Bölüm 2: Flavonoidlerin Mitokondriopatilere ve İlişkili Patolojilere Karşı Koruyucu Etkileri: Öngörücü Yaklaşıma ve Kişiselleştirilmiş Önlemeye Odaklanma

Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistance.com

4. Mitokondriopatilerle İlişkili Patolojilere Karşı Flavonoidlerin Koruyucu Etkileri

Düzenli flavonoid tüketimi, kanserler, ateroskleroz gibi CVD'ler ve AD gibi nörodejeneratif bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli mitokondriopatilere karşı potansiyel olarak kullanılabilecek faydalı sağlık etkileri gösterir [103,104].

4.1.Preklinik Araştırma

Çeşitli in vitro ve in vivo çalışmalar, mitokondri ile ilişkili bozukluklar ve/veya hastalıklarda flavonoidlerin etkinliğini değerlendirdi.

4.1.1.Kanser

Klinik öncesi kanser araştırmaları,flavonoidlerözellikle Warburg fenotipi ve içsel apoptotik yol ile ilişkili sinyal kaskadlarında kanserojen pro-kanserojen mitokondriyal disfonksiyonu modüle etmek. Apigenin (4',5,7-trihidroksiflavon), HCT116, HT29 ve DLD1 kolon kanseri hücrelerinde tümöre özgü PKM2 aktivitesini ve ekspresyonunu inhibe ederek hücresel glikolizi bloke etti. Ayrıca apigenin tedavisi, -katenin/c-Myc/PTBP1 sinyal yolunu bloke ederek PKM2/PKM1 oranını azaltmıştır [105]. Üstelik,kuersetinMCF-7 ve MDA-MB-231 insan meme kanseri hücre dizilerinde PKM2, glukoz taşıyıcı 1(GLUT1) ve laktat dehidrojenaz A(LDHA)'yı aşağı regüle ederek glikolizi bastırır. Ek olarak, kersetin tedavisi, murin MCF-7 ksenograftlarında p-Akt/Akt'yi inhibe ederek glikoliz ve indüklenen otofajiyi engelledi [106]. Ayrıca, shikonin tedavisi, PKM2 aktivitesini azaltarak ve sonuç olarak Warburg etkisini tersine çevirerek Lewis akciğer karsinomu ve B16 melanom hücrelerinde glukoz alımını, laktat üretimini ve ATP üretimini inhibe etti [107]. Ayrıca, heksokinaz 2(HK2) enzimi, glikoz metabolizmasının ilk adımında [108] glikozu glikoz-6-fosfata dönüştürür ve kanser hücrelerinde Warburg etkisini destekler [109]. Bununla birlikte, ksantohumol, HK2'yi ve glikolizi aşağı regüle etti ve ardından HT29, SW480, LOVO, HCT116 ve SW620 kolorektal kanser hücre hatlarında intrinsik (mitokondriyal) apoptotik yolu aktive etmek için sitokrom c salınımını arttırdı [13]. Bir mitokondriyal protein olan apoptoz indükleyici faktör (AF), çekirdeğe translokasyonunun ardından kaspazdan bağımsız programlanmış hücre ölümünde rol oynar [110]. Çoklu biyokimyasal tahlillerin kullanıldığı bir in vitro araştırmada, ksantohumolün, mitokondriyal stresi tetikleyerek AIF yolu apoptozunu indükleyen bir mekanizma yoluyla sıçan glioma C6 hücrelerinin (zamana ve doza bağlı bir şekilde) proliferasyon inhibisyonuna ve ölümüne neden olduğu tespit edildi [111 ]. Etkileyici bir şekilde, piruvat dehidrojenaz kinaz 1(PDK1), glikoliz ve mitokondriyal OXPHOS'un bir bekçisidir; inhibisyonu, tümör hücrelerinin Warburg fenotipini tersine çevirebilir [112]. Lic-chalcone A, HCT116 kolorektal kanser, H1299 küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu ve H322 primer bronşioalveolar karsinom hücrelerinde HIF1, GLUT1 ve PDK1'i bastırdı. Bunun yanında, mitokondriyal solunumun doğrudan inhibisyonundan kaynaklanan daha yüksek hücre içi oksijen içeriği, likokalkon A tedavisinden sonra gözlendi [113]. Ayrıca, EGCG, düşük glikoz, laktat, ATP, HIF-1 ve GLUT1 seviyeleri ile gösterildiği gibi, 4T1 murin meme kanseri hücrelerinde mitokondriyal depolarizasyonu destekledi ve glikolizi bastırdı. EGCG aynı modelde HK, fosfofruktokinaz, LDH ve PK dahil olmak üzere birkaç glikolitik enzimi de inhibe etti [14]. Ayrıca, bir benzofuran flavonoid olan Albano B, mtROS üretimi yoluyla apoptozu indükleyerek ve A549, BZR, H1975 ve H226'da Akt ve hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2(ERK1/2)'nin artan fosforilasyonunu sağlayarak güçlü anti-kanser etkileri uyguladı. insan akciğer kanseri hücre hatları. Albano B'nin anti-kanser potansiyeli, apoptozun indüklenmesi ve mtROS üretimi yoluyla G2/M fazı hücre döngüsünün durdurulması ile ilişkilendirildi [114]. Li/sionofus pauciflorus Maxim.'den biyoaktif bir flavonoid olan Lysionotin, kombine bir in vitro (HepG2 ve SMMC-7721 hücreleri) ve in vivo (HepG2 ve SMMC-7721-ksenograft tümör fare modeli) deneyinde gösterilmiştir. kaspaz-3 aracılı mitokondriyal apoptoz yoluna neden olan bir mekanizma yoluyla belirgin anti-karaciğer kanseri özellikleri uygulama yeteneği. Bu çalışmanın sonuçları ayrıca, lysionotinin, nükleer faktör eritroid 2-ilgili faktör2 (Nrf2) sinyal yolunu[115] düzenleyerek lysionotin aracılı mitokondriyal apoptozda yer aldığı tespit edilen oksidatif stresi kontrol edebileceğini ortaya koymuştur. Prenile edilmiş bir flavonoid olan BAS-4 (Amazon bitkisi Brosimum acutifolium'dan izole edilmiştir), mitokondriyal transmembran potansiyel kaybı ve Akt yolu bozulmasının aracılık ettiği apoptozu teşvik ederek C6 glioma hücrelerine karşı antikanser özelliklere neden olduğu gözlemlenmiştir [116]. Ayrıca, biyoaktif bir flavonol olan isoquercitrin （25 μM） ile tedavi, SK-Mel-2 insan melanom hücrelerine karşı anti-kanser etkileri sergiledi ve mekanizmanın mitokondri aracılı apoptoz üzerindeki etkisiyle ilişkili olduğu gözlemlendi. Procaspaz-8 ve-9 ve Bcl-2 protein seviyelerindeki azalma ve bölünmüş PARP ve Bax ifadelerinin artması dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar rapor edilmiştir. Kaspazdan bağımsız mitokondriyal aracılı apoptozun, AIF ve Endo G protein ekspresyonlarının artışıyla bağlantılı olduğu bulundu. Ayrıca, anti-proliferatif aktivitenin, PI3K/Akt/mTOR sinyal yolunun aşağı regülasyonu ile ilişkili olduğu belirlendi[117]. İn vitro (A549 hücreleri) ve in silico analizleri kullanan mekanik bir çalışmada, flavonoid mirisetin (73 ug/mL), hücre döngüsü durmasını ve ROS'a bağımlı mitokondri ile kolaylaştırılmış apoptozu teşvik ederek akciğer kanseri hücrelerine karşı antikanser özelliklerini indükleme kapasitesini göstermiştir [118]. ]. Ayrıca, Silybum marianum'dan biyoaktif bir madde olan flavonoid silibinin, SCC-25 insan oral skuamöz karsinom hücrelerine karşı sitotoksik bir etki gösterdi. İn vitro tahlil, mitokondriyal sitokrom c'yi sitozole salarak apoptozu indükleyerek, ardından kaspazları -3 ve -9 [119] aktive ederek etki mekanizmasını açıkladı.

Yukarıda tartışılan klinik öncesi çalışmalarda gösterildiği gibi, flavonoidler, mitokondriyal solunum kusurları ile bağlantılı sinyal moleküllerini hedefleyerek Warburg etkisini tersine çevirme potansiyeline sahiptir. Ayrıca, flavonoidlerin Warburg karşıtı etkisi,antioksidan, antienflamatuvar, ROS süpürme, immünomodülatör, anti-anjiyogenik [82] ve hücre döngüsü durmasına katılım, apoptoz indüksiyonu, otofaji ve kanser hücresi proliferasyonu ve invazivliğinin baskılanması gibi diğer anti-kanser aktiviteleri [83].

Daha fazla ürün öğrenmek için buraya tıklayın

4.1.2. Kardiyovasküler hastalıklar

Flavonoidler, CVD ile ilişkili mitokondriyal disfonksiyonlarla ilişkili karmaşık yolları güçlü bir şekilde etkiler. Bir transkripsiyon faktörü olan nükleer faktör-kB(NF-kB), bağışıklık, iltihaplanma ve hücre sağkalımı dahil olmak üzere birçok hücresel süreci düzenler. Ayrıca, NF-kB sinyali, biyogenez, metabolizma ve apoptoz gibi mitokondriyal süreçler için de gereklidir [120]. Ayrıca, NF-kB, redoksa duyarlı bir transkripsiyon faktörüdür, çünkü ROS, aktivitesini düzenleyebilir. Polifenoller, özellikle antosiyaninler açısından zengin bir Aronia melanocarpa özütü, insan aort endotel hücrelerinde (HAEC'ler) ROS üretimi ile NF-kB'yi aktive ederek potansiyel kardiyoproteksiyona neden olur [121]. Ayrıca, peroksizom proliferasyonu ile aktive olan reseptör (PPAR) ailesi mitokondriyal fonksiyonu, ciroyu ve enerji metabolizmasını düzenler. Bu nedenle, PPAR aktivitesi, bozulmuş mitokondriyal fonksiyonu onarmak için terapötik bir hedefi temsil edebilir [122]. Antosiyaninler, fenolik asit, flavonoller ve iridoidler bakımından zengin kızılcık kirazı (Cornus mas L.) meyveleri, serum trigliserit düzeylerini düşürmüş ve karaciğerde PPARa protein ekspresyonunu artırmış, hiperkolesterolemik bir tavşan modelinde diyete bağlı hipertrigliseridemi ve ateroskleroz üzerinde koruyucu etkiler olduğunu düşündürmüştür. Ayrıca, karaciğerde artan PPAR ekspresyonu, daha sonra trigliserit düzeylerinin azalmasına yol açan gelişmiş yağ asidi katabolizmasından elde edilen hipolipidemik etkisini gösterdi [123].

İlginç bir şekilde, mitokondriyal disfonksiyon, miyokardiyal iskemi-reperfüzyonun neden olduğu kardiyomiyosit apoptozisine katkıda bulunur. Yu et al. yakın zamanda naringenin mitokondriyal oksidatif stres hasarını, sitokrom c salınımını ve oksidatif belirteçleri azaltarak miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarını hafifletebileceğini bildirmiştir. Ayrıca, mitokondriyal biyogenez, artan nükleer solunum faktörü 1(NRF1), TFAM ve OXPHOS I, ⅡII ve IV alt birim kompleksleri ile in vitro (H9c2 kardiyomiyoblastlar) ve in vivo (sıçan) modelleriyle korunmuştur [15].

Ayrıca, mitokondriyal disfonksiyon, fruktoz kaynaklı kardiyak hipertrofi patogenezinde çok önemli bir role sahiptir. Bioflavonoid naringin, mtROS üretimini inhibe etti ve böylece fruktoza maruz kalma ve yüksek fruktoza bağlı kalp hipertrofisi sonrasında H9c2 sıçan miyoblastlarında mitokondriyal disfonksiyonu rahatlattı. Gerçekten de, naringin tarafından kardiyomiyosit hipertrofisinin baskılanması, rapamisin (mTOR) sinyalleme ekseninin mekanik hedefi olan AMP ile aktive olan protein kinazın (AMPK) aşağı regülasyonu aracılığıyla sağlandı [124]. Ayrıca, mitofusin 2(Mfn2), mitokondriyal dinamin benzeri GTPaz(OPA1), dinaminle ilgili protein 1(Drp1) ve fisyon 1(Fis{15}} dahil olmak üzere mitokondriyal dinamiklerde yer alan proteinler), stres altında mitokondriyal homeostazı düzenler koşullar [125]. Miyokardiyal iskemik farelerin 7,8-dihidroksiflavon (7,8-DHF) ile tedavisi, azalmış Fis protein seviyeleri ile gösterildiği gibi mitokondriyal fisyonun baskılanması yoluyla kalp fonksiyon bozukluğunu ve kardiyomiyosit anormalliklerini tersine çevirdi-1 . Ayrıca,7,8-DHF, hidrojen peroksit (H2O2) ile muamele edilmiş H9c2 sıçan miyoblastlarında mitokondriyal membran potansiyelini iyileştirdi ve mitokondriyal süperoksit seviyelerini azalttı.7,8-DHF, OPA1'in proteolitik bölünmesini inhibe ederek mitokondriyal fisyonu da önler. H9c2 hücrelerinde [126]. Benzer şekilde, 7,8-DHF, Kunming farelerinde ve H9c2 hücrelerinde doksorubisin kaynaklı kardiyotoksisitede artan OPAl protein ekspresyonu, Akt aktivasyonu, OXPHOS ve mitokondriyal membran potansiyeli düzensizliğinin aracılık ettiği kalp fonksiyonunu iyileştirdi ve kalp hasarını inhibe etti [127].

Çoğu durumda, diyabetik kardiyomiyopati kalp yetmezliğine neden olur. ATP içeriği, sitrat sentaz aktivitesi ve kompleks I, II, I, IV ve V aktivitelerindeki artışlarla gösterildiği gibi, dihidromirisetin streptozotosin ile indüklenen diyabetik farelerde mitokondriyal fonksiyonu arttırdı[128]. Ayrıca, kersetin, farelerde izoproterenolün neden olduğu kardiyak hipertrofiden sonra hücresel redoks dengesini geri yükleyerek mitokondriyi korumuştur. Quercetin, aynı modelde sülfhidril grubu mevcudiyetini ve mitokondriyal süperoksit dismutaz aktivitesini artırarak ve mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenek açıklığını azaltarak kardiyak hipertrofiyi hafifletti [129]. Etkileyici bir şekilde, lipopolisakkarit ile indüklenen miyokardiyal hasarlı farelerde intraperitoneal luteolin enjeksiyonu, septik kalp dokusunda AMPK fosforilasyonunu azaltarak ve mitokondriyal membran potansiyelini stabilize ederek mitokondriyal hasarı ve oksidatif stresi hafifletti. Özetle, luteolin, farelerde apoptozun inhibisyonu ve AMPK sinyallemesinin modülasyonu yoluyla otofajinin arttırılması yoluyla mitokondriyal bozukluklarla ilişkili lipopolisakkarit kaynaklı miyokard hasarını hafifletir [16]. Ayrıca, prenillenmiş bir flavonol glikozit olan icariin, ROS'u temizleyerek ve ERK yolu fosforilasyonunu teşvik ederek H9C2 kardiyomiyositlerini oksidatif stresten korumuştur. Icarian ayrıca Ca2 artı homeostazı ve mitokondriyal membran potansiyel stabilitesini korumuştur [130]. Ayrıca, bir antosiyanin pigmenti olan siyanidin, ilişkili faktör Opal ve antioksidan gen tioredoksin-1 (Trx1)[131] yoluyla oksidatif hasarı azaltarak lipopolisakkaritin neden olduğu miyokardiyal hasarı olan farelerde mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdi. Doğal bir flavonoid glikozit olan Tilianin, miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarına (MIRI) karşı kalp koruyucu etkisi ile bilinir. Kapsamlı bir klinik öncesi çalışmada, bu bileşiğin etki mekanizması Ca2 artı /kalmodulin bağımlı protein kinaz II'yi engelleyerek belirlenmiştir. (CaMKII) aracılı mitokondriyal apoptoz ve c-Jun N-terminal kinaz (JNK)/NF-kBinflamasyon [132]. Ayrıca, doğal bir flavonoid olan fisetin'in kalp koruyucu etkisi, birleşik bir deneyde (in vitro, in vivo ve in silico) kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Sonuçlar, fisetin ile tedavinin mitokondriyal oksidatif stresi ve mitokondriyal disfonksiyonu baskılayabildiğini ve indüklenen etkilerin olası etki mekanizmaları olarak rapor edildiği glikojen sentaz kinaz 3 (GSK3) aktivitesini baskılayabildiğini gösterdi [133]. Başka bir hayvan çalışmasında, fisetin (20 mg/kg) uygulaması, iskemi/reperfüzyon hasarına maruz kalan sıçan kalplerinin serum/perfüzatında miyokard enfarktüsü boyutunu, apoptozu, laktat dehidrojenazı ve kreatin kinazını hafifletmiştir. Sonuçlar, sıçan kalplerinde iskemi/reperfüzyon hasarına karşı fisetin ile ilişkili kardiyoproteksiyona aracılık etmek için fosfoinositid 3-kinaz(PI3K) aktivasyonunun gerekli olduğu sonucuna varmıştır [134]. Ayrıca, Drpl'nin serin 616'da fosforilasyonu, sonuç olarak hücre ölümüne katkıda bulunan artan Drpl enzim aktiviteleri ile ilişkilidir. Kardiyak arrest (CA) sonrası miyokard hasarının kritik miyokard disfonksiyonuna yol açtığı bilinmektedir.

mitokondriyal disfonksiyon dahil ölüm. Bu bağlamda, doğal bir flavonoid molekülü olan baicalin, mitokondriyal disfonksiyonu düzenleyerek CA kaynaklı yaralanmaya karşı kardiyo koruması için in vivo olarak incelenmiştir. Erkek Sprague-Dawley sıçanları, baicalin (4 hafta boyunca günde bir kez intragastrik olarak uygulanan 100 mg/kg) ile tedavi edildi ve sonuçlar, bu bileşiğin, serinde fosforilasyonu inhibe ederek bir mekanizma ile mitokondriyal disfonksiyonu güçlü bir şekilde azalttığını ve CA'dan sonra kardiyoprotektif etki sergilediğini kanıtladı. 616 ve Drp1'in yer değiştirmesi ve mitokondrinin aşırı bölünmesi. Sonuç olarak, mitokondriyal fisyona aracılık eden Drp1-inhibisyonu, CA'nın neden olduğu miyokard hasarını önlemede baicalinin olası mekanizması olabilir [135].

Birkaç klinik öncesi (in vitro ve in vivo) çalışma, flavonoidlerin, çeşitli molekülleri ve sinyal yollarını hedefleyerek CVD ile ilişkili mitokondriopatileri tersine çevirebildiğini göstermektedir.

4.1.3. Nörodejeneratif Bozukluklar

Bir nörotoksik olan alüminyum, AD gibi çeşitli nörodejeneratif bozukluklarda gözlendiği gibi oksidatif hasara neden olur [136]. Ancak naringin, farelerde alüminyumun nörotoksik etkilerini azalttı. Daha yüksek dozda naringin (80 mg/kg) uygulanması, kontrol alüminyum ile tedavi edilen sıçanlara kıyasla bilişsel performansı önemli ölçüde iyileştirdi, mitokondriyal oksidatif hasarı azalttı ve NADH dehidrojenaz, süksinat dehidrojenaz ve sitokrom oksidaz dahil olmak üzere belirli mitokondriyal enzimleri aşağı regüle etti [137] . APP ve A mitokondride birlikte yerleşir; A, solunum zincirini inhibe eder ve değişmiş mitokondriyal fonksiyon, APP'de değişikliklere ve nihai olarak amiloidojenik türevlerin üretiminde değişikliklere neden olabilir [138]. Bununla birlikte, kuersetin, bir murin üçlü transgenik AD modelinde (3xTg-AD)[139] APP'nin A ve BACE1-aracılı bölünmesini azalttı. Quercetin ile tedavi ayrıca H2O2-'un neden olduğu nöronal toksisiteden etkilenen hipokampal nöronlarda ROS seviyelerini azalttı ve normal mitokondriyal morfolojiyi restore etti ve A'nın neden olduğu nörodejenerasyon bu, quercetin'in nöronal mitokondriyal disfonksiyonu önleyebileceğini düşündürmektedir [140].

Ayrıca, kuersetin protein kinaz D1(PKD1), Akt, cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (CREB) ve CREB hedef geni BDNF'yi (hepsi nörodejeneratif bozukluklarla ilişkili mitokondriyal disfonksiyonla ilişkili [141,142]) murin MN9D'de yukarı regüle etti. dopaminerjik hücreler. Ayrıca, kuersetin mitokondriyal biyoenerjetik kapasiteyi arttırdı ve MN9D hücrelerini 6-hidroksidopamin (6-OHDA) kaynaklı nörotoksisiteye karşı korudu [143]. İlginç bir şekilde, asetilkolinesteraz aktivitesi mitokondriyal bozukluklara neden olur; bununla birlikte, kolinesteraz inhibitörleri, hipokampusta AMP ile Aktive Edilen PK yoluyla mitokondriyal biyojenezi arttırır [144]. Mitokondriyal y-sekretaz, mitokondri ile ilişkili APP'nin metabolizmasına katılır [145]. Bu bağlamda, AD hayvan modelleri üzerinde yapılan 17 klinik öncesi çalışmanın bir meta-analizi, EGCG'nin asetilkolinesteraz aktivitesini azaltarak, -, - ve y-sekretaz aktivitesini artırarak, A42 seviyelerini ve tau fosforilasyonunu azaltarak ve anti- oksidatif, anti-inflamatuar ve anti-apoptotik süreçler [146]. Ayrıca, flavonoid izokersitrin, mitokondriyal membran potansiyel kaybını azaltarak, dış mitokondriyal membran voltajına bağlı anyon kanalını (VDAC) aşağı regüle ederek ve murin Neuro'da streptozotosin kaynaklı AD modelinde mtROS birikimini önleyerek mitokondriyal fonksiyonu geliştirdi-2a nöroblastom hücreleri [18]. Diğer iki flavonoid, mangiferin ve morin, AD modelinde kortikal nöronlarda azalmış solunum kapasitesi, mitokondriyal membran depolarizasyonu ve sitokrom c salınımı gibi A kaynaklı mitokondriyal bozuklukları hafifletti [147].

Quercetin, mitokondriyal kompleks I aktivitesini arttırdı (artan NADH oksidasyonu ile gösterildi), rotenon ile indüklenen bir sıçan PD modelinde mtROS üretimini kısıtladı[17]. Son zamanlarda, 6-OHDA ile tedavi edilen PC12 sıçan feokromositoma hücrelerinde ve PD'nin 6-hidroksidopamin (6-OHDA) lezyonlu sıçan modelinde quercetin'in nöroprotektif etkisi araştırılmıştır. İn vitro tahlilin sonuçları, kuersetin (20 uM) ile tedavinin mitokondriyal kalite kontrolünü desteklediğini, oksidatif stresi azalttığını, mitofaji belirteçlerinin (Parkin ve PINK1) seviyelerini yükselttiğini ve OHDA'da -syn protein ekspresyonunu azalttığını gösterdi. - tedavi edilen PC12 hücreleri. Ayrıca, in vivo test sonuçları, PD sıçanlarının iki hafta boyunca oral gavaj yoluyla kersetin (10 mg/kg/gün ve 30 mg/kg/gün) ile tedavisinin ilerleyici PD benzeri motor davranışların üretilmesine yol açtığını, nöronal durumu hafiflettiğini kanıtlamıştır. ölüm ve mitokondriyal hasarı ve -sin birikimini azaltır. Tüm deneysel sonuçlar, quercetin'in nöroprotektif etkisinin hem PINK1 hem de Parkin'in yıkılmasıyla mağlup edildiğini varsaymıştır[148]. Ayrıca, PC12 sıçan adrenal bezi hücrelerinde, doğal olarak oluşan hidroksi flavonoid mirisitrin, sıçan beyin mitokondrisinde azaltılmış ROS üretimi ve lipid peroksidasyonu ile gösterildiği gibi, mitokondriyal oksidasyonun inhibisyonu yoluyla OHDA'nın neden olduğu mitokondriyal hasarı iyileştirdi [149]. Myrisitrin ayrıca, 1-metil-4-fenilpiridinyum kaynaklı mitokondriyal işlev bozukluğu ile SN4741 substantia nigra dopaminerjik hücrelerinde DJ-1 aktivitesini artırarak mitokondriyal işlev bozukluğunu hafifletti [150]. Başka bir çalışma, bir narenciye flavanolü olan hesperidin'in, PD'nin bir SK-N-SH nöroblastom hücresel modelinde rotenon kaynaklı apoptoza karşı mitokondriyal işlevi koruyarak antioksidatif ve antiapoptotik özellikler uyguladığını ortaya koydu [151].

Italiani'nin oksijen-glukoz yoksunluğu (OGD) protokolü kullanılarak serebral iskemiye karşı nöroprotektif etkisinin mekanizması, Italiani'nin CaMKII'ye bağlı mitokondri aracılı apoptozu ve MAPK / NF-kB inflamatuar aktivasyonunu hafifleterek mitokondriyal fonksiyonu ve iltihabı etkilediği bulunmuştur. hücresel OGD yaralanmasını takiben [152]. Geleneksel Çin tıbbında, hidroksisafflor sarı A (HSYA; flavonoid ailesine ait bir C-glukosilkinokalkon), iskemi/reperfüzyon hasarına karşı koruyucu bir ajan olarak yaygın olarak kullanılmıştır. Bu bileşiğin ayrıca ROS seviyelerini azalttığı ve hücresel apoptozu baskıladığı da fark edilmiştir. Mekanistik bir çalışmada, HSYA'nın fenilalanin düzeylerini düşürdüğü ve mitokondriyal fisyon proteini Drp1'in yukarı regülasyonu yoluyla mitokondriyal fonksiyonu desteklediği ve serebral iskemi/reperfüzyon hasarına karşı nöroprotektif bir etkiye neden olduğu bulunmuştur [153]. Erkek Sprague Dawley sıçanlarını kullanan yakın tarihli bir in vivo çalışma, HSYA aracılı mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneklerinin (mPTP) serebral iskemi/reperfüzyon hasarı ve mekanizması üzerindeki koruyucu etkilerini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Elde edilen sonuçlar, HSYA tedavisinin beyin mikrovasküler endotel hücrelerinin (BMEC'ler) canlılığını önemli ölçüde arttırdığını, ROS üretimini, mPTP'nin açılmasını ve sitokrom c'nin translokasyonunu azalttığını gösterdi. HSYA'nın ayrıca MEK'i güçlendirdiği ve BMEC'lerde ERK ekspresyonunun fosforilasyonunu arttırdığı, mitokondriyal tarafından aracılık edilen apoptozu engellediği ve siklofilin D'yi (CypD) bastırdığı tespit edildi. İlginç bir şekilde, HSYA'nın hayvan modellerinde enfarktüs boyutunu azalttığı bulunmuştur[154]. Bir polimetoksile flavonoid olan Nobiletin, Citrus cinsinde yaygın olarak tespit edilir. Çoklu biyokimyasal araştırmalarda, nobiletinin, saf mitokondri ve sıçanların kortikal nöronlarında kompleksi ve ⅢI'yi engelleyerek ETC sistemi aşağı regülasyonunun aracılık ettiği mitokondriyal disfonksiyonu düzenlediği bulundu. Mikromolar aralıklarda çeşitli konsantrasyonlarda bulunan bu molekülün, mitokondriyal ROS üretimini güçlü bir şekilde azalttığı, apoptotik sinyali yeniden zorladığı, ATP üretimini iyileştirdiği ve kompleks I baskısı koşulları altında nöronal canlılığı iyileştirdiği fark edildi. İndüklenen etki, AI translokasyonunun aşağı regülasyonu, kompleks I aktivitesinin yukarı regülasyonu ve Nrf2 ve heme oksijenaz 1(HO-1) gibi antioksidan faktörlerin ekspresyonu ile ilgilidir. Elde edilen verilere dayanarak, bu çalışma nobiletinin AD ve PD gibi nörodejeneratif hastalıklara karşı umut verici nöroprotektif etkiye sahip olabileceğini öne sürdü [155].

Yukarıda tartışıldığı gibi, flavonoidler, esas olarak ROS'u azaltarak veya mitokondriyal işlevleri sürdürerek mitokondriyal bozuklukları hafifletebilir; bu yetenekler, en yaygın iki nörodejeneratif bozukluk olan AD ve PD ile ilişkili bilişsel işlevi iyileştirebilir (Tablo 1).

4.2.Klinik Veriler

Klinik öncesi çalışmalara ek olarak, klinik araştırmalar ayrıca kanserler, kardiyovasküler hastalıklar ve nörodejeneratif bozukluklar dahil mitokondriopatilerin etyopatolojisinde flavonoidlerin etkinliğini vurgulamaktadır.

4.2.1.Kanser

Klinik öncesi çalışmalarda açıklanan flavonoidlerin faydalı etkilerine rağmenkanserBugüne kadar yapılan hiçbir klinik çalışma, flavonoidlerin mitokondriyal bozukluklar üzerindeki mekanik etkilerine doğrudan odaklanmamıştır. Otto Warburg, mitokondriyal solunumun aksine, mitokondriyal disfonksiyonun, azalmış glikolitik enerji üretimi ile karakterize edilen kanser oluşumunu başlattığını varsaymıştır [156]. Warburg etkisine karşı flavonoidleri kullanan hedefe yönelik tedaviler, gelecekteki kanser yönetiminde önemli uygulamalara sahip olabilir [157]. Flavonoid takviyeleri, özellikle yüksek riskli bireylerde kanserin önlenmesini destekleyebilir; temel risk faktörleri arasında obezite (düşük fiziksel aktivite ve/veya hareketsiz yaşam tarzı nedeniyle)[158,159], strese maruz kalma [160], Flammer sendromu [161], hızlandırılmış yaşlanma süreçleri [162] ve kronik inflamasyon [163] yer alır. Ayrıca, genetik yatkınlıklar [164], mitokondriyal bozuklukların erken saptanması [156] ve metastatik potansiyeli olan kanserin saptanması]165| kanser yönetiminde oldukça öngörülüdür. Bu nedenle, bireyselleştirilmiş hasta profili, kansere yatkınlık ve erken teşhis için önemli bir araçtır [166]. Flavonoidlerin hasta sınıflandırması ve bireyselleştirilmiş terapideki uygulamalarını değerlendirirken, mitokondriyal bozukluklarla ilişkili kanserler nükleer mutasyonlarla ilişkili olanlardan farklı olabileceğinden, kanserin altında yatan değişken mekanizmaları dikkate almak önemlidir [167-169].

Sonuç olarak, flavonoidler gibi bitki kaynaklı doğal maddelerin tek başına veya antikanser ilaçlarla kombinasyon halinde uygulanması, 3 PM çerçevesinde Warburg fenotipine karşı umut verici bir strateji oluşturabilir.

4.2.2.Kardiyovasküler Hastalıklar

Mitokondri, çeşitli CVD'lerin patogenezinde önemli bir rol oynar. Bununla birlikte, CVD'lere karşı uygulanabilir yeni moleküller bulmayı amaçlayan mevcut klinik araştırmalar, mitokondriyal bozukluklar üzerindeki doğrudan etkilerinden ziyade öncelikle flavonoidlerin genel koruyucu özelliklerine odaklanmaktadır.

12 haftalık izoflavon tedavisi, klinik olarak ortaya çıkan ateroskleroz ve daha önce iskemik inme geçiren hastalarda serum yüksek duyarlılıklı (hs)-C-reaktif protein (CRP) düzeylerini azalttı ve brakiyal akış aracılı dilatasyonu iyileştirdi [170]. Ayrıca, flavonoid açısından zengin gıdaların diyetle alınması, CVD'lerle ilgili mitokondriopatileri önleyebilir. Flavonoller, flavonlar, flavanonlar, antosiyanidinler ve proantosiyanidinler dahil flavonoidler, KVH mortalite riskini önemli ölçüde azaltmıştır[171]. İlginç bir şekilde, siyah, yeşil, bitki ve meyve çaylarındaki flavonoidler, felç, miyokard enfarktüsü ve koroner kalp hastalıkları dahil olmak üzere çeşitli KVH'lara karşı koruyucu etkilere sahiptir [172].

Ayrıca transtiretin amiloidoz, sol ventrikül duvar kalınlığında artış ve diyastolik disfonksiyon ile karakterize, nadir görülen ilerleyici sistemik bir hastalıktır. Çoğu durumda, bu hastalık amiloidotik transtiretin mitokondriyal kardiyomiyopatiye yol açar [173]. EGCG'nin bol olduğu yeşil çay ve ekstreleri ile 12 aylık tedaviden sonra ekokardiyografi, kalp duvar kalınlığında ve kitle ilerlemesinde hiçbir değişiklik göstermedi, bu da yeşil çayın amiloidotik transtiretin mitokondriyal kardiyomiyopatiye karşı koruyucu etkiler gösterdiğini düşündürdü [174]. Ayrıca, kadınlarda menopoz genellikle yaşlanma süreci ve olası mitokondriyal bağlantılarla birlikte daha yüksek KVH riski ile ilişkilidir [175,176]. Erken menopozlu kadınlarda soya proteini ve izoflavon takviyesi, çeşitli KVH risk belirteçlerini önemli ölçüde azaltmıştır [177].

Ayrıca, değişmiş mitokondriyal fonksiyonlar, topluca metabolik sendrom olarak bilinen hiperinsülinemi, glukoz intoleransı, dislipidemi, obezite ve yüksek kan basıncına da neden olur [178]. Flavonoidler açısından zengin yaban mersini, metabolik sendromlu hastalarda plazma oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), serum malondialdehit ve hidroksinonenal konsantrasyonlarını azaltmıştır. Bu sonuçlar, yaban mersininin kardiyoprotektif etkileri olduğunu ve metabolik sendromu hafiflettiğini göstermektedir [179]. Ayrıca, flavonoidler ve ellagik asit dahil polifenoller açısından zengin kızılcıklar (Vaccinium macrocarpon Ait.), metabolik sendromlu kadınlarda okside LDL ve malondialdehiti azaltarak plazma antioksidan kapasitesini arttırdı ve lipid oksidasyonunu azalttı [180].

Ayrıca, mitokondriyal yapı ve/veya fonksiyon değişiklikleri, iskemik kardiyomiyopati, kalp yetmezliği ve inme dahil olmak üzere çeşitli KVH riskinin artmasıyla ilişkilidir [53]. Bu nedenle, özellikle antosiyanin açısından zengin (siyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) ve flavanon açısından zengin (eriodictyol, hesperetin, naringenin) gıdalar yoluyla meyve bazlı flavonoidlerin daha fazla alımı, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve iskemik riskini azaltmıştır. erkeklerde inme [181]. Flavonoidler ayrıca iskemik kalp hastalığının ikincil önlenmesinde potansiyele sahiptir. Chokeberry (Aronia melanocarpa) özündeki flavonoidler, miyokard enfarktüsünden kurtulan hastalarda serum 8-izoprostan, oksitlenmiş LDL, hsCRP ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) düzeylerini düşürdü ve adiponektin düzeylerini artırdı ve statin tedavisi almıştı [182]. Sonuç olarak, mevcut klinik çalışmalar, mitokondriyal fonksiyonla ilgili kesin mekanizmalardan ziyade flavonoidlerin CVD'lere karşı etkinliği hakkında ağırlıklı olarak genel veriler sunmaktadır.

4.2.3. Nörodejeneratif Bozukluklar

Nörodejeneratif bozukluklar, mitokondriyal düzensizlik ile yakından ilişkilidir [69]. Flavonoidler, preklinik araştırmalarla gösterildiği gibi, mitokondriyal disfonksiyonun nörodejeneratif bozuklukların patogenezi üzerindeki olumsuz etkisini güçlü bir şekilde azaltabilir.

Bununla birlikte, mevcut klinik çalışmalar öncelikle flavonoidlerin nörodejeneratif hastalıklar üzerindeki genel etkileri ile ilgili sonuçlar sunmaktadır. Artan hücresel oksidatif stres, -sin birikimine ve ardından mitokondriyal disfonksiyona yol açar [183]. Flavonoid EGCG, -syn agregasyonunu inhibe eder ve ilişkili toksisiteyi azaltır. Bu nedenle, EGCG tedavisi, nörodejeneratif bozukluklarla ilişkili çeşitli mitokondriopatileri potansiyel olarak geciktirebilir veya önleyebilir [184]. Bununla birlikte, EGCG tedavisi, nöronlarda ve oligodendrositlerde -sin agregasyonu ile ilişkili nörodejeneratif bir hastalık olan çoklu sistem atrofisinin ilerlemesini değiştirmedi. Ek olarak, birkaç hastada daha yüksek dozlar (1200 mg) hepatotoksik etkilere bağlanmıştır [185].

Ayrıca, mitokondriyal disfonksiyon, yaşlanan doku dejenerasyonuna yol açan bozulmuş homosistein metabolizması ile ilişkilidir [186]. Bu nedenle, başlangıç ​​ve kontrol gruplarındaki AD hastalarına kıyasla orta evredeki AD hastalarında yükselmiş plazma homosistein seviyeleri tipiktir. Polifenolden zengin bir antioksidan içecek, özellikle orta evrede AD hastalarında plazma toplam homosistein düzeylerini düşürmüştür [187]. Flavonoid açısından zengin Ginkgo biloba özütü (EGb 761), her ikisi de mitokondriyal bozukluklarla ilişkili olan komplike olmayan AD veya çoklu enfarktüslü demansı olan hastalarda bilişi, günlük yaşamı ve sosyal davranışı iyileştirdi [188]. Ayrıca, hastalarda EGCG uygulaması, çoklu sistem atrofisi ile ilişkili sakatlıkların ilerlemesini geciktirdi |189].

Bahsedilen klinik çalışmalarda flavonoidlerin faydalı etkileri gözlemlenmesine rağmen, mitokondriyal bozukluklarla ilgili ayrıntılı mekanizmalar değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, mevcut klinik araştırmalar, flavonoidlerin nörodejeneratif hastalıklar üzerinde önemli olumlu etkileri olduğunu göstermektedir, ancak flavonoidlerin mitokondriyal fonksiyon üzerindeki doğrudan etkileri açıklığa kavuşturulmamıştır. Tablo 2, kanser, KVH'ler ve nörodejeneratif bozukluklar dahil mitokondriopatilerin etyopatolojisinde flavonoidlerin rolü üzerine tartışılan klinik çalışmalara ayrıntılı bir genel bakış sağlar.

5. Sonuçlar

3P tıbbındaki son gelişmeler, hasta sınıflandırmasının ve bireyselleştirilmiş hasta profili oluşturmanın, uygun maliyetli hedefe yönelik önleme ve kişiye özel tedaviler için araçsal olduğunu göstermektedir [4,5,7,9]. Mitokondriyal bozuklukların bireyselleştirilmiş değerlendirmesi [190,191], kanser, kardiyovasküler hastalıklar ve nörodejeneratif bozukluklar [192-194] dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere mitokondriopatiler ve ilişkili patolojilerle ilgili risk değerlendirmesi için gereklidir. Mitokondriyal homeostazın hedeflenmesi, genel terapötik stratejide umut verici bir yeniliktir.

Mitokondriopatili hastalarda hastalıkların tedavisi ve önlenmesi, mevcut araştırmalarda, yeni terapötik stratejilerde çok dikkat çekmiştir. Bağlamsal olarak, flavonoidler, doğal olarak oluşan polifenolik bileşikler, stres aşırı yüklenmesine, genotoksisiteye, mitokondriyal işlev bozukluğuna ve ilişkili patolojilere karşı koruma sağlayan birincil, ikincil ve üçüncül bakımda önemli sağlık yararları sağlayan özellikle ilgi çekicidir [195-199].

Hem klinik öncesi hem de klinik çalışmalar, flavonoidlerin mitokondriyal bozuklukları azaltan ve ilişkili patolojilerin risklerini azaltan oldukça koruyucu ajanlar olduğunu göstermektedir. Bireysel sonuçları iyileştirmek ve maliyet etkinliğini artırmak için, diğerlerinin yanı sıra stresle ilişkili bozuklukların, onkolojinin, kardiyolojinin ve nörolojinin önlenmesi ve tedavisi için yeni fırsatlar sağlayarak bu faydaları sağlık hizmetlerinde uygulamak için 3 PM yaklaşımı şiddetle tavsiye edilir [4,5, 7,9,200,201].