Enflamasyona Bağlı Epigenetik Değişikliklerle Antitümör Bağışıklığının Düzenlenmesi

Kronik inflamasyon, tümör gelişimini, ilerlemesini ve metastatik yayılmasını teşvik eder ve tedavi direncine neden olur. Genetik değişikliklerin birikmesi ve normal hücresel düzenleyici süreçlerin kaybı, yalnızca kanserin büyümesi ve ilerlemesi ile ilişkili değildir, aynı zamanda antitümör bağışıklığını aktive edebilen tümöre özgü ve tümörle ilişkili antijenlerin ekspresyonu ile sonuçlanır. Enflamasyon ve bağışıklık arasındaki bu karşıtlık ve kanser hücrelerinin bağışıklık tespitinden kaçınma yeteneği, kanser gelişiminin seyrini ve tedavi sonuçlarını etkiler. Enflamasyon, özellikle akut enflamasyon, T-hücresinin hazırlanmasını, aktivasyonunu ve enfekte dokulara sızmasını desteklerken, kronik enflamasyon çoğunlukla immünosüpresiftir. Bununla birlikte, iltihaplanma-bağışıklık etkileşiminin sonucunu belirleyen ana mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır. Son veriler, enflamasyonun kanser hücrelerinde ve tümör mikroçevresinin bileşenlerinde epigenetik değişiklikleri tetiklediğini göstermektedir. Bu değişiklikler, tümör büyümesi, metabolik durum, metastatik yayılma, immün kaçış ve immünosüpresif veya immün destekleyici lökosit üretimi dahil olmak üzere kanser gelişiminin çeşitli yönlerini etkileyebilir ve modüle edebilir. Bu derlemede, immün hücrelerde, kanserle ilişkili fibroblastlarda ve kanser hücrelerinde epigenetik değişiklikleri başlatmada inflamasyonun rolünü tartışıyoruz ve terapötik sonuçları iyileştirmek için epigenetik müdahalelerin immünoterapilerle nasıl ve ne zaman birleştirilebileceğini öneriyoruz.

Kronik inflamasyon bağışıklığı etkileyebilir ve bağışıklık sistemi de kronik inflamasyonu düzenleyebilir.

Kronik inflamasyon, vücudun normal bağışıklık fonksiyonunu tehlikeye atarak bağışıklık sisteminin kalıcı aktivasyonuna yol açar. Öte yandan, bağışıklık sistemi de enflamatuar yanıtı modüle ederek kronik inflamasyonun gelişimini etkileyebilir.

Örneğin, vücut bir patojen tarafından enfekte olduğunda veya yaralandığında, bağışıklık sistemi patojeni uzaklaştırmak ve yaralı dokuyu onarmak için bir inflamatuar yanıt başlatır. Ancak inflamatuar yanıt zamanında kontrol altına alınamazsa kronik enflamasyona dönüşür. Şu anda, bağışıklık sisteminin, aşırı inflamatuar yanıtın neden olduğu hasarı önlemek için inflamatuar yanıtı ve bağışıklık düzenlemesini dengelemesi gerekir.

Ek olarak, bağışıklık yetmezliği hastaları veya otoimmün hastalıkları olan hastalar gibi anormal bağışıklık fonksiyonuna sahip bazı kişiler, kronik enflamasyona yatkındır. Bu nedenle, iyi bir bağışıklık fonksiyonunu sürdürmek, kronik enflamasyonun önlenmesi ve tedavisi için çok önemlidir. Bu nedenle bağışıklığı geliştirmemiz gerekiyor. Cistanche bağışıklığı artırabilir. Cistanche'deki polisakkaritler, insan bağışıklık sisteminin bağışıklık yanıtını düzenleyebilir, bağışıklık hücrelerinin stres yeteneğini geliştirebilir ve bağışıklık hücrelerinin bakterisidal etkisini artırabilir.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

anahtar kelimeler:

Enflamasyon; Epigenetik; Antitümör bağışıklığı; İmmünoterapi.

GİRİİŞ

Enflamasyonun on dokuzuncu ve yirminci yüzyıl patologları tarafından oluşturulan geleneksel tanımı, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin hasar ve mikropla ilişkili moleküler modeller tarafından aktivasyonudur ve iltihaplanma, makrofaj ve nötrofil alımı ve beş ana belirtinin tezahürü ile gösterilir: rubor (kızarıklık), calor (ısı), tümör (şişlik), dolor (ağrı) ve function laksa (fonksiyon kaybı). Buna karşılık, tümörleri "sıcak" veya "soğuk" olarak tanımlamak için kullanılan T hücresi iltihabı, tümör immünologları tarafından ortaya atılan yeni bir terimdir. Patojenik T hücreleri, birçok kronik enflamatuar hastalığın önemli bileşenleri olmasına rağmen, bir tümör içindeki varlıkları mutlaka klasik inflamasyonu yansıtmaz ve sayıları veya yoğunlukları her zaman immünoterapinin sonucu ile ilişkili değildir. Ayrıca, kronik enflamasyonun sık görülen bir sonucu olan fibroz, doğrudan veya dolaylı olarak T hücre alımını ve tepkilerini etkileyebilir.

Son olarak, epitelyal veya kanser hücresi içsel enflamasyonu olarak adlandırdığımız şey, strese, patojen maruziyetine veya onkogen aktivasyonuna yanıt olarak bu hücrelerde etkinleştirilen inflamatuar sinyal yollarıyla ilgilidir. Özetle, enflamasyon, gen ekspresyon profillerini derinden değiştirebilir ve uzun süreli olabilen epigenetik değişikliklere neden olabilir, bu da yalnızca adaptif bağışıklık hücrelerinde değil, aynı zamanda doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde (eğitimli bağışıklık) ve epitel hücrelerinde ve ayrıca bozulmuş dokuda hafıza gelişimine neden olur. homeostaz [1–3]. Bu gözden geçirme, inflamasyon ve epigenetik arasındaki etkileşimleri ve bunların tümör immün kaçışı üzerindeki etkilerini, kanser hücrelerine ve tümör mikroçevresinin hücresel bileşenlerine odaklanarak detaylandıracaktır. Ayrıca, bu bağlantıların kanseri önleme ve tedaviyi iyileştirmek için nasıl hedeflenebileceğini de tartışıyoruz.

EPİGENETİK DEĞİŞİKLİKLERİ BAŞLATMADA İNFLAMASYONUN ROLÜ

Histon modifikasyonları, DNA metilasyonu ve kodlayıcı olmayan RNA'lar (ncRNA'lar), gen ifadesinin ana düzenleyicileri olarak ortaya çıkmıştır. DNA, histon proteinlerinin bir oktamerinin etrafına sarılmış DNA içeren nükleozom adı verilen yapılar halinde düzenlenmiştir. Her histonun fosforilasyon, asetilasyon, metilasyon, SUMOylasyon ve ubiquitinoylation tarafından posttranslasyonel olarak modifiye edilebilen uzun bir kuyruğu vardır ve bu modifikasyonlar kromatin kompaksiyonu ve gen transkripsiyonunu etkiler [4]. Lizin asetilasyonu pozitif yükleri nötralize ederken, fosforilasyon negatif yükler ekleyerek kromatin kompaksiyonunun azalmasına ve transkripsiyonun artmasına neden olur [5, 6]. p300/CBP gibi histon asetiltransferazlar (HAT'ler), histon kuyruğundaki spesifik lizin kalıntılarının asetilasyonunu katalize eder. özellikle p300/CBP, histon 3'ü lizin 27'de (H3K27) asetile etmek için Trithorax protein grubu ile işbirliği yapar; bu, gelişim sırasında spesifik genlerin aktivasyonunu nihai olarak destekleyen bir modifikasyondur [7]. Histon deasetilazlar (HDAC'ler), transkripsiyonel baskı ile sonuçlanacak şekilde histon kuyruğundaki lizin kalıntılarından asetil gruplarını çıkararak HAT'lerin etkilerini antagonize eder. HDAC'ler, çinkoya bağımlı bir katalitik bölgeye sahip klasik aile üyelerini ve NAD artı bağımlı olan "sessiz bilgi düzenleyici 2-ilgili proteinleri" (sirtuinler) [8] içerir. Histonların metilasyonu, metillenen kalıntıya bağlı olarak baskılayıcı veya aktive edici olabilir.

Çoklu petek baskılayıcı kompleks 2'nin bir üyesi olan lezzet homologu 2'nin (EZH2) histon metiltransferaz (HMT) arttırıcısının aracılık ettiği lizin 27'de (H3K27me3) histon H3'ün trimetilasyonu, transkripsiyonel baskılama ile ilişkilidir [9]. Bu modifikasyonlar, transkripsiyon faktörleri (TF'ler) dahil olmak üzere proteinlerin alımını etkiler ve kromatin yoğunluğunu ve erişilebilirliğini modüle eden protein komplekslerinin bağlanmasına müdahale eder [10]. Guanin kalıntılarına bitişik sitozin kalıntılarında (CpG bölgeleri) DNA metilasyonu, genom boyunca sıklıkla meydana gelir. Bu reaksiyon, metillenmemiş DNA'nın de novo metilasyonundan sorumlu olan DNMT3a ve DNMT3b gibi DNA metiltransferazlar (DNMT'ler) tarafından katalize edilir. TF'lerin promotörlere bağlanmasını önlemenin yanı sıra, DNA metilasyonu, HDAC'ler ve HMT'ler içeren baskılayıcı kompleksleri toplayarak gen transkripsiyonunu daha da engelleyen DNA metil bağlayıcı alan içeren proteinlerin bağlanmasına yol açabilir [11].

Bağışıklık sistemi, kanserin başlamasını ve ilerlemesini destekleyebilir veya baskılayabilir. DNA dizisi değişiklikleri olmadan kromatin yapısındaki ve gen ifadesindeki değişiklikler olan epigenetik değişiklikler, tümör baskılayıcı genleri susturarak veya onkojenik sinyali aktive ederek tümörijenezde temel bir rol oynar. Kronik enflamasyondan etkilenen epitel hücreleri ve kanser hücreleri, DNA metilasyonunu ve histon modifikasyonlarını değiştirerek, enflamasyonun epigenetik değişikliklerle sonuçlandığını gösterir. Ayrıca, epigenetik modifikasyonlar, immün hücre farklılaşması, aktivasyonu ve özellikle hafıza gelişimi sırasında meydana gelir ve enflamatuar sitokinlerin üretimi üzerinde belirgin etkileri vardır. Dahası, kanser hücrelerinin, bağışıklık tanıma ve reddetmeden kaçınmak için bağışıklıkla ilgili genleri epigenetik olarak susturduğu gözlemlendi.

İNFLAMASYONUN NEDEN OLDUĞU EPİGENETİK DEĞİŞİKLİKLERİN ALTINDA YATAN MOLEKÜLER MEKANİZMALAR

Enflamasyon ve epigenetik değişiklikler arasındaki bağlantıyı doğrulayan in vivo ve in vitro çalışmaların yanı sıra önemli miktarda epidemiyolojik veri vardır [12-17]. Enflamasyonun epigenomu etkileyebileceği bir mekanizma, hücrenin metabolik durumunu değiştirmektir. Ayrıca, diyetlerin veya kalori kısıtlamasının uzun ömür, kanser ve bağışıklık sistemi üzerindeki etkileri, bu faktörlerin histon modifikasyon yetenekleri ile ilişkilendirilmiştir [18-20]. Bağışıklık hücrelerinin metabolizması, aktive olduklarında değişir ve buna karşılık, aktive edilmiş bağışıklık hücreleri, çevreleyen dokudaki metabolik süreçleri modüle eder [21]. Değiştirilmiş DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve düzensiz miRNA ekspresyonunun her biri, glikoz/lipit homeostazına aktif olarak dahil olan organlardaki bozulmuş metabolik fonksiyonlarla ilişkilendirilmiştir [22].

Bu tür değişiklikler, kronik inflamasyon ve kanser gelişimini destekledikleri gösterilen obez ve tip 2 diyabetik (T2DM) bireylerde [23, 24] da bulunmuştur. Hepatik steatoz, sinyal transdüserleri ve transkripsiyon aktivatörleri (STAT) 3 aktivasyonu ile ilişkilidir ve aktive edilmiş STAT3, aerobik glikoliz indükleyerek ve mitokondriyal aktiviteyi azaltarak metabolizmayı düzenleyebilir [25]. Birçok epigenetik enzim, aktiviteleri için metabolik ara ürünlere ihtiyaç duyar [26]. S-adenozil metionin (SAM), DNMT'ler ve HMT'ler için gerekli bir kofaktörken, S-adenosil homosistein bir inhibitördür. SAM, 1-karbon metabolizması ve metil grubu donörlerinin (yani folat) diyet tüketimi yoluyla üretilir. Son zamanlarda, kanser hücrelerinin metionin tüketerek ve metionin taşıyıcı SLC43A2'nin yüksek ekspresyonu yoluyla bu amino asit için rekabet eden T hücrelerini geride bırakarak CD8 artı T hücrelerinde metiyonin metabolizmasını bozduğu gösterilmiştir. CD8 artı T hücrelerinde daha düşük hücre içi metionin ve metil verici SAM düzeylerinin, H3K79me2 kaybıyla sonuçlandığı, bunun da STAT5 düzeylerini düşürdüğü ve T hücresi bağışıklığını bozduğu gösterilmiştir [27].

HDM'ler ve on-onbir translokasyon metilsitozin dioksijenaz proteinleri, bir kofaktör olarak bir TCA döngüsü ara maddesi olan alfa-ketoglutarat kullanır [28, 29]. Asetil-CoA (Ac-CoA), glikoz metabolizması tarafından üretilir ve HAT'ler için önemli bir kofaktördür. NAD plus, HDAC SIRT1 için temel bir kofaktördür ve SIRT1, metabolik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Bu bağlamda, aerobik glikolizi desteklemek ve IFN üretimini teşvik etmek için aktive edilmiş T hücrelerinde laktat dehidrojenaz A (LDHA) indüklenir. LDHA, histon asetilasyonunu ve Ifng transkripsiyonunu geliştirmek için yüksek Ac-CoA konsantrasyonlarını korur [30].

Ayrıca, yaşlanma ve kronik iltihaplanma sırasında biriken çift sarmallı DNA kırılmalarının ortaya çıkması, epigenetik modülatör SIRT1, EZH2, DNMT1 ve DNMT3b'nin DNA hasarı bölgelerine alınmasıyla sonuçlanır [9, 17, 31, 32].

TÜMÖR MİKROÇEVRE BİLEŞENLERİNİN EPİGENETİK DÜZENLENMESİ

Doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, makrofajlar ve antijen sunan hücreler

Enfeksiyona, hücre hasarına veya doku yapısının bozulmasına anında yanıt, epitel hücre bariyerlerinden ve makrofajlar, nötrofiller, dendritik hücreler (DC'ler) ve doğal öldürücü (NK) hücreler dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerinden oluşan doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından oluşturulur. . Bu yanıt, yukarıda açıklanan beş belirtiden oluşan klasik enflamasyonla sonuçlanır [33-35]. Dokuda yerleşik makrofajlar, DC'ler ve mast hücreleri genellikle, kemoatraktanlar, sitokinler ve enflamatuar aracıların üretimi yoluyla Toll benzeri ve Nod benzeri reseptörler (NLR'ler) tarafından patojen veya hasarla ilişkili moleküler modellerin tanınması üzerine akut enflamatuar yanıtları başlatır. enflamasyonun kardinal belirtilerini indükleyen ve doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini yaralanma veya enfeksiyon bölgesine toplayan [36]. Bu hücreler, özellikle DC'ler, daha sonra adaptif bağışıklık hücrelerine sunulabilen antijenleri aldıktan sonra farklılaşır ve bu hücrelerin aktivasyonuna ve toplanmasına yol açar. Bu noktada, enflamatuar yanıt, aynı zamanda bağışıklık hafızasını koruyan adaptif bağışıklık hücreleri tarafından sürdürülebilir. Epigenetik programlar, immünolojik hafızayı düzenleyen moleküler mekanizmaları kontrol eder. Son zamanlarda, epigenetik programlamanın doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde hafıza benzeri bir fenotipi de düzenleyebileceği gösterildi.

Doğuştan gelen hücreler tarafından üretilen ilk inflamatuar yanıt, çevredeki mikroçevredeki epitel, endotel ve mezenkimal hücreleri de etkiler ve bu hücrelerde kromatinin yeniden programlanmasına katkıda bulunur [2, 3, 37]. Sitokinler, epitelyal ve mezenkimal hücrelerde, daha fazla kemokin ve sitokin üretiminin yanı sıra epitelyal veya mezenkimal hücre proliferasyonu ile sonuçlanan spesifik sinyal yollarını aktive eder. Reaktif oksijen türleri ve reaktif nitrojen türleri, etkilenen epitel hücrelerindeki lipitlere, proteinlere ve DNA'ya zarar vererek çeşitli stres yanıt yollarının aktivasyonuna neden olur. Bu yanıt yolları tarafından etkinleştirilen ana TF'ler, bZIP proteinlerinin AP-1 ve CREB ailelerinin üyeleri, STAT1 ve STAT3 gibi STAT'lar ve aynı zamanda HDAC'ler ve HAT'ları da düzenleyen ve sıklıkla onlar tarafından düzenlenen NF-κB ailesi üyeleridir. . Ayrıca, epigenetik süreçler, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin gelişimi ve farklılaşmasında temel roller oynar, ancak bu rollere ilişkin bilgi, adaptif bağışıklık hücrelerinin gelişimini ve farklılaşmasını etkileyen rollerle karşılaştırıldığında sınırlıdır. İki örnek, makrofaj polarizasyonundaki epigenetik faktörlerin rolü [31, 38] ve epigenetik yeniden programlamaya atfedilen doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde hafıza benzeri bir fenotipin gelişimidir [1]. Aktif ve baskılayıcı kromatin işaretlerinin, makrofaj polarizasyon fenotipine göre anahtar sitokin genlerinin ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir [39].

Başka bir çalışma, M2-benzeri fenotipten M1-benzeri fenotipe dönüşümün obezitede DNMT3b tarafından kontrol edildiğini öne sürdü [40]. Spesifik olarak, stearik aside yanıt olarak, makrofajlarda DNMT3b ekspresyonu indüklenir ve ardından DNMT3b'nin, makrofaj polarizasyonunun ana düzenleyicisi olan peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptör gama 1'in (PPAR 1) promotörüne bağlanması gelir. Bu, Ppar 1 promotörünün hipermetilasyonuna yol açar ve muhtemelen fenotipik geçişe katkıda bulunur[40].

Ayrıca, makrofajlarda, poliamin sentezinde temel bir enzim olan ornitin dekarboksilaz, Helicobacter pylori ve Citrobacter rodentium enfeksiyonları sırasında antimikrobiyal M1-benzeri yanıtı, proinflamatuar sitokin genlerinin hem güçlendiricilerinde hem de promotörlerinde histon modifikasyonlarını düzenleyerek kontrol eder [ 41]. Glikoz mevcudiyetinin olmaması, sitoplazmik NADH:NAD artı oranını azaltır ve NAD(H)-duyarlı transkripsiyonel ortak baskılayıcı CtBP'nin p300'e bağlanmasını destekler, bu da p65/'in düzenlenmesi yoluyla p300 ve NF-κB'nin proinflamatuar gen promotörlerine bağlanmasını bloke eder. RelA asetilasyon[42]. NAD artı seviyeleri ayrıca lizin 310'da p65/RelA'nın deasetilasyonu yoluyla NF-κB p65/RelA aktivasyonunu etkileyen sirtuin (örn. SIRT1 ve SIRT2) aktivitesini modüle eder [43, 44]. NLRP3 inflamatuar aktivitesini de etkileyen bu modifikasyonlar, metabolitlerin epigenetik mekanizmalar yoluyla doğuştan gelen bağışıklığı nasıl düzenlediğini göstermektedir [31, 44].

Uyarlanabilir bağışıklık hücreleri: T hücreleri ve B hücreleri

Uyarlanabilir bağışıklık yanıtları oldukça spesifiktir ve geri çağırma yanıtlarını mümkün kılan bağışıklık belleği nedeniyle uzun süreli koruma sağlar. Antijen reseptörlerini (sırasıyla BCR ve TCR) eksprese eden naif B ve T lenfositleri, lenf düğümlerinde bulunur. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin antijen sunan hücreleri, sunulan antijene özgü lenfositleri aktive ederek, lenfositlerin çoğalmasını ve efektör hücrelere farklılaşmasını tetikler. Naif CD4 plus ve CD8 plus T hücreleri, sırasıyla majör histokompatibilite kompleksi (MHC) II veya I tarafından sunulan antijenleri tanır. Saf CD4 artı T hücreleri, MHC II'ye bağlı antijenlerle karşılaştığında, çeşitli TF'lerin aktivasyonu ve yeniden lokalizasyonu dahil olmak üzere bir dizi olay başlatılır. Gen ifadesindeki bu değişiklikler, saf T helper (h) hücrelerinin Th1, Th2, Th17 veya Treg hücreleri olup olmayacağını belirler. ETF'ler, T hücresi kaderinin belirlenmesinde çok önemli olsalar da, bu transkripsiyonel değişikliklerin daha kararlı kontrolü, DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, ncRNA'lar ve kromatin yeniden modellemesi dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalar aracılığıyla sağlanır[45]. Naif CD4 artı T hücreleri ve Th2 hücreleri, Ifng lokusunda baskıcı bir histon modifikasyonu olan H3K27me3'ün varlığı ile karakterize edilirken Th1 hücreleri, aynı lokusta aktif olarak kopyalanan kromatin ile ilişkili bir histon belirteci olan H3K4me2'nin artmış seviyelerini gösterir[46 ].

Bellek CD8 artı T hücreleri, saf CD8 artı T hücrelerine kıyasla, Ifng lokusunda diasetile edilmiş histon H3 seviyelerinin artmasına sahiptir ve gen-spesifik asetilasyon derecesi, geri çağırma yanıtının etkinliği ile doğrudan orantılıdır[47]. Ayrıca, T-hücre dizilerinin DNMT inhibitörü 5-azasitidin ile işlenmesinin IL-2 ve IFN- üretimine yol açtığı gösterilmiştir [48, 49]. T-bet'in Ifng promotörüne bağlanması, HDAC'lerin yer değiştirmesine ve HAT'lerin toplanmasına yol açar, böylece Ifng transkripsiyonuna izin verir ve Th1 hücre farklılaşmasına katkıda bulunur[50]. Th17 hücre soyu hakkında, STAT3'ün Il17a ve Il17b promotörlerine bağlandığı ve histon asetilasyonunu indüklediği, böylece bu genlerin transkripsiyonunu uyardığı gösterilmiştir [51]. B hücresi proliferasyonu ve farklılaşması, HDAC inhibitörü (HDACi) panobinostat'ın lupusa eğilimli bir fare modelinde B hücre sayılarını kontrol etme yeteneği tarafından önerildiği gibi, histon modifikasyonları tarafından da kontrol edilir [52, 53]. Ayrıca EZH2, germinal merkez oluşumu, B hücresi farklılaşma regülasyonu, plazma hücre metabolizması ve antikor üretimi için gereklidir [54, 55]. Beslenme ve enerji durumları da bağışıklık hücrelerinin epigenomunu etkiler. Farklı metabolitlerin değişken seviyeleri, kromatin değiştiricilerin ve DNMT'lerin enzimatik aktivitesini etkileyerek kromatin durumunu ve DNA metilasyonunu etkiler. Bağışıklık hücrelerinde artan glikoliz ve -oksidasyon, HAT'ler tarafından bir grup donörü olarak kullanıldığında rahat, transkripsiyonel olarak daha aktif bir kromatin durumuna neden olan Ac-CoA'nın hücre içi seviyelerinin yükselmesine yol açar[53]. Ayrıca EZH2, T hücresi farklılaşmasını ve Treg hücre fonksiyonunu epigenetik olarak düzenler ve T hücrelerindeki modülasyonunun, immün kontrol noktası tedavisinin (ICT) etkinliğini arttırdığı gösterilmiştir [56-58].

Kromatin organizasyonu ayrıca T hücresi tükenmesinde merkezi bir role sahiptir. Kronik LCMV enfeksiyon modeline ek olarak, tümör modelleri epigenetik modifikasyonların T hücresi tükenmesindeki rolünü doğrulamıştır. ATAC-seq, tutarlı bir kromatin yeniden modelleme programının, efektör T hücrelerinin, bellek T-hücresi oluşum programında bulunmayan tükenmiş T hücrelerine dönüştürülmesine hakim olduğunu gösterdi[59]. T-hücresi tükenmesinin tersine çevrilebildiği ve T-hücrelerinin kalıcı olarak tükendiği [59] olmak üzere, tükenme ile ilişkili iki ayrı kromatin durumu vardır.

fibroblastlar

Dokuda yerleşik fibroblastlar, kalıcı enfeksiyonlar, inflamasyon ve kanser sırasında lokal immün hücre yanıtlarını düzenleyen anahtar hücre tiplerinden biri olarak ortaya çıkmaktadır [60-62]. Fibroblastlar, fonksiyonel olarak farklı popülasyonlara sahip heterojen hücrelerdir. İlginç bir şekilde, bağışıklık tepkilerini düzenlemeye yönelik geniş kapsamlı yetenekleri, bağlama bağlı bir şekilde değişiyor gibi görünmektedir. Ayrıca fenotipleri menşe dokularına, hastalığa ve inflamasyon tipine göre farklılık gösterir. Fibroblastların immünolojik özellikleri de, kronik enflamasyonda enflamatuar ortamın korunmasından, immün hücre alımına ve immün baskılamaya, immün hücre dışlanmasına ve enfekte hücrelerin kapsüllenmesine güçlü bir immün yanıtın aktivasyonuna kadar çeşitlidir [60, 63-66]. . Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler), CC-kemokin ligand (CCL) 2, CCL5, CXC kemokin ligand (CXCL) 8, CXCL12, kitinaz {{ 14}}protein 1 (CHI3L1) ve IL-6 gibi [61, 62, 67–69]. CAF'ler, antijene bağlı silme yoluyla T hücresi işlev bozukluğuna katkıda bulunabilir; burada CAF'ler, PD-L1/2 ve FAS ligandlarını sırasıyla T hücreleri üzerinde PD-1 ve FAS ile birleştirirken MHC sınıf I yoluyla antijenler sunar. CAF'ler ayrıca dönüştürücü büyüme faktörü ve CXCL12 [61, 67, 70] üreterek aktif olarak T hücrelerini tümörlerden dışlar. Son olarak, CAF'ler, düzenleyici T hücrelerini (Treg'ler) ve IgA plus hücrelerini tutarak ve toplayarak, makrofajları baskılayıcı bir fenotipe doğru polarize ederek ve DC'lerin antijenleri sunma yeteneğini azaltarak ve adaptif bağışıklığı aktive ederek immünosupresif tümör ortamına katkıda bulunur [61, 68]. Ayrıca hipoksi, prostat kanseri fibroblastları tarafından kemokin ekspresyonunu [67] ve meme kanserinde normal fibroblastların epigenetik yeniden programlanmasını indükleyerek proglikolitik, CAF benzeri bir transkriptom[71] ile sonuçlanır.

Bu CAF'ler, kanser hücrelerinin laktat ve piruvat üretimine ve yakıt biyosentetik yollarına doğru metabolik bir kayma sergiler [71]. Ayrıca, laktat aracılı epigenetik yeniden programlama, insan pankreas CAF'lerinin oluşumunu düzenler ve sitokin ekspresyonunu düzenler[72]. CAF'ler genellikle, katı tümörlerden izole edilen CAF'lerde hiçbir genetik değişiklik bulunmadığından, kanser gelişimi sırasında CAF'lerdeki epigenetik değişikliklere atfedilen, dokuda yerleşik fibroblastlara kıyasla gen ekspresyonunda derin bir değişiklik sergiler[73-75]. Bununla birlikte, çocukluk ve bebek akut lenfoblastik lösemide, kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinin bazı genetik değişiklikler barındırdığı gösterilmiştir[76, 77]. Enflamatuar hastalıklarda gözlemlenene benzer şekilde, her bir CAF alt popülasyonunun benzersiz özelliklerinin korunması, tümör fibroblastlarının epigenetik damgalanmasıyla sağlanabilir. Aslında, CAF'ler patolojik özelliklerini koruyan farklı DNA metilasyon modelleri sergilerler[78, 79]. Bu nedenle, epigenetik değiştiriciler kullanarak CAF'leri hedeflemek, CAF fenotipini immünosüpresiften immünostimülatöre değiştirmek için umut verici bir araç olabilir.

Kanser hücrelerinin epigenetik düzenlenmesi

Anormal epigenetik değişiklikler, kanser dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların patogenezine katkıda bulunur[80]. Anormal DNA metilasyonu, kanserin başlamasında ve ilerlemesinde rol oynar. Özellikle, kanser hücrelerinde, özellikle promotör CpG adalarında eş zamanlı fokal hipermetilasyon ile birlikte küresel bir DNA metilasyonu kaybı vardır[81-83]. Tümör baskılayıcı genlerdeki CpG adalarının hipermetilasyonu, bunların susturulmasına yol açabilir ve sonuçta kanser gelişimine katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, burada tartışmamızı, kanser hücrelerinin immün sürveyans ve reddetmeden kaçmasına izin veren epigenetik değişikliklere odakladık. Bağışıklık sistemi tarafından yıkımdan kaçma yeteneği bir kanser özelliğidir[84, 85]. Hem doğal hem de adaptif bağışıklık hücreleri, kanser hücrelerinin doğrudan öldürülmesine katılabilir. Epigenetik mekanizmalar, sözde kanser-bağışıklık döngüsündeki birçok süreç için kritik öneme sahiptir [86, 87]. Burada, kanser hücresi içsel epigenetik modifikasyonların etkisini tartışıyoruz. Bağışıklık hücresi aracılı öldürme, kanser hücrelerinin, ölüm reseptörleri, stres kaynaklı ligandlar, MHC-I molekülleri, bozulmamış antijen sunum mekanizması ve tümörle ilişkili antijenler dahil olmak üzere belirli moleküler özellikleri ifade etmesini gerektirir. Bağışıklık hücresi aracılı kanser hücresi öldürme, antijene bağımlı ve antijenden bağımsız süreçleri içerir. İlki birincil olarak CD8 artı ve CD4 artı T hücreleri tarafından yürütülürken, ikincisi birincil olarak NK hücreleri tarafından yürütülür[32, 88]. T hücrelerinin bir kanser hücresini etkili bir şekilde öldürmesi için, ikincisinin MHC-I molekülleri yoluyla yüzeyinde tümörle ilişkili immünojenik peptitleri işlemesi ve sunması gerekir. Bunu yapmak için, kanser hücrelerinin tamamen aktif antijen işleme ve sunum mekanizmasına (AgPPM) sahip olması gerekir. NK hücresi aracılı kanser hücresi öldürme, bir kanser hücresi MHCI negatif olduğunda aktive olur ve kanser hücresinin yüzeyinde Fas ligand reseptörü ve TNF reseptörü gibi çeşitli stres kaynaklı ligandlar gibi ölüm reseptörlerini ifade etmesini gerektirir[89]. Epigenetik süreçler, kanser hücrelerinin immün tanıma ve öldürmeden kaçma yeteneklerinde önemli bir rol oynar.

Örneğin, DNA metilasyonu ve belirli histon modifikasyonları, antijen işleme ve sunumunda yer alan çeşitli genlerin yanı sıra tümörle ilişkili antijen genlerinin, MHC sınıf I ve II genlerinin ve kostimülatör molekül genlerinin susturulmasına katkıda bulunur[90, 91]. Bu bağlamda, kanser hücrelerinin HDACis veya HAT aktivatörleri gibi epigenetik terapilerle tedavisi, tümörle ilişkili antijenler, kanser testis antijenleri, immünoproteazom alt birimleri, peptit taşıyıcıları, NLRC5 dahil olmak üzere NK hücre ligandlarının [92] ve AgPPM bileşenlerinin düzenlenmesine yol açar. ve MHC sınıf I ve II molekülleri[90]. Örneğin, DNMT'lerde eksik olan kolorektal kanser hücreleri, azalmış metilasyon ve MHC sınıf I genlerinin ve NK hücre ligandlarının ekspresyonunun arttığını gösterir [93]. Ayrıca, iki farklı DNA'ya zarar veren ilacın, platinoid oksaliplatin ve topoizomeraz inhibitörü mitoksantronun, MHC-I AgPPM'yi, tam olarak anlaşılmayan bir mekanizma aracılığıyla NF-κB ve p300/CBP'nin aktivasyonuna bağlı bir şekilde güçlü bir şekilde yukarı doğru düzenlediğini bulduk. mitokondriyal DNA'nın serbest bırakılması üzerine. NF-κB ve p300'ün ablasyonu veya inhibisyonu, kemoterapi kaynaklı MHC-I AgPPM upregülasyonunu önledi ve CD8 artı CTL'leri yeniden canlandırarak düşük MHC-I eksprese eden tümörlerin reddini ortadan kaldırdı. İnsan EP300 lokusunda hem fonksiyon kaybı hem de fonksiyon kazanımı mutasyonlarının, bağlama bağlı tümör baskılayıcı veya onkojenik fonksiyonlar öne sürerek tümör ilerlemesini arttırdığı tarif edilmiştir [94, 95]. İnsan kanserinde EP300 aşağı regülasyonu, azalmış MHC-I AgPPM ekspresyonu ve neoantijen miktarları ve sunumundaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir [90]. Toplu olarak, bu çalışmalar, epigenetik süreçlerin kanser hücrelerinin bağışıklıktan kaçınma yeteneklerinde çok önemli roller oynadığını doğrulamaktadır.

Özellikle melanom hastalarında DNMT'lerin ve EZH2'nin aşırı ekspresyonu ile ilişkili olan, kanser hücrelerinde DNA hipermetilasyonu veya hipometilasyonu ile sonuçlanan diğer epigenetik modifikasyonlar, PD-L1 ekspresyonu ve T-hücre fonksiyonu ile ilişkilidir ve immünoterapiye yanıtı kontrol eder [96]. EZH2 ayrıca immünojenisiteyi ve antijen sunumunu da düzenler[97].

SONUÇ SÖZLERİ VE KANSER ÖNLEME VE TEDAVİSİ İLE İLGİSİ

İmmün ilişkili genlerin epigenetik susturulması, kanser genomunun erken tümör büyümesi, metastatik yayılım ve immünoterapilere direnç kazanılması sırasında immün kaçınmayı mümkün kılan önemli bir özelliğidir. Bu fenomen, antijen işlemeyi ve habis hücreler tarafından antijen sunumunu etkilerken, tersine çevrilmesi, hem kanserin önlenmesinde hem de kanser tedavisinde faydalı olabilecek immün gözetim ve immün reddi güçlendirir. Tümör mikroçevresinin, immünosüpresif sitokinlerin değiştirilmiş ekspresyonu ile daha fazla modülasyonu, antijen sunan hücreleri ve sitotoksik T-hücre fonksiyonunu bozar. Epigenetik modülasyon ile immünsüpresyonun potansiyel olarak tersine çevrilmesi, endojen immün tanıma ve tümör lizizini eski haline getirmek için umut verici ve çok yönlü bir terapötik yaklaşımdır. Epigenetik terapilerin kanser immünoterapilerinin etkinliğini arttırmak için kullanılıp kullanılamayacağını belirlemek için son zamanlarda çaba sarf edilmiştir. Oksaliplatin ve mitoksantron veya HDACis ve HAT aktivatörleri gibi ilaçlar, immünoterapiye yanıtı güçlendirebilir.

Epigenetik modifiye edici bileşikler (EMC'ler) ve kemoterapötikler, tümör antijen ekspresyonunu ve endojen antijen işlemeyi artırabilir, MHC molekülleri tarafından yüzey antijenlerinin varlığını artırabilir ve kostimülatör moleküllerin artan ekspresyonu yoluyla T hücresi primingini artırabilir. EMC'ler ayrıca hem hücresel hem de sitokin aracılı efektör T hücre fonksiyonlarını ve tümör lisizini artırabilir. EMC'ler, PD-1/PD-L1 ve CTLA-4/CD28 eksenlerini hedefleyerek kontrol noktası inhibisyonunu değiştirebilir, bu da daha verimli efektör T-hücre fonksiyonu ve müteakip tümör reddi ile sonuçlanır. Tablo 1, histon modifiye edicileri ve ICT'yi birleştiren devam eden klinik çalışmaların bir özetini sunar [98, 99]. Bu denemelerin çoğu hala işe alım aşamasındadır veya henüz tamamlanmamıştır; bu nedenle, hangi kombinasyonun antijen sunumunu ve T-hücresi aktivasyonunu arttırmada ve güçlü bir antitümör immün tepkisini desteklemede en etkili olacağı sonucuna varmak için henüz çok erken. Ayrıca, gıda bileşimindeki değişiklikler, kalori kısıtlaması ve histon modifikasyonunu düzenleyen belirli metabolitlerin kullanımı [18-20], kanserin tedavisi ve önlenmesi ve immünoterapinin iyileştirilmesi için umut verici stratejiler sağlar. Ancak, bu karmaşık etkileşimi tam olarak anlamak için daha derin mekanik çalışmalara ihtiyaç vardır (Şekil 1).

REFERANSLAR

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, et al. Eğitimli bağışıklık: sağlıkta ve hastalıkta doğuştan gelen bir bağışıklık belleği programı. Bilim. 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.

2. Naik S, Larsen SB, Gomez NC, Alaverdyan K, Sendoel A, Yuan S, et al. Enflamatuar hafıza, deri epitel kök hücrelerini doku hasarına karşı hassaslaştırır. Doğa. 2017;550:475–80.

3. Placek K, Schultze JL, Aschenbrenner AC. Yaralanma, onarım ve çözünürlükte bağışıklık hücrelerinin epigenetik yeniden programlanması. J Clin Invest. 2019;129:2994–3005.

4. Cosgrove MS, Boeke JD, Wolberger C. Düzenlenmiş nükleozom hareketliliği ve histon kodu. Nat Yapı Mol Biol. 2004;11:1037–43.

5. Akhtar A, Becker PB. Drosophila'da dozaj telafisi için gerekli bir asetiltransferaz olan MOF tarafından histon H4 asetilasyonu yoluyla transkripsiyonun aktivasyonu. Mol Hücresi. 2000;5:367–75.

6. Ren Q, Gorovsky MA. Histone H2A.Z asetilasyon, temel bir şarj yamasını modüle eder. Mol Hücresi. 2001;7:1329–35.

7. Tie F, Banerjee R, Stratton CA, Prasad-Sinha J, Stepanik V, Zlobin A, et al. Histon H3 lizin 27'nin CBP aracılı asetilasyonu, Drosophila polycomb susturmayı antagonize eder. Gelişim. 2009;136:3131–41.

8. Yang XJ, Seto E. HAT'ler ve HDAC'ler: yapı, işlev ve düzenlemeden terapi ve önleme için yeni stratejilere. onkojen. 2007;26:5310–8.

9. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. Polycomb grubu susturmada histon H3 lizin 27 metilasyonunun rolü. Bilim. 2002;298:1039–43.

10. Tessarz P, Kouzarides T. Nükleozom yapısını ve dinamiklerini düzenleyen histon çekirdek modifikasyonları. Nat Rev Mol Hücre Biol. 2014;15:703–8.

11. Kiefer JC. Gelişmekte olan epigenetik. Gelişim Din. 2007;236:1144–56.

12. Abu-Remaileh M, Bender S, Raddatz G, Ansari I, Cohen D, Gutekunst J, et al. Kronik inflamasyon, bağırsak adenomlarında ve kolorektal kanserde korunan yeni bir epigenetik programı indükler. Kanser Arş. 2015;75:2120–30.

13. Maekita T, Nakazawa K, Mihara M, Nakajima T, Yanaoka K, Iguchi M, et al. Helicobacter pylori ile enfekte mide mukozasında yüksek seviyelerde anormal DNA metilasyonu ve bunun mide kanseri riski ile olası ilişkisi. Klinik Kanser Arş. 2006;12:989–95.

14. Chiba T, Marusawa H, Ushijima T. Sindirim organlarında iltihaplanma ile ilişkili kanser gelişimi: genetik ve epigenetik modülasyon için mekanizmalar ve roller. Gastroenteroloji. 2012;143:550–63.

15. Vanden Berghe W, Ndlovu'Matladi N, Hoya-Arias R, Dijsselbloem N, Gerlo S, Haegeman G. NF-κB görünümlerini sürdürmek: bağışıklığın epigenetik kontrolü veya iltihapla tetiklenen epigenetik. Biyokimyasal Eczacılık. 2006;72:1114–31.

16. Zhang R, Kang KA, Kim KC, Na SY, Chang WY, Kim GY, et al. Oksidatif stres, kolorektal kanser hücrelerinde CDX1 ekspresyonunun epigenetik değişikliğine neden olur. Gen. 2013;524:214–9.

17. Maiuri AR, O'Hagan HM. Enflamasyon ve kanserdeki epigenetik değişiklikler arasındaki etkileşim. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;144:69–117.

18. Molina-Serrano D, Kyriakou D, Kirmizis A. Diyet ve uzun ömür arasında bir kesişme olarak histon modifikasyonları. Ön Genet. 2019;10:192.

19. Delage B, Dashwood RH. Histon yapısı ve fonksiyonunun diyet manipülasyonu. Annu Rev Nutr. 2008;28:347–66.

20. Ferrere G, Alou MT, Liu P, Goubet AG, Fidelle M, Kepp O, et al. Ketojenik diyet ve keton cisimleri, PD-1 blokajının antikanser etkilerini artırır. JCI İçgörüsü. 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207.

21. Kominsky DJ, Campbell EL, Colgan SP. Bağışıklık ve inflamasyonda metabolik değişimler. J İmmunol. 2010;184:4062–8.

22. Ng SF, Lin RCY, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Baba programlarında kronik yüksek yağlı diyet - dişi sıçan yavrularında hücre işlev bozukluğu. Doğa. 2010;467:963–6.

23. Hermsdorff HH, Mansego ML, Campión J, Milagro FI, Zulet MA, Martínez JA. Periferik beyaz kan hücrelerinde TNFalfa promotör metilasyonu: genç kadınlarda dolaşımdaki TNF, gövde yağı ve n-6 PUFA alımı ile ilişkisi. Sitokin. 2013;64:265–71.

24. Simar D, Versteyhe S, Donkin I, Liu J, Hesson L, Nylander V, et al. Obez ve tip 2 diyabetik insanlarda B ve NK lenfositlerinde DNA metilasyonu değiştirilir. Metabolizma. 2014;63:1188–97.

25. Demaria M, Giorgi C, Lebiedzinska M, Esposito G, D'Angeli L, Bartoli A, et al. STAT3-aracılı bir metabolik geçiş, tümör dönüşümü ve STAT3 bağımlılığında yer alır. Yaşlanma (Albany NY). 2010;2:823–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com