalışmalar, -katenin ve LEF1'in, melanomda MITF ekspresyonunu yukarı regüle eden LEF1 bağlanma bölgeleri aracılığıyla MITF'nin M promotör aktivitesini sinerjistik olarak düzenlediğini öne sürmektedir (27,28). MITF transkripsiyonunu düzenleyerek, Wnt/-katenin sinyal yolu, TYR ve diğer pigmentasyon enzimlerinin ekspresyonunu kontrol edebilir.
SCF‑KIT sinyal yolu. Son çalışmalar, SCF‑KIT sinyal yolunun melanosit proliferasyonu ve farklılaşmasında ve melanogenez sürecindeki önemli rollerini doğrulamıştır (29,30). SCF, fibroblastlar tarafından salgılanan bir parakrin faktördür, reseptörü olan c‑KIT ise melanositlerde eksprese edilir (31). SCF, reseptörü-c-KIT'e bağlandığında, tirozin kinaz aktivitesini uyarır ve sinyal iletimini başlatmak için reseptör oto-fosforilasyonu ile sonuçlanır (32,33). c-KIT fosforilasyonu, MAP kinaz ailesinin bir üyesi olan p38 mitojenle aktive olan protein kinazı (MAPK) doğrudan aktive eder, bu da CREB'yi fosforile eder ve daha sonra TYR transkripsiyonunu desteklemek için MITF'yi aktive eder (34). c-KIT, ERK'yi de etkinleştirebilir. c-KIT aracılı ERK sinyal yolu, bir yandan melanin sentezini aktive etmek için CREB fosforilasyonunu indükleyebilir ve diğer yandan, ERK sinyalinin aktivasyonunun, ubiquitination ve degradasyona yol açan serin 73 tortusunda MITF'yi fosforile ettiği gösterilmiştir. MITF'in, bu, melanin üretimini düzenlemek için ERK yolunun geri bildirim mekanizmasıdır (3,35). p38 MAPK ve ERK'ye ek olarak, c-KIT aktivasyonu, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) sinyal yolu ile ilişkilidir. . Aşağı yönde, PI3K aktivasyonu, MITF aktivitesini arttırmak için glikojen sentaz kinaz 3'ün (GSK-3) fosforilasyonuna yol açar (36). Bu nedenle, SCF-KIT sinyal yolunun inhibitörleri, potansiyel olarak anti-melanojenez aktivitesi sergileyebilir.
MITF. MITF, melanoblastların ve melanositlerin hayatta kalmasını, çoğalmasını ve farklılaşmasını modüle eden çok sayıda transkripsiyon faktörü ve sinyal yollarından oluşan melanin sentezinin düzenleyici ağının merkezi merkezi olarak hizmet eder (37). MITF geni birden fazla promotör içerir, M promotörü bu tür promotörlerden biridir ve ortak aşağı akış eksonlarına bitişiktir ve CREB, eşleştirilmiş kutu geni 3 (PAX3), LEF1/TCF, SRY- dahil olmak üzere birkaç transkripsiyonel faktör tarafından hedeflenir. ilgili HMG kutusu 10 (SOX10), SOX9 ve MITF'in kendisi (38). Melanositlerde, bu transkripsiyon faktörleri, birkaç önemli genin transkripsiyonunu kontrol ederken MITF ekspresyonunu düzenlemek için MITF-M promotörüne bağlanır. TYR, TRP-1 ve TRP-2 dahil olmak üzere bu genler yalnızca melanin üretimiyle ilgili değildir, aynı zamanda melanosit farklılaşması, çoğalması ve hücre döngüsü ilerlemesinin düzenlenmesiyle de bağlantılıdır. Sikline bağımlı kinaz 2 (CDK2), B-hücreli lenfoma-2 (BCL-2) ve Hipoksiya ile indüklenebilir faktör 1-alfa (HIF-1 ), öyle genlerdir ki, MITF tarafından düzenlenir. Ek olarak, MAPK, ribozomal S6 kinaz (RSK), glikojen sentaz kinaz-3 (GSK-3 ) ve p38'in tümü MITF'i fosforile edebilir ve aynı anda spesifik çevresel ipuçlarına yanıt olarak onun transkripsiyonel aktivitesini modüle edebilir (39-‑ 43).
4. Melanogenezi inhibe etmek için doğal olarak oluşan cilt beyazlatıcı maddeler
Doğal olarak oluşan cilt beyazlatıcı ajanlar, TYR'nin ekspresyonunu ve aktivitesini inhibe etmek ve melanozomların alımını ve dağılımını baskılamak dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar yoluyla melanin üretimini düzenleyerek etkilerini gösterir. Kozmetik endüstrisinde, doğal kaynaklardan cilt beyazlatıcı bileşikler genellikle tüketiciler için daha çekici olduğundan, hiperpigmente bozuklukları önleyen şifalı bitkilerden elde edilen melanogenez inhibitörlerine daha büyük bir talep vardır. Flavonoidler, terpenoidler, polisakkaritler ve kumarin türevleri gibi doğal olarak oluşan biyoaktif bileşiklerin tümü daha önce antioksidan ve antienflamatuar özellikler sergilediği gösterilmiş olup, şimdilerde anti-melanogenez fonksiyonlarına sahip olduğu giderek daha fazla tanınmaktadır (44,45). Bu nedenle, bu bölüm, melanogenez üzerindeki etki mekanizmaları ile birlikte bileşik sınıflandırmalarına dayalı olarak halihazırda bilinen doğal aktif cilt beyazlatma maddelerine odaklanmaktadır.
MITF aracılığıyla TYR ifadesinin transkripsiyonel kontrolü. MITF, TYR ve diğer pigmentasyonla ilişkili enzimlerin transkripsiyonunu kontrol ettiği için melanogenezde vazgeçilmez bir rol oynar (46-48). Doğal olarak oluşan biyoaktif bileşiklerin, MITF ekspresyonunu aşağı doğru düzenlemek için sinyal yollarına müdahale ederek bir anti-melanogenez işlevi uyguladığı rapor edilmiştir. Bunların arasında, Oroxylum indicium Vent'in etil asetat fraksiyonu olan Heracleummoellendorffii Hance ekstraktlarından (50) türetilen [6]‑Shogaol(49) dahil fenolik bileşikler. Juglans mandshurica bitkilerinden elde edilen tohumlar (51) ve 2-[4 -(3-hidroksipropil)-2-metoksifenoksi]-1,3-propandiol (35), MITF'in ERK sinyali ile ilişkili bir şekilde bozulması. Buna karşılık, diğer fenolik bileşikler (52-55), cAMP/CREB sinyal yolunu aşağı doğru düzenleyerek ve/veya melanosit hücrelerinin apoptozunu tetiklemek için ilgili kaspazları aktive ederek anti-melanojenik özellikler sergiler (Tablo I). Gentiana (56), Phyllostachys nigra (57), Cryptotaenia japonica (57) ve kurutulmuş nar konsantresi tozundan (58) elde edilen izoorientin, kateşin, kumarik asit ve kaempferol-7-OD-glukuronid dahil olmak üzere flavonoidler cilt- PKA/CREB aracılı MITF ifadesini aşağı doğru düzenleyerek beyazlatma etkileri. Terpenoidler, polisakkaritler ve ligandlar dahil olmak üzere diğer biyoaktif bileşiklerin bir listesi ve bunların melanogenez yolu üzerindeki ilgili moleküler etki mekanizmaları Tablo I'de verilmektedir (49,59-72). Biyoaktif bileşiklerin, transkripsiyon faktörlerine doğrudan bağlanarak veya cAMP/PKA, ERK, Wnt/-katenin ve MAPK dahil melanojenik yolakları yukarı doğru inhibe ederek MITF veya TYR aktivitesini baskılayabildikleri gözlemlenebilir. Bu nedenle, yukarıda belirtilen bu bileşikler umut verici cilt beyazlatıcı ajanları temsil eder, ancak TYR gen ekspresyonunu hedefleyenler, esas olarak hücre içi sinyal kaskadları yoluyla spesifik olmayan etkileri nedeniyle klinik kullanım için önerilmez (73).
TYR modülasyonu. TYR, melanogenez yolunun hız sınırlayıcı adımındaki konumu nedeniyle cilt beyazlatıcı ajanların geliştirilmesi için popüler bir hedeftir. Ek olarak, TYR inhibitörleri, melanogenezi hedeflemek için yüksek özgüllüğe sahiptir ve yan etki riskini azaltır. Bu nedenle, TYR inhibitörleri en başarılı ve yaygın olarak uygulanan cilt beyazlatma ajanları olmaya devam etmektedir. Halihazırda uygulanan doğal olarak oluşan bileşiklerin çoğu, etki mekanizmalarının temel olarak iki süreci gerektirdiği TYR'nin botanik inhibitörleridir.
TYR katalitik aktivitesinin inhibisyonu. Birçok çalışma, çoğu Asya kökenli olan doğal kaynaklardan TYR inhibitörlerini bildirmiştir. Tablo II, daha önce bu tip TYR inhibitörlerini uygulamış olan çalışmaların bir özetini sunmaktadır. Bu çalışmaların önemli bir kısmında, protein modeli olarak mantar TYR kullanılmış ve prospektif TYR inhibitörünün IC50 değerleri, kojik asit ve arbutin dahil olmak üzere yerleşik diğer inhibitörlerinkilerle karşılaştırılmıştır. TYR, melanozomun zarında yer alan çok işlevli tipte-3 bakır içeren bir glikoproteindir (1,74). Yapısal olarak, TYR'nin aktif bölgesi, üç histidin kalıntısı ile çevrili iki bakır iyonundan oluşur (75). Antrakinonlar, flavonoidler ve fenilpropanoidler, L‑tirozin veya L‑DOPA'nınkine benzer kimyasal yapıları nedeniyle TYR'nin rekabetçi inhibitörleri olarak görev yapabilirler (76,77).
Kinon bileşik ailesi içerisinde en sık uygulanan cilt beyazlatıcı ajanlar hidrokinon (HQ) (78,79) ve arbutindir (80,81). HQ, TYR için alternatif bir substrat olarak işlev görebilse de, sonraki enzimatik reaksiyon, lökoderma ve eksojen okronoz gibi olası ilişkili yan etkilerle birlikte, cilt aydınlatma özelliklerinden sorumlu olduğu düşünülen reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretilmesine neden olur. (82,83). Bu nedenle AB, ABD ve birçok Afrika ve Asya ülkesinde HQ yasaklanmıştır (5). Buna karşılık arbutin, kozmetik endüstrisinde hiperpigmentasyonu tedavi etmek için etkili bir ajandır ve ayrıca melanogenez çalışmaları için pozitif bir kontrol olarak da yaygın olarak uygulanır.
Epigallocatechin gallate (84), quercetin (85), aloesin (86,87), hidroksitoluen türevleri ve meyan kökü özleri dahil olmak üzere flavonoid bileşikleri, aktif ortamda ROS'u ve şelat metal iyonlarını uzaklaştırabilmeleri nedeniyle hiperpigmentasyon için kullanılır. metaloenzim bölgeleri (88). İyi bilinen bir örnek olarak resveratrol içeren hidroksitoluen bileşik ailesi, diğer flavonoid bileşik ailelerine kıyasla hiperpigmentasyonu hafifletmede en etkili olanıdır. Üzüm gibi çok çeşitli bitkilerde bulunan resveratrol, TYR'ye karşı güçlü inhibitör etkiler sergiler (89,90). Diğer flavonoid bileşiklerle ilgili olarak, meyan kökü ekstraktlarının (92) hidrofobik fraksiyonunda bulunan ana bileşen olan meyan-gramicidin'in (91), daha önce B16 murin melanom hücrelerinde (93,94) TYR'ye karşı inhibe edici aktivite gösterdiği gösterilmiştir. Yakın zamanda keşfedilen ve TYR'nin aktivitesini engellediği bildirilen flavonoidlerin bir listesi Tablo II'de gösterilmiştir (95-104).
Ferulik asit, benzaldehit (105), astaksantin, kurkumin ve sinamik asit esterlerini (106) içeren fenilpropanoidler ve olefinik doymamış bileşiklerin TYR üzerinde inhibe edici etkiler gösterdiği ortaya çıkmıştır. Park ve diğerleri (107) tarafından yapılan bir araştırmaya göre, Tetragonia tetragonioides'te bulunan ana fenolik bileşenlerden biri olan ferulik asit, 5 ile 20 µM arasındaki konsantrasyonlarda B16‑F10 hücrelerinde TYR ve MITF ekspresyonunu azaltarak melanin sentezini baskılamıştır. . Ayrıca Rao ve diğerleri (108), Niwano ve diğerleri (109) ve Tu ve diğerleri (110), astaksantin ve kurkuminin melanin sentezi ve hücresel TYR aktivitesi üzerinde baskılayıcı özellikler sergilediğini göstermiştir. TYR üzerinde inhibe edici aktiviteleri olduğu bildirilen diğer tipik ajanlar arasında kojik asit (111,112), metil gentisat (113,114), ganodermanondiol (71,115), 10‑hidroksi‑2‑dekenoik asit (116), Stichopus japonicus ekstraktları (69) ve bis (4‑) yer alır. hidroksibenzil) sülfür (117). Belirli ilgili etki mekanizmalarına ilişkin bilgiler Tablo II'de gösterilmektedir.
TYR'nin çeviri sonrası düzenlemesi. Melanojenik enzimlerin protein seviyelerini mRNA seviyelerinde herhangi bir değişiklik olmaksızın etkileyerek melanin sentezini düzenleyebilen maddeler, muhtemelen melanojenik enzimlerin aktivitesini translasyon sonrası seviyelerde düzenler. Bu yoldaki bileşenlerin translasyon sonrası modifikasyonu, öncelikle melanin sentezinin inhibisyonuna yol açar. Şu anda, TYR'nin degradasyonu için iki ana yol bilinmektedir, yani proteazomal ve lizozomal degradasyon (118,119). Oleik asit (C18:1), linoleik asit (C18:2) ve -linolenik asit (C18:3) dahil olmak üzere doymamış yağ asitlerinin, bu iki yoldan birini aktive ederek TYR'nin protein bozunmasını hızlandırdığı gösterilmiştir. anti-melanogenesis aktivitesi (120). Bu ajanlar, ubikuitine bağlı bozulmayı teşvik ederek, melanin sentezini inhibe ederek ve hiperpigmentasyonu baskılayarak hücre içi TYR protein seviyelerini düşürür. Park ve diğerleri (121) ve Lee ve diğerleri (122) tarafından yapılan önceki çalışmalara göre, arazi, yeni bir mantar metaboliti, MITF'yi ERK aktivasyonuna bağlı bir şekilde aşağı doğru düzenleyerek TYR ekspresyonunu azaltır ve melanin sentezi üzerindeki inhibitör etkileri ubikuitin aracılı proteazomal bozulma. Buna karşılık, lizozomlar ayrıca bozunma için TYR'yi hedefleyebilir. Güney Çin Denizi Süngeri Geodia japonica'dan türetilen bir izomalabarican triterpen bileşiği olan Geoditin A'nın daha önce endoplazmik retikulumdaki translasyon sonrası düzenleme ve lizozomdaki TYR'nin bozulması yoluyla melanogenezi baskıladığı bulunmuştur (123). Kırmızı şarapta bulunan ümit verici bir pigment açıcı flavonoid olan Resveratrol'ün yakın zamanda TYR ifadesini MITF ifadesinin inhibisyonu yoluyla değil, tamamen olgun TYR proteini düzeylerini azaltan bir post-translasyonel modifikasyon yoluyla doğrudan TYR aktivitesini inhibe ederek bastırdığı bulundu. 119). Yanlış katlanmış TYR proteinlerinin endoplazmik retikulumda tutulması, resveratrolün etkilerinden sorumlu ana post-translasyonel mekanizmalardan biri olduğu da öne sürülen pigmentasyon kaybına neden olur.
Melanin dağılımının inhibisyonu. Melanin sentezini takiben, derideki melanogenezin anahtar adımlarından biri olgun melanozomların keratinositlere translokasyonudur ve bunlar daha sonra melaninin dağıldığı epidermise taşınır. Bu nedenle, melanozom transferini engelleyebilen ve/veya epidermal döngüyü hızlandırabilen ajanlar derinin beyazlaşmasına neden olabilir.
Melanozom transferinin inhibisyonu. Daha önce birçok çalışma, dendritlerde melanozom hareketinin düzenleyici mekanizmalarını ve transfer işlemi sırasında keratinositler ile melanositler arasındaki etkileşimi önermiştir (124,125). Bu bağlamda, niasinamid ve soya fasulyesi özleri dahil olmak üzere erken dönem cilt beyazlatıcı bileşiklerin bu sürece müdahale ettiği bildirilmektedir. Niasinamidin, bir cilt ortak kültür modeli (126) kullanılarak melanozom transferini inhibe ederek pigmentasyonu azalttığı gösterilmiştir, öte yandan soya sütü ve soya fasulyesi ekstraktlarının deride proteazla aktive olan reseptör 2 aktivasyonunu inhibe ettiği, bunun da pigment transferini artırabileceği daha önce önerilmiştir. cilt beyazlaması ile sonuçlanır (127,128). Ek olarak, son zamanlarda ginsenoside F1'in melanositlerin bazal tabakasından keratinositlerin üst tabakasına melanin transferini bozarak cilt aydınlatıcı etkiler gösterdiği bildirilmiştir (129). Daha ileri mikroskobik araştırmalar, hücreler arasında melanozom taşınmasının, mikrotübüller üzerindeki apikal yüzeye çift yönlü uzun menzilli transfer, aktin filamentlerine transfer ve aktin dinamikleri tarafından geri döndürülemez kısa menzilli transfer ve ardından hücre zarına bağlanma dahil olmak üzere birkaç adım gerektirdiğini ortaya çıkardı (130) . Rab27A, melanofilin (MLPH) /SLP homologu eksik C2 alanları-A, sinaptotagmin benzeri protein (SLP) 2A/sinaptotagmin 2 ve miyozin Va dahil olmak üzere birçok önemli molekül, melanozom taşınmasının düzenlenmesinde yer alır (130,131). Kudo ve diğerleri (132), Scutellaria baicalensis Georgi'den ekstrakte edilen wogonin gibi O-metillenmiş flavonların, aktin filamentleri üzerinde melanozom taşınmasıyla ilişkili bir taşıyıcı protein olan melanofilini (MLPH) parçalayarak hücre içi melanozomların taşınmasını engelleyebileceğini bildirdi. Ek olarak, deniz süngeri Phorbas sp.'den elde edilen oldukça oksijenli bir diterpenoid olan Gauguin D'nin, Rab27A, MLPH ve miyosin Va (133) dahil olmak üzere melanozom transferi ile ilişkili proteinlerin ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyerek anti-melanojenik özellikler gösterdiği de bulunmuştur. Bu nedenle, bu gözlemler, melanozom taşınmasıyla ilişkili yukarıda belirtilen proteinlerin ekspresyonunun ve aktivitesinin aşağı doğru düzenlenmesinin, cilt hiperpigmentasyonu sürecini tersine çevirmek için yararlı olabileceğini düşündürmektedir.
Melanin dağılımının engellenmesi ve epidermal cironun hızlanması. Çeşitli bileşiklerin melanin granüllerinin dağılımını önleme ve cilt yenilenmesini hızlandırma kapasitesine sahip olduğu belgelenmiştir, bu da daha açık bir cilt tonuyla sonuçlanabilir. Bu bileşiklerin deriye topik olarak uygulanmasının, melazmayı tedavi etmek için kullanılabilen, boyutlarını veya miktarlarını etkilemeden cilt lekelerinin görünürlüğünü etkili bir şekilde azalttığı gösterilmiştir. Bu bileşiklerin örnekleri arasında, hücresel yenilenmeyi destekleyebilen ve melanin pigmentasyonunun kaybına yol açan melanize keratinositlerin ortadan kaldırılmasını kolaylaştırabilen -hidroksi asitler, salisilik asit, linoleik asit ve retinoik asitler yer alır (134,135). Ancak bu asitlerin uygulanması eritem, kabuklanma ve güneş yanığı riskinde artış gibi yan etkilerle ilişkilidir (136-138). Bu nedenle, mevcut araştırma çabaları temel olarak minimum hedef dışı etkilere sahip doğal bileşiklerin yeni bileşenlerinin keşfine odaklanmıştır. Meyan kökü flavonoid glikoziti olan Liquiritin'in daha önce klinik olarak melazma teşhisi konan 20 kadında hiperpigmentasyonu önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Mekanizmanın, flavonoid kimyasal yapısının piran halkasının aracılık ettiği melanin dağılımı ve epidermal döngünün hızlanması ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür (139). Bu, flavonoidlerin hiperpigmentasyon için güvenli ve etkili müdahalelerin geliştirilmesi için umut verici adaylar olduğunu düşündürmektedir.
