3. Tartışma

ZER, anti-enflamatuar, antikanser ve antimikrobiyal aktiviteler dahil olmak üzere çeşitli biyolojik fonksiyonlar sergilemesine rağmen, anti-melanojenik özellikleri bildirilmemiştir [12]. Bu çalışmada ilk kez Zingiber officinal (ZO) ekstraktının ve aktif maddesi ZER'in -melanosit stimüle edici hormon ( -MSH) kaynaklı melanogenez üzerinde güçlü bir inhibitör etkiye sahip olduğunu gösterdik.

İlgili araştırmalara göre cistanche, "ömrü uzatan mucizevi bitki" olarak bilinen yaygın bir bitkidir. Ana bileşenikistanositgibi çeşitli etkilere sahiptir.antioksidan, antienflamatuvar, Vebağışıklık fonksiyonu teşviki. Cistanche ve cilt beyazlatma arasındaki mekanizma, cistanche glikozitlerinin antioksidan etkisinde yatmaktadır. İnsan derisindeki melanin, tirozinin oksidasyonu ile üretilir.tirozinazve oksidasyon reaksiyonu oksijenin katılımını gerektirir, bu nedenle vücuttaki oksijensiz radikaller etkileyen önemli bir faktör haline gelir.melanin üretimi.Cistanche içerirkistanositbir antioksidan olan ve vücuttaki serbest radikallerin oluşumunu azaltabilen, böylecemelanin üretiminin engellenmesi.

Beyazlatma İçin Rou Cong Rong Faydalarına Tıklayın

Daha fazla bilgi için:

david.deng@wecistanche.com WhatsApp:86 13632399501

Ultraviyole (UV) ışınlama, enflamatuar sitokinler ve hormonal sinyallemenin neden olduğu anormal derecede artan melanogenez, kloazma ve çiller gibi pigmentasyon bozuklukları ile yakından ilişkilidir [4]. UV maruziyeti üzerine keratinositler, epidermal melanositlerde melanin biyogenezini uyaran -MSH salgılar [1]. Bu çalışmada, Zingiber officinal (ZO) ve ZER'in metanolik kök ekstraktının -MSH kaynaklı melanin birikimini güçlü bir şekilde baskıladığını gösterdik. İyi bilinen bir anti-melanojenik kimyasal olan arbutin ile ZER'nin melanin birikimi üzerindeki inhibitör etkilerinin karşılaştırılması, 10 uM konsantrasyonda ZER'nin -MSH ile muamele edilmiş B16F10 fare melanojenik hücrelerinde arbutinden yaklaşık yüzde 40 daha güçlü anti-melanojenik etki gösterdiğini göstermiştir. .

Çeşitli biyokimyasal araştırmalar, Zingiber zerumbet rizomlarının uçucu yağının, bitki ZER içeriğinin yaklaşık yüzde 13–70'sini oluşturan büyük miktarda ZER içerdiğini göstermiştir. Ancak Zingiber şifahanesinde de az miktarda ZER mevcuttur [20]. İlginç bir şekilde, önceki raporlar Güney Hindistan'da yetiştirilen Zingiber zerumbetinin yüzde 76,3 ila 84,8 oranında ZER içerdiğini göstermiştir. Bununla birlikte, Hindistan'da bir silvikültür çiftliği, Zingiber zerumbet'in köksapında yüzde 1.81, kökte yüzde 0.16 ve yaprağında yüzde 0.09 oranında ZER içeriği bulunduğunu göstermiştir [12]. Bu nedenle, bu arka planlar, Zingiber zerumbet'in ZER içeriğindeki farklılıkların coğrafi veya ekolojik varyasyonlarla ilişkili olmayabileceğini, bunun yerine ZER kemotipindeki farklılıklardan kaynaklandığını düşündürmektedir [12]. Öyleyse, ZO neden anti-melanojenik aktiviteye sahiptir? ZO'nun ZER'den farklı olan diğer aktif bileşenlerinin melanogenezi baskılayabilme olasılığı öne sürülebilir. Gerçekten de önceki bir rapor, Zingiber officinal rizomunun esansiyel yağının -pinen, valansen ve zingiberen [21] gibi çok sayıda biyoaktif bileşen içerdiğini göstermiştir. Ayrıca -pinen ve valansen'in anti-melanojenik etkileri de B16F10 fare melanom hücrelerinde gözlenmiştir [22,23]. Ek olarak, Zingiber officinal rizomlarındaki ana okul olan [6]-okulunun melanogenezi önleyici etkisinin, ERK1/2-aracılı MITF bozulmasının hızlanması yoluyla olduğu gözlemlenmiştir [24]. Bu önceki raporlar, ZO'nun yanı sıra ZER'nin çok sayıda aktif bileşeninin anti-melanojenik aktiviteye sahip olduğu sonucumuzu desteklemektedir.

Mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörü (MITF), melanin biyosentezi için gerekli olan tirozinaz, tirozinaz ile ilişkili protein 1 (TYRP1) ve tirozinaz ile ilişkili protein 2 (TYRP2) gibi genlerin transkripsiyonunu kolaylaştırarak melanogenez için çok önemli bir faktördür. ve ulaşım [2,25]. UV ışıması üzerine, keratinositlerden türetilen -MSH, MITF'yi aktive eder ve protein kinaz A (PKA)-cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (CREB) sinyal ekseni aracılığıyla hedef genlerinin ekspresyonunu yukarı regüle eder [25]. Ek olarak, SOX10 ve LEF1 gibi birkaç transkripsiyon faktörü, MITF'in transkripsiyonel aktivitesini aktive eder [26]. SOX10 (cinsiyet belirleme bölgesi Y-box 10), -264 ile -266 arasında MITF promotörüne bağlanabilir ve MITF transkripsiyonunu artırabilir [27]. LEF1 (lenfoid arttırıcı-bağlanma faktörü 1) ayrıca, Wnt (kanatsız tip) sinyalleme üzerine MITF gen ekspresyonunu teşvik etmek için DNA bağlayıcı olmayan bir aktivatör olarak MITF ile transkripsiyonel olarak işbirliği yapar [28]. MITF'nin fosforilasyon ve asetilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonu, protein stabilitesini ve aktivitesini düzenleyebilir [26]. Özellikle, bozunmayı teşvik eden PEST dizisinin mevcut olduğu Ser73'te MITF'in fosforilasyonu, UV ışınlamasına yanıt olarak proteazoma bağımlı MITF bozulmasına yol açar [17]. Proteazoma bağlı MITF degradasyonuna, MITF'in Ser409'da fosforilasyonu da neden olur [18]. MITF degradasyonunu destekleyen Ser73 ve Ser409'un fosforilasyonu, ERK1/2 yolağının aktivasyonuna bağlıdır [17,18]. Bu çalışmada, ZER'in, PKA-CREB sinyal yolundan bağımsız olarak -MSH uyarımı üzerine MITF ve bunun tirozinaz, TYRP1 ve TYRP2 gibi hedef genlerinin ekspresyonunu baskıladığını bulduk (Şekil 6). Gerçekten de sonuçlarımız, arbutin ve kojik asidin değil, ZER'nin -MSH kaynaklı tirozinaz mRNA ve protein ekspresyon seviyelerini azaltmak için yeterli olduğunu gösterdi (Şekil 2). Bu sonuçlar, ZER'nin, melanojenik genlerin MITF aracılı transkripsiyonunun ve bunların protein ekspresyonunun aşağı regülasyonu yoluyla melanogenezi baskıladığını göstermektedir. MITF'nin ubikuitin aracılı bozunması, kısmen sürekli hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazlar (ERK1/2) aktivasyonu ile düzenlenir [6,7]. Sonuçlarımız, Zingiber oficinal ekstraktının (ZO) ve ZER'in B16F10 hücrelerinde ERK1/2 fosforilasyonunu arttırdığını ve melanin birikimini azalttığını gösterdi. Ayrıca, mitojenle aktive olan protein kinazın (MAPK) seçici inhibitörü, melanin içeriğini etkili bir şekilde geri kazandıran U0126, ZER ile azaldı, bu da ERK1/2 sinyalinin Zingiber officinal (ZO) ekstresi ve zerumbone'un anti-melanojenik etkisiyle ilişkili olduğunu düşündürür.

Hepatoselüler karsinoma ve U937 makrofaj hücrelerinde ZER tarafından ERK1/2'nin azalmış fosforilasyonu daha önce gözlenmiştir [29]. Ek olarak, Zingiber zerumbet rizomlarının etanol ekstraktının diyabetik retinalarda ERK1/2 fosforilasyonunu baskıladığı gösterilmiştir [30]. Buna karşılık, bu çalışmada, ZER'nin ERK1/2'nin fosforilasyonunu doza bağlı bir şekilde arttırdığını, ancak MEK'i arttırmadığını bulduk (Şekil 3A). Bizim sonucumuzla tutarlı olarak önceki bir rapor, zencefilin ana aktif bileşenleri olan 6-gingerol ve 6-okulun, fare hipokampüsünde sinir büyüme faktörünün (NGF) neden olduğu ERK1/2 fosforilasyonunu zayıflattığını göstermiştir. [31]. Ayrıca, diğer deneysel kanıtlar, ZER ve 6-shogaol'ün sırasıyla THP-1 monositlerinde ve fare B16F10 melanom hücrelerinde ERK1/2 fosforilasyonunu hızlandırdığını göstermiştir [24,32]. Ek olarak, bir 40 -O-metillenmiş flavonoid olan izosakuranetin ile tedavi edilen fare B16BL6 melanom hücrelerinde, daha sonra melanogenezi uyaran ERK1/2'nin baskılanması yoluyla MITF fosforilasyonunun azaldığı ve MITF stabilitesinin arttığı gözlemlenmiştir [33 ]. Bu nedenle, ZER ve ZO özütünün neden olduğu ERK1 / 2 aktivasyonunun, MITF'in artan fosforilasyonunun ve melanogenezin baskılanmasına yol açan dengesizleşmesinin nedeni olabileceğini kuvvetle öneriyoruz. Bununla birlikte, Zingiber özütleri ve bileşenlerinin ERK1/2'yi birden çok hücre veya doku türünde farklı şekilde fosforile ettiği hakkındaki bu tartışmaları ele almak için kapsamlı araştırmalar gereklidir. MEK, onkojenik büyüme sinyali üzerine ERK1/2'yi fosforile eden büyük bir yukarı akış kinaz olduğu için [34], ZER'in de ERK1/2 yukarı akış kinazın aktivitesini değiştirdiği düşünülmüştür. Ancak sonuçlarımız ZER'in MEK fosforilasyonunu etkilemediğini göstermektedir. Böylece, ZER etkisinin moleküler mekanizmasını açıklamak için iki hipotez vardır. (1) ZER, rekabetçi veya allosterik bir inhibe edici mekanizma yoluyla MEK'in kinaz aktivitesini doğrudan etkiler ve inhibe eder ve (2) ZER'den doğrudan veya dolaylı olarak etkilenen ve ERK1/2'nin aktivatörleri olarak hareket eden bilinmeyen sinyal molekülleri vardır. İlginç bir şekilde önceki raporlar, ZER'nin sırasıyla kolorektal ve pankreatik kanser hücrelerinde hücre içi glutatyonun (GSH) tükenmesi ve hücre içi reaktif oksijen türlerinin (ROS) indüklenmesi yoluyla oksidatif strese neden olduğunu göstermiştir [35,36]. Ayrıca, artan hücre içi ROS'un, Cys-124 [37] oksidasyonu ile dual-spesifik fosfataz 3'ün (DUSP3) baskılanması yoluyla ERK1/2 fosforilasyonunu modüle ettiği de bildirilmiştir. Olası bir hipotez, artan oksidatif stresin ve ZER tarafından baskılanan DUSP3'ün ERK1/2 fosforilasyonuna dahil olabileceği olabilir. Ayrıca, Chen ve ark. ZER'in, fare korneasını UVB kaynaklı fotokeratitten önleyen NF-κB ve iNOS sinyal yollarını baskılayarak hücre içi nitrik oksit (NO) birikimini azalttığını öne sürmüşlerdir [38]. Nitrik oksit (NO), UV ışınlaması ve proinflamatuar sitokinler üzerine melanositlerden ve keratinositlerden salınan melanogenez uyarıcı bir faktördür [39,40]. Bu literatür, ZER'nin hücre içi NO'yu koruyarak -MSH'nin neden olduğu melanogenezi azaltma olasılığını öne sürmektedir. Bu nedenle, ZER'in ERK1/2 sinyal yolunu etkinleştirdiği moleküler mekanizmayı göstermek için genişletilmiş bir çalışma, cilt beyazlatıcı kozmetiklerin geliştirilmesi için bilimsel arka plan sağlayabilir.

ZER, anti-enflamatuar [41], anti-mikrobiyal [42], antioksidan [43] ve anti-alerjik [44] gibi çoklu biyolojik fonksiyonlara sahiptir. Ultraviyole A (UVA) ışınlarına uzun süre maruz kalmak, aşırı reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesiyle kırışıklıklar ve cilt kanseri gibi fotoyaşlanma ile ilişkili dermatolojik bozukluklara neden olur [2]. Önceki bir rapor, ZER'in nükleer faktör (eritroid türevi 2) benzeri 2 (Nrf2) aracılı antioksidan gen ekspresyonunu artırarak cilt keratinositlerinde UVA ışınlamasının neden olduğu hücresel hasara karşı hücre koruması uyguladığını göstermiştir [1]. Verilerimiz, ZO ekstraktının aktif bir bileşeni olarak ZER'in, UV ışınlamasının neden olduğu cilt kanseri, kırışıklıklar ve hiperpigmentasyon gibi dermatolojik bozuklukları tedavi etmek için kullanılabileceğini göstermektedir. Burada B16F10 fare ve G361 insan melanom hücrelerinde ZER ve ZO ekstraktının anti-melanojenik etkisini göstermiş olmamıza rağmen, bunların anti-melanogenez aktiviteleri cilt beyazlatıcı kozmetiklerde değerlendirilmeden önce insan birincil melanositlerinde ayrıca değerlendirilmelidir.

4. Malzemeler ve Yöntemler

4.1. Reaktifler ve Antikorlar

MITF (#12590), p-AKTS473 (#4060), p-CREB (#9398), p-ERK1/2 (#4370), ERK1/2 (#9102), p-MEK'e karşı antikorlar (#9154), MEK (#9122) ve ERK1/2 inhibitörü U0126, Cell Signaling Technology'den (Danvers, MA, ABD) satın alınmıştır. Anti-Tyrosinase (sc-7833) ve -tubulin (sc{22}}), Santa Cruz Biotechnology'den (Dallas, TX, ABD) elde edildi. Anti-TYRP2 (DCT, ab74073), Abcam'dan (Cambridge, BK) satın alınmıştır. Zerumbone (Z3902), arbutin (A4256), kojik asit (K3125), -MSH (M4135) ve L-DOPA (333786), Sigma-Aldrich'ten (St. Louis, MO, ABD) satın alınmıştır. Tedaviden önce fosfat tamponlu salin (PBS) içinde bir -Melanosit uyarıcı hormon stok solüsyonu hazırlandı. Rekombinant insan SCF'si, R&D sistemlerinden (Minneapolis, MN, ABD) elde edildi ve bunun stok solüsyonu (10 uM) PBS içerisinde hazırlandı. Zerumbone (20 mM), arbutin (1 M) ve kojik asidin (0.2 M) stok solüsyonları dimetil sülfoksit (DMSO) içinde hazırlandı. Yüzde 99 metanol ile izole edilen liyofilize Zingiber şifalı özü ({41}}), Korea Plant Extract Bank (KPEB) (Daejeon, Kore) ve Kore Biyobilim ve Biyoteknoloji Araştırma Enstitüsü'nden (KRIBB) (Daejeon, Kore) elde edildi. Tedaviden önce DMSO içinde Zingiber officinal ekstraktının bir stok solüsyonu hazırlandı.

4.2. Hücre Kültürü ve Hücre Canlılığı Testi

4.3. İmmunoblotlama ve İmmunopresipitasyon

Endojen MITF'in Ser73'te fosforile olup olmadığını tespit etmek için immünopresipitasyon yapıldı. 1 mg hücre lizatı, 1 ug anti-fosfo-MITF antikoru (pSer73; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, ABD) ile 16 saat 4 °C'de inkübe edildi, ardından 20 µL protein A/ ile inkübasyon yapıldı. G-agarose boncukları (Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, ABD) 3 saat 4 ◦C'de. Çökelen proteinler, SDS numune tamponunda ayrıştırıldı ve daha sonra fosforile edilmiş MITF (Ser73) proteini, bir anti-p-MITF antikoru (pSer73) kullanılarak immünoblotlama ile ölçüldü. Daha önce tarif edildiği gibi immünoblotlama yapıldı [4]. Kısaca, toplam protein numuneleri, yüzde 1 NP-40 (Nonidet P-40), 150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM NaF ve bir lizis tamponu kullanılarak hazırlandı. proteaz inhibitörü kokteyli. Her numunedeki proteinleri moleküler ağırlıklarına göre ayırmak için sodyum dodesil sülfat-poliakrilamid jel elektroforezi (SDS-PAGE) kullanıldı. Ayrılan proteinler daha sonra bir poliviniliden diflorür (PVDF) zarına (Millipore, Burlington, MA, ABD) aktarıldı. Aktarılan proteinlere sahip zarlar daha sonra birincil antikorlar (1:1{33}}) ve ikincil antikorlar (1:10.000) ile 4 °C'de veya oda sıcaklığında inkübe edildi. Protein ifadelerini görselleştirmek için bir Chemiluminescent ECL Prime kiti (GE Healthcare, Pittsburgh, PA, ABD) kullanıldı.

4.4. Hücre İçi ve Hücre Dışı Melanin İçeriğinin Ölçümü 

Hücre içi ve hücre dışı melanin içeriği, daha önce tarif edildiği gibi [3] ölçüldü ve analiz edildi. Fare melanojenik B16F10 hücreleri, fenol kırmızısı içermeyen DMEM ile kültürlendi. Hücreler daha sonra melanojenik stimülasyonu teşvik etmek için 1 saat boyunca -MSH (0.1 mM) ile ön işleme tabi tutuldu ve üç gün boyunca zerumbone ile inkübe edildi. İnkübasyondan sonra, kültür ortamı taze tüplere aktarıldı ve kültürlenmiş hücreler toplandı ve 80 ◦C'de 1 saat boyunca yüzde 10 DMSO içeren 1 N NaOH içinde çözüldü. Kültür ortamının ve hücre ekstraktlarının melanin içeriği, bir absorbans okuyucu kullanılarak 475 nm'de (OD475) ölçüldü. Melanin içeriği daha sonra hücresel protein konsantrasyonuna normalleştirildi.

4.5. Kantitatif RT-PCR

Kantitatif gerçek zamanlı PCR, daha önce açıklandığı gibi yapıldı [4]. Kısaca, cDNA sentezi için yüksek kapasiteli bir cDNA ters transkripsiyon kiti (Applied Biosystems, Waltham, MA, ABD) ve toplam RNA (2 ug) kullanıldı. Kantitatif PCR için SYBR Green PCR Master MIX (Dynebio, Seongnam, Kore) kullanıldı. PCR primerleri 50 ve 30'un dizisi aşağıdaki gibidir: MITF için TCAAGTTTCCAGAGACGGGT ve CATCATCAGCCTGGAATCAA; tirozinaz için ATAGGTGCATTGGCTTCTGG ve TCTTCACCATGCTTTGTGG; TYRP1 için CTCATCAAAGATGGCGTCTG ve CTTCCTGAATGGGACCAATG.

4.6. Hücresel Tirozinaz Aktivite Testi

Fare melanojenik B16F10 hücreleri, belirtildiği gibi zerumbone, arbutin, kojik asit ve Zingiber officinal (ZO) özütünün varlığında veya yokluğunda 0.1 mM -MSH ile inkübe edildi. Kültürlenen hücreler daha sonra yıkandı ve yüzde 1 Triton X-100 içeren soğuk PBS kullanılarak parçalandı ve tirozinazın enzimatik aktivitesi daha önce açıklanan metodoloji [4] kullanılarak ölçüldü.

4.7. İstatistiksel analiz

5. Sonuçlar

Bu çalışmanın başlıca bulguları, Zingiber officinal (ZO) ekstraktının ve aktif içeriği zerumbone'un (ZER) (i) -MSH uyarımı üzerine melanin birikimini azalttığı; ve (ii) PKA-CREB sinyal yolundan bağımsız olarak ERK1/2'yi aktive ederek melanojenez ile ilişkili transkripsiyon faktörü MITF ve bunun hedef genlerinin ekspresyonunu azaltmak (Şekil 6). Dolayısıyla bu sonuçlar, Zingiber officinal (ZO) ekstraktının, hem dermatolojik kozmetiklerin hem de cilt beyazlatıcı ürünlerin geliştirilmesinde yararlı olabilecek aktif bir bileşen olarak ZER içerdiğini göstermektedir.

Referanslar

1. Miyamura, Y.; Coelho, SG; Wolber, R.; Miller SA; Wakamatsu, K.; Zmudzka, BZ; İto, S.; Smuda, C.; Passeron, T.; Choi, W.; et al. İnsan derisi pigmentasyonunun düzenlenmesi ve ultraviyole radyasyona tepkiler. Pigment Hücresi Çöz. 2007, 20, 2–13. [CrossRef] [PubMed]

2. Riley, PA Melanogenesis ve melanom. Pigment Hücresi Çöz. 2003, 16, 548–552. [CrossRef] [PubMed]

3. Hachiya, A.; Sriwiriyanont, P.; Kobayashi, T.; Nagasawa, A.; Yoshida, H.; Ohuchi, A.; Kitahara, T.; Vischer, MO; Takema, Y.; Tsuboi, R. Kök hücre faktörü-KIT sinyali, memeli kılındaki pigmentasyonun düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynar. J. Pathol. 2009, 218, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Ah, TI; Yun, JM; Park, EJ; Kim, YS; Lee, YM; Lim, JH Plumbagin, tirozinaz aktivitesini inhibe ederek b16f10 fare melanom hücrelerinde alfa-msh kaynaklı melanogenezi bastırır. Int. J. Mol. bilim 2017, 18, 320. [CrossRef] [PubMed]

5. Busca, R.; Ballotti, R. Cyclic AMP, cilt pigmentasyonunun düzenlenmesinde önemli bir haberci. Pigment Hücresi Çöz. 2000, 13, 60–69. [CrossRef] [PubMed]

6. Kim, DS; Hwang, ES; Lee, JE; Kim, SY; Kwon, SB; Park, KC Sfingosin-1-fosfat, sürekli ERK aktivasyonu ve müteakip MITF bozulması yoluyla melanin sentezini azaltır. J. Hücre Bilimi 2003, 116, 1699–1706. [CrossRef] [PubMed]

7. Wu, M.; Hemesath, TJ; Takemoto, CM; Horstmann, MA; Wells, AG; Fiyat, acil durum; Balıkçı, DZ; Fisher, DE c-Kit, temel melanosit faktörü Mi'nin aktivasyonunu ve bozulmasını birleştiren ikili fosforilasyonları tetikler. Gene Dev. 2000, 14, 301–312. [CrossRef] [PubMed]

8. Kang, SJ; Choi, BR; Lee, EK; Kim SH; Yi, HY; park, insan kaynakları; Şarkı, CH; Lee, YJ; Ku, SK Kurutulmuş nar konsantre tozunun B16F10 melanom hücrelerinde melanogenez üzerindeki inhibitör etkisi; p38 ve PKA sinyal yollarının katılımı. Int. J. Mol. bilim 2015, 16, 24219–24242. [CrossRef] [PubMed]

9. Bae, JS; Han, M.; Yao, C.; Chung, JH Chaetocin, ERK aktivasyonu yoluyla B16F10 fare melanom hücrelerinde IBMX kaynaklı melanogenezi inhibe eder. kimya Biol. Etkileşime girmek. 2016, 245, 66–71. [CrossRef] [PubMed]

10. Hakozaki, T.; Miwalla, L.; Zhuang, J.; Choa, M.; Matsubara, A.; Miyamoto, K.; Greatens, A.; Hillerbrand, GG; Bissett, DL; Boissy, RE Niasinamidin kutanöz pigmentasyonun azaltılması ve melanozom transferinin baskılanması üzerindeki etkisi. Br. J. Dermatol. 2002, 147, 20–31. [CrossRef] [PubMed]

11. Pillaiyar, T.; Manicam, M.; Jung, SH Melanogenezin Downregülasyonu: ilaç keşfi ve terapötik seçenekler. İlaç Keşfi Bugün 2017, 22, 282–298. [CrossRef] [PubMed]

12. Rahman, H.S; Rasedee, A.; Evet, SK; Osman, HH; Chartrand, MS; Namvar, F.; Abdül, AB; Nasıl, Kanser tedavisi ve kemoprevansiyon denemelerinde doğal bir diyet bitkisi metaboliti olan zerumbone'un CW Biyomedikal özellikleri. BioMed Arş. Int. 2014, 2014, 920742. [CrossRef] [PubMed]

13. Yang, HL; Lee, CL; Korivi, M.; Liao, JW; Rajendran, P.; Wu, JJ; Hseu, YC Zerumbone, Nrf2 indüksiyonu yoluyla insan derisi keratinositlerini UVA ışınlı hasarlara karşı korur. biyokimya Eczane. 2018, 148, 130–146. [CrossRef] [PubMed]

14. Zhang, P.; Liu, W.; Yuan, X.; Li, D.; Gü, W.; Gao, T. Endothelin-1, MITF-GPNMB yoluyla melanogenezi geliştirir. BMB Rep. 2013, 46, 364–369. [CrossRef] [PubMed]

15. Imokawa, G.; Yada, Y.; Kimura, M. İnsan melanositlerinde endotelin kaynaklı mitogenez ve melanogenezin sinyal mekanizmaları. biyokimya J. 1996, 314, 305–312. [CrossRef] [PubMed]

16. Kim, HJ; Yonezawa, T.; Teruya, T.; Woo, JT; Cha, BY Nobiletin, bir poli etoksi flflavonoid, insan melanositlerinde endotelin-1 artı SCF kaynaklı pigmentasyonu azalttı. Fotokim. Fotobiyol. 2015, 91, 379–386. [CrossRef] [PubMed]

17. Xu, W.; Gong, L.; Hadda, MM; Bischof, O.; Campisi, J.; Evet, EH; Medrano, EE Mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörü MITF protein seviyelerinin ubiquitin-konjugasyon enzimi hUBC9 ile birlikte düzenlenmesi. Tecrübe. Hücre Res. 2000, 255, 135–143. [CrossRef] [PubMed]

18. Wellbrock, C.; Rana, S.; Paterson, H.; Pickersgill, H.; Brummelkamp, ​​T.; Marais, R. Oncogenic BRAF, soy-spesifik faktör MITF yoluyla melanom proliferasyonunu düzenler. PLoS BİR 2008, 3, e2734. [CrossRef] [PubMed]

19. Scherle, PA; Jones, EA; Favata, MF; Daulerio, AJ; Convington, MB; Nürnberg, SA; Magolda, RL; Trzaskos, JM MAP kinazın inhibisyonu, lipopolisakarit ile uyarılan monositlerde sitokin ve prostaglandin E2 üretimini önler. J. Immunol. 1998, 161, 5681–5686. [PubMed]

20. Sharififi-Rad, M.; Varoni, EM; Salih, B.; Şerif-i-Rad, J.; Matthews, K.; Ayetullahi, SA; Kobarfard, F.; İbrahim SA; Mnayer, D.; Zakaria, AA; et al. Biyoaktif fitokimyasalların kaynağı olarak Zingiber cinsi bitkiler: gelenekten eczacılığa. Moleküller 2017, 22, 2145. [CrossRef] [PubMed]

21. Şarma, PK; Singh, V.; Ali, M. Zingiber Offificinale Roscoe'nun taze köksap esansiyel yağının kimyasal bileşimi ve antimikrobiyal aktivitesi. Eczacılık. J.2016, 8, 185–190. [ÇaprazRef]

22. Nam, JH; Nam, DY; Lee, DU Cyperus rotundus Rizomlarından DU Valencene, b16f10 melanom hücrelerinde cildin fotoyaşlanmasıyla ilişkili iyon kanallarını ve UV kaynaklı melanogenezi inhibe eder. J. Nat. Üretim 2016, 79, 1091–1096. [CrossRef] [PubMed]

23. Chao, WW; Su, CC; Peng, HY; Chou, ST Melaleuca quinquenervia esansiyel yağı, B16 melanom hücrelerinde -melanosit uyarıcı hormon kaynaklı melanin üretimini ve oksidatif stresi inhibe eder. Bitki Tıbbı 2017, 34, 191–201. [CrossRef] [PubMed]

24. Huang, HC; Chang, SJ; Wu, CY; Ke, HJ; Chang, TM [6]-Shogaol, ERK ve PI3K/Akt aracılı MITF bozulmasının hızlanması yoluyla -MSH kaynaklı melanogenezi inhibe eder. BioMed Arş. Int. 2014, 2014, 842569. [CrossRef] [PubMed]

25. D'Mello, SA; Finlay, GJ; Baguley, M.Ö. Askarian-Amiri, ME Melanogenezde sinyal yolları. Int. J. Mol. bilim 2016, 17, 1144. [CrossRef] [PubMed]

26. Hartman, ML; Melanomda Czyz, M. MITF: İfadesinin ve aktivitesinin arkasındaki mekanizmalar. Hücre. Mol. Hayat Bilimi 2015, 72, 1249–1260. [CrossRef] [PubMed]

27. Verastegui, C.; Bille, K.; Ortonne, JP; Ballotti, R. Waardenburg sendromu Tip 4 geni, SOX10 tarafından mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörü geninin düzenlenmesi. J. Biol. kimya 2000, 275, 30757–30760. [CrossRef] [PubMed]

28. Saito, H.; Yasumoto, KI; Takeda, K.; Takahashi, K.; Fukuzaki, A.; Orikasa, S.; Shibahara, S. Melanosit-spesifik mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörü izoformu, gen promotörünü, Lenfoid arttırıcı Faktör 1 ile fiziksel etkileşim yoluyla aktive eder. J. Biol. kimya 2002, 277, 28787–28794. [CrossRef] [PubMed]

29. Haque, MA; Cantan, İ.; Harikrishnan, H. Zerumbone, MyD88-bağımlı NF-κB/MAPK/PI3K-Akt sinyal yolları aracılığıyla LPS ile uyarılan U937 makrofajlarındaki enflamatuar mediatörlerin aktivasyonunu bastırır. Int. İmmünofarmakol. 2018, 55, 312–322. [CrossRef] [PubMed]

30. Hong, TY; Tzeng, TF; Liou, SS; Liu, IM Zingiber zerumbet rizomlarının etanol özü, diyabetik retinadaki vasküler lezyonları hafifletir. Vasc. Eczane. 2016, 76, 18–27. [CrossRef] [PubMed]

31. Lim, S.; Ay, M.; Aah.; Kim, HG; Kim, SY; Oh, MS Ginger, farenin hipokampüsünde NGF kaynaklı ERK/CREB aktivasyonu yoluyla bilişsel işlevi geliştirir. J. Nutr. biyokimya 2014, 25, 1058–1065. [CrossRef] [PubMed]

32. Lee, MH; Kim SH; Ryu, SR; Lee, P.; Moon, C. Zerumbone'un THP-1 hücre aktivasyonu üzerindeki etkilerinin arttırılması. Koreli J. Clin. Laboratuvar bilim 2017, 49, 1–7. [ÇaprazRef]

33. Seger, R.; Krebs, EG MAPK sinyal kaskadı. FASEB J. 1995, 9, 726–735. [CrossRef] [PubMed]

34. Drira, R.; Bir 40 -O-metillenmiş flflavonoid olan Sakamoto, K. Isosakuranetin, B16BL6 murin melanom hücrelerinde melanogenezi uyarır. Hayat Bilimi 2015, 143, 43–49. [CrossRef] [PubMed]

35. Zhang, S.; Liu, S.; Liu, Y.; Qiao, H.; Güney Asyalı bir zencefil seskiterpen olan Liu, Y. Zerumbone, p53 sinyal yolu yoluyla pankreas karsinomu hücrelerinin apoptozunu indükledi. bariz. Bazlı Tamamlayıcı. Altern. Med. 2012, 2012, 936030. [CrossRef] [PubMed]

36. Deorukhkar, A.; Ahuja, N.; Mercado, AL; Diagaradjane, P.; Raju, Ü.; Patel, N.; Mohindra, P.; Diep, N.; Guha, S.; Krishnan, S. Zerumbone, DNA hasarını artırmak ve kolorektal kanser hücrelerini radyasyona duyarlı hale getirmek için tiyole bağımlı ROS'tan bağımsız bir şekilde oksidatif stresi artırır. Kanser Med. 2015, 4, 278–292. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, J.; Wang, X.; Vikash, V.; Ye, S.; Wu, D.; Liu, Y.; Dong, W. ROS ve ROS Aracılı Hücresel Sinyalleşme. Oksit Med Hücre Longev. 2016, 4350965. [CrossRef] [PubMed]

38. Chen, BY; Lin, DP; Wu, CY; Teng, MC; Güneş, CY; Çay, YT; Su, KC; Wang, SR; Chang, HH Diyet zerumbone, NF-κB, iNOS ve TNF- ekspresyonunun inhibisyonu ve MDA birikiminin azaltılması yoluyla fare çekirdeğini UVB kaynaklı fotokeratitten korur. Mol. Vis. 2011, 17, 854–863. [PubMed]

39. Romero-Graillet, C.; Aberdam, E.; Clement, M.; Ortonne, JP; Ballotti, R. Ultraviyole ışınlanmış keratinositler tarafından üretilen nitrik oksit, melanogenezi uyarır. J. Clin. Yatırım. 1997, 99, 635–642. [CrossRef] [PubMed]

40. Lassalle, MW; Igarashi, S.; Sasaki, M.; Wakamatsu, K.; İto, S.; Horikoshi, T. Melanogenezi tetikleyen nitrik oksit ve histaminin kültürlenmiş insan melanositlerinde eumelanin ve feomelanin üretimi üzerindeki etkileri. Pigment Hücresi Çöz. 2003, 16, 81–84. [CrossRef] [PubMed]

41. Süleyman, MR; Perimal, EK; Ahtar, MN; Muhammed, AS; Halid, MH; Tasrip, NA; Mohtar, F.; Zakaria, ZA; Lajis, NH; Israf, DA Zerumbone'un farelerde akut ve kronik inflamasyon modelleri üzerindeki anti-inflamatuar etkisi. Fitoterapi 2010, 81, 855–858. [CrossRef] [PubMed]

42. Kader, G.; Nikkon, F.; Rashid MA; Yeasmin, T. Zingiber zerumbet Linn'in köksap özütünün antimikrobiyal aktiviteleri. Asya Pak. J. Trop. Biyomed. 2011, 1, 409–412. [ÇaprazRef]

43. Habsah, M.; Amran, M.; Mackeen, AA; Lajis, NH; Kikuzaki, H.; Nakatani, N.; Rahman, AA; Ali, AM Antimikrobiyal ve antioksidan aktiviteler için Zingiberaceae ekstraktlarının taranması. J. Ethnopharmacol. 2000, 72, 403–410. [ÇaprazRef]

44. Tewtrakul, S.; Subhadhirasakul, S. Zingiberaceae familyasından seçilmiş bazı bitkilerin anti-alerjik aktivitesi. J. Ethnopharmacol. 2007, 109, 535–538. [CrossRef] [PubMed]

Daha fazla bilgi için: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501