Yaşlanma ve Yaşlanmayla İlgili Nörodejeneratif Bozukluklarda Bağırsak Mikrobiyotasının Rolü: Drosophila Modelinden Görüşler Bölüm 3

3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 Modeli

AD benzeri Drosophila modelleri, A 42'nin doğrudan pan-nöronal bir şekilde ifade edilmesiyle de oluşturulabilir. Grubumuz, A 42'nin aşırı ekspresyonuyla mikrobiyota çeşitliliğinin çarpıcı biçimde arttığını buldu [55].

Son yıllarda yapılan araştırmalarda meyve sineği modelinin hafızaya önemli katkılar sağladığı ortaya çıktı. Deneysel yöntemlerinin acımasız olduğunu inkar edemesek de bilim insanları, meyve sineklerini öldürerek ve onların görme, koku ve hareket gibi duyularına müdahale ederek vücudun bilgiyi nasıl elde ettiğini ve sakladığını keşfettiler. Bu araştırma sonuçları insan bilişsel biliminin desteklenmesinde çok önemli olmuştur.

Araştırmacılar, meyve sineği deneyleri aracılığıyla hafıza, genler ve sinir sistemi arasındaki bağlantıyı ortaya çıkardı ve insan hafızasının oluşum mekanizmasına dair anlayışımızı derinleştirdi. Örneğin, meyve sineğinin koku alma sistemini uyararak, araştırmacılar kısa süreli hafızayla ilgili nöronları başarıyla keşfettiler. Bu bulgular önemli fizyolojik ve patolojik yol gösterici öneme sahip olup, insan kaynaklı hastalıkların tedavisi için yeni fikirler sunmaktadır.

Bu araştırma sonuçları aynı zamanda model bazlı ilaç geliştirme için de güvenilir bir platform sağlıyor. İlgili çalışmalara göre meyve sineklerinin bazı nöronları özellikle kritik öneme sahiptir. Bu nöronlar maddeler tarafından engellenirse insan hastalıklarının tedavi edici etkisi önemli ölçüde iyileştirilebilir.

Bu nedenle meyve sineği modelini aktif olarak araştırırken deney hayvanlarına verilecek zararı en aza indirmek için ilgili etik ve yasal düzenlemelere de uymalıyız. Sonuçta makul etik ve kanunların koruması altında meyve sineği modelinin insan hafızasının anlaşılmasına ve insan hastalıklarının tedavi edilmesine daha büyük katkılar sağlayacağına inanıyoruz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche, antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkilere sahip olduğundan hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece vücudun sağlığını koruyabilir. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Bağırsaktaki baskın bakteriler olan aile düzeyinde Acetobacteraceae ve Lactobacillacea oranları, AD Drosophila'da ise cins düzeyinde Acetobacter ve Lactobacillus oranları önemli ölçüde azalır.

GC-MS açığa çıkan asetat en bol bulunan SCFA'dır ve AD grubunda önemli ölçüde azalır. Tutarlı bir şekilde, asetat içeren SCFA'ların düzeyi, başlangıç ​​öncesi hafif bilişsel bozukluktan (aMCI) kaynaklanan dışkı numunelerinde önemli ölçüde azalır ve AD hastalarında daha da dramatik bir şekilde azalır [56]. Nagpal ve ark. hafif kognitif bozukluk (MCI) hastalarında fekal asetat ve propionatenin hafif azaldığını bildirmişlerdir [57].

İntragastrik asetat uygulaması AD (APP/PS1) farelerinde bilişsel bozuklukları ve mikroglia aktivasyonunu kurtarır [58]. Başka bir çalışmanın AD farelerinin dışkı örneklerinde bütiratın azalmasıyla asetat ve propiyonat arasında anlamlı bir fark olmadığını bulduğu belirtilmelidir [59].

GF AD (APP/PS1) farelerinde SCFA'ların da azaldığı rapor edilmiştir. SCFA takviyesi A plakını, plakla ilişkili mikroglia alımını artırır ve mikrogliadaki hücre içi A'yı daha az artırır [60].

SCFA'ların ve diğer mikrobiyota metabolitlerinin AD patogenezindeki rolünü açıklığa kavuşturmak için daha ileri deneyler gereklidir. Enterik disbiyoz, yetişkin sineklerde patojenik olmayan enterobakteriler (Ecc15) ile oral enfeksiyonla indüklenebilir [61].

Disbiyoz, yaşam süresinin azalması, tırmanma yeteneği ve artan nöron kaybı dahil olmak üzere bağırsak bariyerini etkilemeden beyindeki Drosophila ekspresyonu A 42'deki AD benzeri fenotipleri arttırır.

Enterik enfeksiyon, Drosophila TNF eiger'in yukarı regülasyonunu ve aşağı yöndeki JNK aktivitesinin yanı sıra AMP'lerin (Dpt, Drs, AttA ve CecA1) ve ROS üretimini destekler.

Drosophila'daki fonksiyonel makrofajlar olan plazmatositlerin ROS kaynaklı alımı, AD sineklerinin beyninde artar ve enterik disbiyozdan sonra TNF-JNK yolunu tetikler. Bu çalışma ayrıca mikrobiyotanın aracılık ettiği bağırsak-beyin karışmasının AD patogenezindeki temel rolünü vurgulamaktadır.

4. Drosophila PD Modelinde Bağırsak Mikrobiyotası

4.1. İnsan PD'sinde Mikrobiyota

Parkinson hastalığı (PD), yaşlı popülasyonu etkileyen ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalıktır [62]. Başlıca patolojik özellikleri substantia nigra pars kompaktadaki dopaminerjik (DA) nöronların ölümü ve Lewy cisimciklerinin intranöronal birikimleridir.

PH hastalarında bağırsak mikrobiyotası değişmektedir [63]. Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium ve Prevotella'nın bolluğu azalırken Enterobacteriaceae,E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum ve Bilophila, Parkinson hastalarının bağırsak mikrobiyotasını artırır [63-67].

Bağırsak geçirgenliğinde sonradan bir artış da bulunabilir [64]. Azalan mikrobiyal organizmalar arasında Blautia, Coprococcus ve Roseburia cinsleri antiinflamatuar bütirat üretebilir [65].

Tremoru olan Parkinson hastalarında Bacteroides bolluğu, bu semptomu olmayanlara kıyasla azalmıştır; bu, Parkinson hastalığının ciddiyetinin mikrobiyota değişikliği ile ilişkili olduğunu göstermektedir [67]. PD ilerlemesi [68].

4.2. elav- Gal4;UAS-Sinüklein Modeli

Lewy cisimciklerinin ana bileşeni olan -sinüklein, çözünmeyen filamentler halinde toplanarak PD'ye katkıda bulunur. Parkinson hastalarının ailesel formlarında -sinükleinlerin çoğalması veya mutasyonu (A53T, A30P veya E46K) bulunur [62].

Bakire elavC155-GAL4 çizgisi, A53T erkeklerindeki UAS- -sinüklein ile çaprazlanarak F1 yavrularının bir PD modeli olarak beyinde A53T -sinüklein ifade etmesini sağlar. 3-HBA, 3,4-diHBA ve 3-HPPA dahil olmak üzere fenolik asit metabolitleriyle tedavi, in vitro -sinüklein dimerleri ve trimerlerinin oluşumunu engeller ve PD sineklerinin tırmanma yeteneğini geliştirir. canlı [69]. B.

ovatus flavanol kateşin ve epikateşini (C/EC) DHCA, 3,4-diHBA ve 3-HBA'ya dönüştürmeyi başardı. Ayrıca B. ovatus, E.

Atlanta ve E. coli ayrıca aC/EC'den bağımsız süreç aracılığıyla DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA ve 3-HBA'yı da üretebilmektedir. Bu çalışma, bağırsak mikrobiyotasının, PH patogenezine karşı koruma sağlamak için diyetteki flavanolleri potansiyel olarak modüle ettiğini ortaya koymaktadır.

4.3. PEMBE1 Mutant Modeli

Parkin, DJ-1 ve PTEN'in indüklediği varsayılan kinaz 1 (PINK1) dahil olmak üzere mitokondri işleviyle ilgili genler, PD ile ilişkili genler olarak tanımlanır. PINK1, çekirdek tarafından kodlanan bir gendir ve mitokondriyi hedef alır.

PEMBE mutasyonlu hayvan modelleri, oksidatif strese duyarlı, parçalanmış mitokondriyal kristaları, hareket kusurları ve DA nöron kaybıyla birlikte gösterir. Drosophila PINK1 mutantları (PINK1B9), yaşam süresinin kısaldığını, tırmanma ve uçuş kusurlarını, dejenere uçuş kaslarını ve PPL1 bölgesinde EGCG takviyesi ile kurtarılabilecek DA nöronlarının kaybını göstermektedir [70].

PINK1B9 sineklerinde azalan mikrobiyota çeşitliliği de EGCG tarafından kurtarılıyor. EGCG, PD sineklerinde filum düzeyinde Proteobakterileri azaltır ve Firmicutes ve Bacteroidetes'i artırır.

Drosophila mikrobiyotasındaki baskın cins olan Acetobacter ve Lactobacillus'un bolluğu, PINK1B9 sineklerinde EGCG tedavisinden sonra inhibe edilir. Lactobacillus plantarum KJ01 suşu tarafından indüklenen bağırsak mikrobiyal değişikliği, genetik PD modelinde (PINK1B9 sinekleri) ve genetik x çevresel modelde (rotenona maruz kalan PINK1B9 sinekleri) sinek hareketi üzerindeki EGCG aracılı kurtarma etkisini köreltir.

Bu çalışma, EGCG'nin PH'deki nöroprotektif rolünde mikrobiyotanın temel işlevini önermektedir.

5. Sonuçlar ve Geleceğe Bakış Açısı

Yukarıda bahsedilen çalışmaların çoğunun ya kadınlarda [20,22,27,32,33,37,39,55,69] ya da erkeklerde [21,24–26,28,29,34,35] gerçekleştirildiğine dikkat edilmelidir. ,41,52,53,61,70] modellerinde A bolluğunun olduğu tespit edilmiştir.

Pasteurianus, L. plantarum ve L. fructivoransalter, hem yaşlı erkek hem de dişi Drosophila'da benzer şekildedir [71]. Bununla birlikte, hem w1118 hem de Canton S dişi sinekleri daha fazla Enterococcus barındırır ve bu da yaşlanma sırasında Acetobacter ve Lactobacillus kolonizasyonuna müdahale edebilir.

Buna göre dişi sinekler hem düşük maya hem de yüksek maya ortamında erkeklerden çok daha uzun yaşarlar [72]. Erkeklerde ayrıca yaşlanmaya bağlı DA nöron kaybı ve hareket kusurları daha fazla görülmektedir [73].

Mikrobiyotanın yaşlanma ve nörodejenerasyondaki cinsiyete bağlı farklılığa katkıda bulunup bulunmadığını doğrulamak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Basit mikrobiyal topluluk bileşiminin avantajlarıyla Drosophila, mikrobiyotanın yaşlanmaya ve yaşlanmayla ilişkili nörodejenerasyona katkısını açıklığa kavuşturmak için güçlü bir araçtır.

Bağırsak hasarından önce mikrobiyotanın yaşlanmaya bağlı olarak değişmesi, metabolitler yoluyla çeşitli sinyal yolları üzerinde etkili olabilir ve uzun ömür ve nörodejenerasyon üzerinde faydalı veya zararlı etkiler yaratabilir (Şekil 1).

Sağlıklı yaşlanmayı iyileştirmek için Drosophila microbiota'yı kimyasal veya fiziksel tedavi yoluyla hedef alan müdahale stratejileri geliştirilmiştir. Drosophila'dan elde edilen birçok bulgunun memelilerde yüksek düzeyde korunduğu kanıtlanmıştır ve bu da bu modelin yaşlanma ve nörodejenerasyonla ilişkili mikrobiyota araştırmalarındaki değerini daha da doğrulamaktadır.

Yazar Katkıları: Kavramsallaştırma, YK; yazma-orijinal taslak hazırlama, YK ve LW;yazma-inceleme ve düzenleme, YK ve BJ; proje yönetimi, YK; finansman alımı, YK Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu araştırma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı, hibe numarası 31200804 tarafından finanse edildi; Merkezi Üniversiteler için Temel Araştırma Fonları, Güneydoğu Üniversitesi Eğitim Bakanlığı, Çin, hibe numarası. 2242020K40127; Eğitim Bakanlığı Deneysel Teratoloji Anahtar Laboratuvarı, Shandong Üniversitesi.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Geçerli değil.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Geçerli değil.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı: Geçerli değil.

Teşekkür: SEU'daki meslektaşlarımıza faydalı önerileri için teşekkür ederiz.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. López-Otín, C.; Blasco, MA; Keklik, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Yaşlanmanın Ayırt Edici Özellikleri. Hücre 2013, 153, 1194–1217.[CrossRef]

2. Bartels, T.; De Schepper, S.; Hong, S. Microglia, Alzheimer ve Parkinson hastalıklarında nörodejenerasyonu modüle eder. Bilim2020, 370, 66–69. [Çapraz Referans]

3. Kim, S.; Jazwinski, SM Bağırsak Mikrobiyotası ve Sağlıklı Yaşlanma: Mini Bir İnceleme. Gerontoloji 2018, 64, 513–520. [Çapraz Referans]

4. Erkoşar, B.; Leulier, F. Geçici yetişkin mikrobiyotası, bağırsak homeostazisi ve uzun ömür: Drosophila modelinden yeni bilgiler.FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [Çapraz Referans]

5. Bana, B.; Cabreiro, F. Mikrobiyom ve Yaşlanma. Annu. Rahip Genet. 2019, 53, 239–261. [Çapraz Referans]

6. McGurk, L.; Berson, A.; Bonini, İnsan Nörodejeneratif Hastalığı için İn Vivo Model Olarak NM Drosophila. Genetik 2015, 201,377–402. [Çapraz Referans]

7. Piper, MDW; Partridge, L. Drosophila yaşlanma için bir model olarak. Biyokim. Biyofiz. Acta (BBA)-Mol. Temel Dis. 2018, 1864, 2707–2717.[CrossRef]

8. Shin, SC; Kim, S.-H.; Sen, H.; Kim, B.; Kim, AC; Lee, K.-A.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, W.-J. Drosophila Mikrobiyomu, İnsülin Sinyalleme Yoluyla Konak Gelişimini ve Metabolik Homeostazisini Düzenler. Bilim 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defaye, A.; Erkoşar, B.; Hols, P.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum, TOR'a Bağlı Besin Algılama Yoluyla Hormonal Sinyalleri Modüle Ederek Drosophila Sistemik Büyümeyi Teşvik Ediyor. Hücre Metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Schwarzer, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, İ.; Srutkova, D.; Hermanova, P.; Martino, ME; Balmand, S.; Hudcovic, T.;Heddi, A.; ve ark. Lactobacillus plantarum suşu, kronik yetersiz beslenme sırasında bebek farelerin büyümesini korur. Bilim 2016, 351,854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Yatsunenko, T.; Rey, FE; Manary, M.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, MG; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano,RN; Anokhin, A.; ve ark. İnsan bağırsağı mikrobiyomu yaş ve coğrafyaya göre incelenir. Doğa 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Yaşlı insanların "sağlıklı" yaşlanmasının temel kontrolörleri olarak bağırsak mikrobiyotası. Bağışıklık. Yaşlanma 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com